張慧娟 郭暉 奉鵬 師蔚 張越林 曹杰

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710021；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004；3.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

原發(fā)性腦干出血(primary brainstem hemorrhage，PBH)指的是非外傷性的中腦、腦橋和延髓出血，以腦橋出血最多見，半數(shù)以上為高血壓動脈硬化所致，因腦干參與了幾乎所有的感覺和運動產(chǎn)生與傳導過程，是諸多生理皮層興奮的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，所以腦干出血具有較高的致死率與致殘率，是原發(fā)性腦出血中最為危重的一種類型[1]。文獻報道該病總體致死率為40%～50%，預(yù)后非常差，目前臨床上對原發(fā)性腦干出血治療方式的選擇仍存在爭議，大多采用保守治療，主要目的是減輕腦干出血后引發(fā)的一系列繼發(fā)損害，并且提高患者的預(yù)后[2-3]。安宮牛黃丸是我國傳統(tǒng)藥物中最負盛名的急癥用藥，不但可以開竅醒腦、保護腦細胞、改善血液微循環(huán)，還有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解熱、降低血壓、降低機體耗氧量、改善心功能等作用。本文通過隨機對照的方法，探討其在治療原發(fā)性腦干出血方面的臨床療效，結(jié)果取得一定進展，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年—2020年期間入住我院神經(jīng)外科的選擇保守治療的原發(fā)性腦干出血患者共120例，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各60 例。治療組男37 例，女23例,年齡 48～82歲，平均年齡(62±13.2)歲,出血量2～11 mL，平均出血量(6.12±1.02) mL。對照組男34例，女26例,年齡 51～77歲，平均年齡(65±10.5)歲,出血量5～13 mL，平均出血量(5.67±1.85) mL。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1?；颊呋蚣覍僖炎栽负炇鹬橥鈺⒏嬷嚓P(guān)風險，符合臨床實驗倫理相關(guān)規(guī)定。

1.2診斷標準 符合《自發(fā)性大容積腦出血監(jiān)測與治療中國專家共識》[4]中診斷為自發(fā)性腦干出血的患者。

1.3納入標準 (1)患者經(jīng)過顱腦CT或MRI檢查和醫(yī)生確診為自發(fā)性腦干出血；(2)患者家屬不同意手術(shù)并且要求保守治療，積極配合研究者。

表1 一般資料對比

1.4排除標準 (1)排除如腦干海綿狀血管瘤、腦干腫瘤、顱內(nèi)血管畸形等其他原因引起的腦干出血；(2)合并心、肺、腎、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等嚴重的原發(fā)性疾病患者；(3)出血量較多，病情極其危重，存活率極低的患者；(4)對安宮牛黃丸成分過敏者；(5)治療過程中自動出院失訪者。

1.5治療方法 對照組給予止血、保持呼吸道暢通、吸氧、脫水降顱壓、控制血壓、預(yù)防消化道出血及肺部感染和對癥支持等常規(guī)治療。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，國藥準字Z33020160，3 g/丸)，每日1丸，口服或鼻飼，連用28天(1療程)，4周后觀察兩組患者的臨床療效。

1.6觀察指標 生命體征變化、格拉斯哥(GCS)評分、NHISS評分、炎癥因子(IL-6及hs-CRP)、并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率等[21-23]。 GCS昏迷評分：輕度昏迷13～14分；中度昏迷9～12分；重度昏迷3～8分；3分以下多提示腦死亡或預(yù)后極差。NHISS評分：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分，總分42分，0～1分趨于正常；1～4分輕微中風；5～15分中度中風；15～20分中重度中風；21～42分為重度中風。分數(shù)越高代表病情約嚴重。

2 結(jié)果

2.1兩組生命體征比較 兩組對比P<0.05。治療組血壓波動幅度明顯低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明安宮牛黃丸對于腦干出血后病人高熱的控制具有臨床意義，減少了氣管切開及呼吸機依賴比率，可以一定程度上減少血壓波動，維持患者生命體征平穩(wěn)。見表2。

2.2治療前后療效評價 兩組治療后GCS評分均高于治療前，且治療組明顯高于對照組，P<0.05差異具有統(tǒng)計學意義。治療組死亡10例，對照組死亡17例，且治療組NHISS下降有效率明顯優(yōu)于對照組，說明安宮牛黃丸在患者神經(jīng)功能恢復(fù)尤其是意識改善方面有一定療效，從而可以改善患者預(yù)后、降低患者死亡率。見表3。

表2 生命體征比較

表3 治療前后療效對比

2.3兩組炎癥因子比較 治療后治療組白介素-6水平及超敏C反應(yīng)蛋白水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明安宮牛黃丸可以在一定程度上降低炎癥因子水平，可能對于降低腦干出血患者出現(xiàn)高熱方面有所幫助。見表4。

表4 兩組炎癥因子比較

2.4兩組并發(fā)癥的發(fā)生率比較 數(shù)據(jù)可見治療組并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)明顯少于對照組，造成這種結(jié)果也有可能是因為個體體質(zhì)差異的不同，也有可能由于收集數(shù)據(jù)的樣本量較少，或治療周期較短，對于長期并發(fā)癥的發(fā)生率不具有代表性，需要進一步的研究來證實。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較(n)

3 討論

腦干是人體重要的生命中樞，維持心跳、呼吸、消化在內(nèi)的一系列重要生理功能。腦干內(nèi)部的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜且功能極其重要，因此一旦受損，即使很微小的病變也能引起嚴重的后果，所以腦干出血患者的病死率通常極高[5-6]。腦干位于腦的深面，結(jié)構(gòu)精細且比較復(fù)雜，腦干出血的手術(shù)治療難度非常高，且風險較大，死亡率較高，相關(guān)文獻指出當出血量>5 mL,且血腫相對聚集時，行手術(shù)治療獲益可能較保守治療明顯，手術(shù)方式主要有開顱血腫清除術(shù)、立體定向血腫穿刺和腦室外引流術(shù)，但目前仍存爭議，其利弊及治療價值尚不確定，且仍缺乏大樣本研究[7-8]。臨床上多以保守治療為主。由于腦干部位血腫的占位效應(yīng)、腦脊液循環(huán)障礙和血腫成分的毒性作用，可引起頭暈、頭痛、惡心嘔吐、瞳孔變化、單側(cè)或雙側(cè)肢體無力、中樞性高熱，嚴重者可致深昏迷，甚至呼吸和循環(huán)衰竭，本病病情進展速度快，病死率高，促醒治療是搶救的重要組成部分，積極恢復(fù)患者的意識可使肺部感染、尿路感染、褥瘡等常見臨床并發(fā)癥明顯減少[9]。主要采用多方面的綜合治療，目的在于減輕腦干出血后引發(fā)的腦水腫、中樞性高熱、中樞性呼吸衰竭、消化道應(yīng)激性潰瘍出血、肺部感染、腎功能衰竭及多臟器功能衰竭等一系列繼發(fā)損害，提高患者的預(yù)后。腦干出血的致殘、致死率極高，但在臨床工作中很多患者家屬仍持積極態(tài)度，抱有極高的期望，作為醫(yī)療工作者更應(yīng)積極救治，爭取最大生存機會，減少后遺癥的發(fā)生。

腦干出血后機體通常會產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的β-內(nèi)啡肽，它可通過抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，增加谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性和γ-氨基丁酸水平，抑制呼吸中樞的興奮性，造成患者呼吸困難、缺氧和CO2潴留。并且內(nèi)啡肽還可以通過與阿片受體結(jié)合，從而抑制兒茶酚胺、前列環(huán)素對心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，一方面使腦血管通透性顯著增加，加重腦水腫顱內(nèi)壓升高，另一方面降低腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的興奮性，導致微循環(huán)障礙，出血區(qū)周圍缺血，腦血流進一步減少，最終導致意識障礙，呼吸抑制和神經(jīng)功能損害的加重[10]，從中醫(yī)角度上講痰濁蒙蔽清竅、淤血溢于脈外、痰火上擾、風痰上擾等。腦干出血通常還會引起中樞性高熱，原因由于腦出血引起的直接與間接性損害,使人體下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞收到影響,引起發(fā)熱,且中樞性高熱通常也是引起腦干出血患者死亡的一個重要因素[11-12]，另外并發(fā)癥肺部感染常常也引起高熱。因此，在腦干出血患者的治療過程中，防治繼發(fā)性腦干損傷以及鎮(zhèn)靜解痙、醒腦、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦循環(huán)是十分關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

腦干出血亦屬熱病動血，本虛標實所致，依據(jù)中醫(yī)辨證理論分析，其發(fā)病機制多為肝陽亢盛，風動化火，造成絡(luò)破血溢，血溢成淤，氣血升降逆亂，上沖于腦所致。在腦中風急性期治療仍是以祛邪、開竅、通腑為主，包括活血化瘀、瀉熱醒神、豁痰開竅、通腑泄?jié)?。與現(xiàn)代臨床上患者出現(xiàn)的高熱、意識障礙等癥狀相符。安宮牛黃丸為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的急救良藥，是我國傳統(tǒng)藥物中最負盛名的急癥用藥，全方由11味中藥組成(體外培育牛黃、水牛角濃縮粉、黃連、黃芩、梔子、朱砂、珍珠、人工麝香、冰片、雄黃、郁金),體外培育牛黃具有清熱解毒功效,人工麝香具有開竅醒神、消腫止痛作用,黃芩具有清熱燥濕功效,黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒功效,雄黃具有攻毒殺蟲、止癢功效,珍珠具有延緩衰老、護養(yǎng)功效,冰片具有清熱解毒、防腐生肌功效,郁金 具有活血止痛、行氣解郁及清心涼血功效,梔子具有瀉火除煩、清熱利濕功效,諸藥共奏清熱解毒、鎮(zhèn)靜開竅[13]。有研究證實，安宮牛黃丸可以明顯減少腦出血后炎性細胞浸潤，保護局部缺血的神經(jīng)細胞[14]。楊文清等[15]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸對腦出血急性期腦組織有保護作用。方芳等[16]研究表明，安宮牛黃丸能在一定程度上能減少腦缺血范圍，從而減輕腦水腫的程度，對局部缺血的神經(jīng)細胞起到保護作用。付憲文等[17]在大鼠腦出血早期給予安宮牛黃丸灌腸，證實安宮牛黃丸能有效保護腦出血周圍的神經(jīng)組織。殷妮娜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸通過抑制水通道蛋白的產(chǎn)生，明顯降低大鼠腦出血后腦含水量，改善神經(jīng)功能障礙。吳悅等[19]研究證實安宮牛黃丸能有效降低體溫,緩解發(fā)熱,對中樞性高熱的治療有確切療效。本研究發(fā)現(xiàn)：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸輔助治療原發(fā)性腦干出血可明顯提高其療效。結(jié)果顯示炎癥因子IL-6及 hs-CRP 水平、對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)高熱的控制及腦干出血病人呼吸衰竭的改善明顯優(yōu)于對照組，以上說明安宮牛黃丸對于腦干出血后病人高熱的控制具有較為明顯的臨床意義，并且減少了氣管切開及呼吸機依賴比率，并且可以一定程度上減少血壓波動，維持患者生命體征平穩(wěn)。兩組治療后GCS評分均高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，P<0.05差異具有統(tǒng)計學意義。兩組NHISS下降≥50%差異具有統(tǒng)計學意義，說明安宮牛黃丸在患者神經(jīng)功能恢復(fù)尤其是意識改善方面有一定療效，促進患者清醒，改善神經(jīng)功能缺損程度，從而可以改善患者預(yù)后、降低患者死亡率。

總之安宮牛黃丸在治療原發(fā)性腦干出血方面有一定價值，能降低高熱、減少氣切率、提高脫機率、促醒、穩(wěn)定血壓，從而降低死亡率及改善患者預(yù)后，并且具有相當?shù)陌踩裕档猛茝V應(yīng)用。