梁子涵，王旖瑤，賴逸翔，張靖怡，宋銀宏*

刺五加提取物及其活性成分免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

梁子涵1, 2, 3，王旖瑤1, 2, 3，賴逸翔1, 2, 3，張靖怡1, 2, 3，宋銀宏1, 2, 3*

1. 腫瘤微環(huán)境與免疫治療湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（三峽大學(xué)），湖北 宜昌 443002 2. 三峽大學(xué)感染與炎癥損傷研究所，湖北 宜昌 443002 3. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002

免疫力下降及免疫失衡是臨床多種疾病發(fā)生的根源，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力成為許多疾病的有效治療方法。刺五加屬于五加科五加屬傳統(tǒng)藥用植物，在臨床上常用于病后恢復(fù)、改善睡眠和增強(qiáng)機(jī)體免疫力等。刺五加提取物一般分為水提取物和醇提取物，其活性成分主要有刺五加多糖、萜類(lèi)、木脂素類(lèi)、黃酮類(lèi)和香豆素類(lèi)等。刺五加提取物及其活性成分可在增強(qiáng)機(jī)體免疫力的同時(shí)發(fā)揮抗炎作用，體現(xiàn)在刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能以及調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子水平等方面。主要對(duì)刺五加提取物及其活性成分的免疫作用進(jìn)行綜述，為刺五加臨床免疫應(yīng)用提供一定理論基礎(chǔ)。

刺五加；免疫調(diào)節(jié)；刺五加多糖；紫丁香苷；金絲桃苷；槲皮素；蘆?。划愢浩む?/p>

免疫為機(jī)體的基本生理功能，可清除入侵機(jī)體的抗原物質(zhì)并對(duì)體內(nèi)衰老或突變的細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別和清除。而免疫力下降會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)各種缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)體單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量發(fā)生變化，并影響其吞噬能力和趨化反應(yīng)，使機(jī)體更易被病原體侵襲，造成一系列臨床癥狀[1]。目前臨床常用免疫增強(qiáng)劑包括胸腺法新、烏苯美司、重組人白細(xì)胞介素-11、香菇多糖和胸腺五肽等[2]。上述藥物雖能顯著提升機(jī)體免疫力，但對(duì)機(jī)體肝功能、胃腸功能和腎功能有一定影響且不良反應(yīng)較高[3]。因此臨床急需不良反應(yīng)較小、成本較低的新免疫增強(qiáng)劑來(lái)改善現(xiàn)狀。

刺五加(Rupr. Et Maxim.) Harms，俗稱(chēng)坎拐棒子或西伯利亞人參，是1種小型灌木，屬五加科，原產(chǎn)于中國(guó)、朝鮮、日本和俄羅斯[4-5]。刺五加根莖和葉具有特殊香氣，其味微苦、稍辛，歸脾、腎、心經(jīng)，具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神的功效[6]，尤其在抗疲勞、抗炎、抗應(yīng)激和增強(qiáng)免疫力方面有顯著作用，同時(shí)對(duì)心血管、糖尿病和神經(jīng)衰弱等方面疾病有一定療效[4-5]。因其具有極高藥用價(jià)值，在東亞地區(qū)已有2000多年藥用歷史[4]。

目前已從刺五加的根、莖、葉、果實(shí)和種子等不同部位分離提取并鑒定出380余種有效成分，包括萜類(lèi)（紫丁香苷等）、木脂素類(lèi)（刺五加苷E等）、黃酮類(lèi)（金絲桃苷、槲皮素等）、多糖類(lèi)和香豆素類(lèi)（異嗪皮啶等）[7-8]。同時(shí)研究表明刺五加提取物也具有一定的生物活性[9]?；诖?，本文對(duì)刺五加的提取物和活性成分的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述，為刺五加的臨床免疫應(yīng)用提供參考。

1 刺五加提取物的免疫調(diào)節(jié)作用

刺五加提取物一般分為水提取物和醇提取物，二者皆有一定免疫調(diào)節(jié)作用。王瑞強(qiáng)等[10]進(jìn)行小鼠抗炎和誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)顯示，刺五加水提取物在低于免疫增強(qiáng)作用劑量下即能產(chǎn)生良好的抗急性炎癥作用，并能增加小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬指數(shù)，促進(jìn)二硝基氟苯誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)，并且顯著增加了小鼠的脾臟和胸腺的臟器系數(shù)。Kim等[11]通過(guò)小鼠強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，刺五加根的水提取物可增加小鼠游泳時(shí)間并恢復(fù)脾臟和胸腺質(zhì)量，同時(shí)可提高脾細(xì)胞的數(shù)量和免疫相關(guān)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的水平，但對(duì)白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）無(wú)明顯影響。Zhang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠飲食中添加刺五加根碾碎干燥后的粉末，小鼠血清中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）和IFN-γ的含量增加并與添加量呈正比。Jin等[13]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，刺五加根和樹(shù)皮的乙醇提取物可增強(qiáng)人巨噬細(xì)胞對(duì)大腸桿菌的吞噬能力，證明其可促進(jìn)人巨噬細(xì)胞向抗炎表型M2a及M2b極化，這可能是其免疫調(diào)節(jié)活性的基礎(chǔ)，并可能促進(jìn)傷口愈合。Smalinskiene等[14]發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期暴露于鎘的小鼠飲食中添加刺五加根乙醇提取物，小鼠脾臟中鎘水平顯著降低，同時(shí)增加了脾臟中巨噬細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞的數(shù)量。以上研究均證實(shí)了刺五加提取物有免疫調(diào)節(jié)作用，其中促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化以及相關(guān)免疫因子的分泌增多可能起到了關(guān)鍵作用，具體表現(xiàn)為抗急性炎癥、抗菌能力增強(qiáng)、脾臟和胸腺臟器系數(shù)增加等。

2 刺五加多糖的免疫調(diào)節(jié)作用

刺五加多糖（polysaccharide，ASPS）是從刺五加根及根莖中提取的植物多糖，由葡萄糖、果糖、木糖、阿拉伯糖等成分組成，分為水溶性多糖和堿溶性多糖兩大類(lèi)，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、抗輻射、降低血糖及抗疲勞等功效[15]。

ASPS具有較強(qiáng)的免疫活性，Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠模型中，刺五加多糖納米乳具有刺激脾細(xì)胞增殖和增強(qiáng)免疫功能的作用；同時(shí)其納米乳可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-6）的表達(dá)，并可激活p65、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和核因子-κB抑制蛋白激酶α（inhibitor of nuclear factor-κB kinase α，IKKα），調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1（T helper cell 1，Th1）/Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，提示刺五加多糖納米乳在藥物傳輸和誘導(dǎo)有效持續(xù)的免疫反應(yīng)中有巨大潛能。翟旭楠等[17]通過(guò)碳粒廓清實(shí)驗(yàn)和溶血素抗體實(shí)驗(yàn)證明，ASPS可明顯增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能，并能促進(jìn)綿羊紅細(xì)胞產(chǎn)生溶血素，增強(qiáng)小鼠的體液免疫作用。在抗腫瘤方面，周麗菁等[18]發(fā)現(xiàn)，Lewis荷瘤小鼠經(jīng)ASPS ig處理后，其胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)及外周血中TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌量顯著升高，其機(jī)制可能與ASPS促進(jìn)Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）信號(hào)通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因的表達(dá)有關(guān)。Meng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，ASPS對(duì)小鼠Crocker肉瘤S180、肝癌H22和宮頸癌U14移植瘤有抑制作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清IL-2、IL-12和INF-γ水平有關(guān)。在抗感染方面，Han等[20]研究表明，內(nèi)毒素血癥模型小鼠口服ASPS可能通過(guò)激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）信號(hào)通路，減輕內(nèi)毒素對(duì)小鼠腸上皮細(xì)胞緊密連接及其相關(guān)蛋白的破壞，從而降低模型小鼠革蘭陰性菌感染的易感性。然而ig給予ASPS在卡拉膠致小鼠足趾腫脹、棉球致小鼠肉芽腫和醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加等炎癥模型中，通過(guò)ig給予ASPS，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)血清IL-6、TNF-α及IL-1β的水平可改善炎癥狀況[21-22]。張娜等[23]研究還發(fā)現(xiàn)ASPS可以升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和還原性谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH-Px）活性、降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平、抑制NF-κB表達(dá)，從而下調(diào)與IκB-α位點(diǎn)結(jié)合有關(guān)的炎性因子TNF-α、IL-1β和NO的分泌，抑制細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，從而減輕刀豆蛋白A（concanavalin A，ConA）引起的肝損傷。病理檢查顯示ASPS可減輕ConA所致肝臟形態(tài)學(xué)改變，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和核固縮濃染，提示ASPS對(duì)免疫性肝損傷有保護(hù)作用[23]。高鵬等[24]也報(bào)道，ASPS可能通過(guò)抑制TLR4/髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信號(hào)通路，發(fā)揮保護(hù)自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）小鼠肝功能、減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)Th22細(xì)胞比例的作用，且呈劑量相關(guān)性。這些報(bào)道和上述ASPS作用有所不同，可能是制作動(dòng)物模型及ASPS給藥程序及劑量有所差異造成的。綜上所述，ASPS藥理作用廣泛且毒性低，作用機(jī)制復(fù)雜（圖1），有較好臨床應(yīng)用價(jià)值，其增強(qiáng)機(jī)體免疫力的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步完善。

圖1 刺五加多糖的主要免疫作用機(jī)制

3 刺五加小分子類(lèi)成分的免疫調(diào)節(jié)作用

3.1 萜類(lèi)

紫丁香苷又名刺五加苷B，屬萜類(lèi)化合物，廣泛存在于刺五加葉中[8]，為《中國(guó)藥典》2020年版中規(guī)定刺五加的指標(biāo)成分。根據(jù)規(guī)定，干燥刺五加樣品中紫丁香苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)應(yīng)不低于0.05%[6,8]。

研究表明，除去補(bǔ)體成分C3并與紫丁香苷混合的豚鼠血清與純化的C3蛋白共孵育實(shí)驗(yàn)顯示，紫丁香苷可通過(guò)抑制補(bǔ)體的經(jīng)典活化途徑的C3轉(zhuǎn)化酶，抑制豚鼠血清抗體包被的綿羊紅細(xì)胞體外免疫溶血，并呈劑量相關(guān)性。同時(shí)紫丁香苷還可使血清中的IgG含量顯著增加，并活化巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[25]。Dai等[26]建立的雞卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型顯示，紫丁香苷可劑量相關(guān)性地降低Th2趨化因子和細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ）含量，抑制Th2介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)，降低嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)降低NO的水平并通過(guò)調(diào)控誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)，最終抑制哮喘的發(fā)生，提示紫丁香苷或具有抗炎作用。紫丁香苷還可以降低過(guò)氧化產(chǎn)物MDA和髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），阻止炎癥組織進(jìn)一步損傷[26]。紫丁香苷可劑量相關(guān)性地抑制由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的增殖、TNF-α的產(chǎn)生和小鼠T細(xì)胞CTLL-2的增殖，發(fā)揮抗過(guò)敏作用。但高濃度紫丁香苷對(duì)NO和CD4 T細(xì)胞增殖均無(wú)抑制作用[27]。近期Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)紫丁香苷可通過(guò)抑制葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）或LPS誘導(dǎo)的IL-1β、IL-6、TNF-α和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的過(guò)度產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用，并可通過(guò)降低IκBα Ser 32位點(diǎn)磷酸化抑制NF-κB p65通路，促進(jìn)抗氧化核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路的激活，對(duì)腸道炎癥發(fā)揮保護(hù)作用。另外，Zang等[29]證實(shí)紫丁香苷可降低順鉑誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞HK-2的腎損傷分子-1（kidney injury molecular-1，KIM-1）、TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein，MCP-1）水平和程序性壞死相關(guān)蛋白的表達(dá)，減輕炎癥并抑制細(xì)胞凋亡和程序性壞死，這可能與紫丁香苷下調(diào)人胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP-7）的表達(dá)、激活胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）通路有關(guān)。紫丁香苷還能降低急性腎損傷小鼠模型中肌酐和尿素氮水平，減輕順鉑所致的腎臟損傷[29]。

這些研究表明，紫丁香苷具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，其機(jī)制主要與激活細(xì)胞因子，下調(diào)NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)Nrf2和IGF信號(hào)通路有關(guān)（圖2），表明紫丁香苷在治療炎癥相關(guān)疾病和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能方面具有極大潛力。

圖2 紫丁香苷的主要免疫作用機(jī)制

3.2 木脂素類(lèi)

刺五加苷E是從刺五加中提取得到的一類(lèi)木脂素單體，主要存在于刺五加的果實(shí)中[8]。刺五加苷E可降低膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型小鼠的炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管翳形成、軟骨損傷和骨侵蝕，這可能與刺五加苷E體內(nèi)外降低TNF-α水平，改善小鼠關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標(biāo)如關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、急性期反應(yīng)、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白水平有關(guān)[30]。同時(shí)，Zhao等[31]最新研究發(fā)現(xiàn)，刺五加苷E可提高抗炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-10水平，降低TNF-α水平，降低腸上皮緊密連接的通透性，從而改善豬小腸上皮細(xì)胞IPEC-J2的機(jī)械屏障功能并產(chǎn)生保護(hù)作用，顯著改善腸道炎癥。Kimura等[32]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加苷E還可以恢復(fù)游泳應(yīng)激引起的自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞活性降低，并升高皮質(zhì)酮水平。

刺五加苷E具有顯著的抗炎作用并恢復(fù)游泳應(yīng)激小鼠NK細(xì)胞活性，這主要與刺五加苷E降低TNF-α水平、升高抗炎細(xì)胞因子水平有關(guān)（圖3）。提示刺五加苷E可能在骨關(guān)節(jié)炎和腸道炎癥等方面有一定作用。

3.3 黃酮類(lèi)

3.3.1 金絲桃苷 金絲桃苷化學(xué)名為槲皮素-3--β-吡喃半乳糖苷，是從刺五加葉分離出來(lái)的第1個(gè)黃酮類(lèi)化合物，屬于黃酮醇類(lèi)。刺五加各部位均含有黃酮類(lèi)化合物，葉中含量最高，在刺五加葉中金絲桃苷的平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.037 6%[33-34]。金絲桃苷具有抑癌、抗氧化、抗抑郁、保護(hù)心/腦缺血、保肝和免疫調(diào)節(jié)等作用[35]。

金絲桃苷可促進(jìn)機(jī)體非特異性免疫功能。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷可通過(guò)顯著增加T淋巴細(xì)胞的增殖能力，從而增強(qiáng)機(jī)體的特異性免疫功能[36]。此外，研究發(fā)現(xiàn)小劑量金絲桃苷增強(qiáng)體液免疫作用效果最佳[36]。胡小艷等[37]研究發(fā)現(xiàn)金絲桃苷還能提高免疫抑制小鼠體內(nèi)各項(xiàng)免疫指標(biāo)，如胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)等，以上結(jié)果提示金絲桃苷具有免疫增強(qiáng)作用。金絲桃苷可降低免疫抑制小鼠體內(nèi)過(guò)氧化物MDA、H2O2水平，提高過(guò)氧化物酶、總超氧化物歧化酶（Total Superoxide Dismutase，T-SOD）活性及總抗氧化力，從而發(fā)揮清除機(jī)體過(guò)氧化物的作用；金絲桃苷還可通過(guò)降低黃嘌呤氧化酶活性，減少過(guò)氧化物的產(chǎn)生，提高小鼠抗氧化能力，達(dá)到免疫增強(qiáng)作用。金絲桃苷對(duì)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）具有一定作用，金絲桃苷在促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)H1975細(xì)胞的殺傷作用的同時(shí)，可降低NSCLC細(xì)胞中c-Myc（cellular-myelocytomatosis viral oncogene）的蛋白表達(dá)量，在轉(zhuǎn)錄水平抑制程序性死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達(dá)，顯示出抗非小細(xì)胞肺癌的作用[38]。上述結(jié)果提示，金絲桃苷在腫瘤免疫治療中可發(fā)揮一定作用，并對(duì)機(jī)體起免疫調(diào)節(jié)作用（圖4）。

圖3 刺五加苷E的主要免疫作用機(jī)制

3.3.2 槲皮素 槲皮素為黃酮類(lèi)化合物，廣泛存在于刺五加的果實(shí)和葉中[8]。槲皮素是天然的抗氧化劑，可調(diào)節(jié)許多細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號(hào)通路，并發(fā)揮抗炎、抗病毒、抗癌和防治心腦血管疾病的作用[39]。

在對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）模型小鼠的研究中，槲皮素可提高SLE小鼠脾臟樹(shù)突狀細(xì)胞和Th1細(xì)胞比例，減少Th2細(xì)胞比例，從而增強(qiáng)SLE小鼠細(xì)胞免疫功能[40]。還有研究報(bào)道，槲皮素可有效改善因環(huán)磷酰胺造成的小鼠免疫低下?tīng)顟B(tài)[41]。對(duì)槲皮素的抗炎免疫機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素是COX-2的選擇性抑制劑，能抑制T、B細(xì)胞的增殖，并且抑制T細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、INF-γ[42]。此外，Veith等[43]也發(fā)現(xiàn)，槲皮素可抑制NOS、COX-2和C反應(yīng)蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。Zhang等[44]報(bào)道，槲皮素能夠抑制NF-κB通路和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain protein 3，NLRP3）炎性小體的激活，緩解大鼠下丘腦炎癥，從而改善大鼠下丘腦的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，同時(shí)可減少炎癥因子IL-6、TNF-α和纖溶酶原激活物抑制因子（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表達(dá)，降低腎組織的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗纖維化功能，對(duì)腎組織起到保護(hù)作用。因此，槲皮素作用廣泛，對(duì)機(jī)體免疫起到顯著的調(diào)節(jié)作用（圖4），也為非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌等疾病的臨床免疫治療提供了新的方向。

3.3.3 蘆丁 蘆丁主要分布在刺五加的葉和根莖中[8]，是刺五加中含量最豐富的黃酮類(lèi)化合物之一，有文獻(xiàn)報(bào)道，在伊春帶嶺區(qū)產(chǎn)出的刺五加葉中蘆丁的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)4.6%[45]。

已有研究證明蘆丁可以通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫2方面機(jī)制增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。在環(huán)磷酰胺處理的大鼠中，蘆丁可顯著增加大鼠血凝試驗(yàn)抗體滴度，升高免疫球蛋白水平并增強(qiáng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。蘆丁還可恢復(fù)環(huán)磷酰胺處理后的大鼠的白細(xì)胞數(shù)量，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)[46]。此研究表明，蘆丁具有免疫調(diào)節(jié)的潛力。Nafees等[47]研究報(bào)道，環(huán)磷酰胺處理后的大鼠在蘆丁的作用下，可改善環(huán)磷酰胺所導(dǎo)致的肝毒性，并觀察到TNF-α、IL-6水平下調(diào)，以及肝臟中p38酪氨酸激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、NF-κB、iNOS和COX-2的表達(dá)降低。這說(shuō)明蘆丁對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的大鼠肝臟具有保護(hù)作用。最近又有研究報(bào)道，蘆丁能夠通過(guò)介導(dǎo)TLR4-MyD88-腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）-NF-κB炎癥信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用[48]。上述研究提示，蘆丁可改善機(jī)體免疫低下的狀態(tài)，并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌和保護(hù)免疫器官，發(fā)揮對(duì)小鼠免疫功能的調(diào)節(jié)作用（圖4）。

圖4 黃酮類(lèi)單體的主要免疫作用機(jī)制

3.4 香豆素類(lèi)

異嗪皮啶是一種羥基香豆素類(lèi)單體物質(zhì)，廣泛存在于刺五加的根莖、葉和果實(shí)中，具有多種生理和藥理活性[8,49]。異嗪皮啶具有抗肝癌、抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、治療神經(jīng)退行性疾病的作用，并對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的脂代謝紊亂和非酒精性脂肪肝起保護(hù)作用[49-50]。

在免疫作用方面，異嗪皮啶主要發(fā)揮抗炎作用。Niu等[51]通過(guò)二甲苯和卡拉膠誘導(dǎo)的小鼠耳水腫和足腫脹模型顯示，異嗪皮啶主要通過(guò)抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞和血清中TNF-α水平，降低小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中磷酸化p38和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路以抑制炎癥。而后續(xù)研究表明，異嗪皮啶能降低血清中的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，包括NO、iNOS、COX-2、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、TNF-α和IL-6水平，可減輕IL-1β誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞前體炎癥并對(duì)LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷具有保護(hù)作用[52]。此外，異嗪皮啶還能抑制IL-1β對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinases-3，MMP-3）和MMP-13的誘導(dǎo)作用，同時(shí)抑制血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶-4（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin- 4，ADAMTS-4）和ADAMTS-5的表達(dá)，增加蛋白聚糖和II型膠原的聚集水平；又能顯著抑制IL-1β誘導(dǎo)的IκB-α降解和NF-κB活化，調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路，抑制骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthropathy，OA）的發(fā)展[52-53]。免疫共沉淀研究還發(fā)現(xiàn)，異嗪皮啶可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合髓樣分化蛋白-2（myeloid differential protein-2，MD-2），顯著減弱TLR4和MD-2之間的相互作用，抑制MyD88、IL-1受體相關(guān)激酶-1（interleukin-1 receptor associated kinase 1，IRAK-1）和TRAF-6的表達(dá)，抑制Toll信號(hào)通路和NF-κB的激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖，提示異嗪皮啶可能是OA的潛在治療藥物[54]。Chen等[55]的最新研究還表明，異嗪皮啶可作為NLRP3炎性小體抑制劑減輕心肌梗死程度并對(duì)糖氧剝奪損傷的心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。

綜上所述，異嗪皮啶具有一定的抗炎作用，其機(jī)制主要與降低炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子含量、調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路、抑制Toll信號(hào)通路有關(guān)（圖5）。上述研究表明異嗪皮啶可能是治療炎癥相關(guān)疾病如神經(jīng)前體細(xì)胞炎癥、骨關(guān)節(jié)炎和急性肺損傷等的潛在藥物。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

臨床導(dǎo)致免疫低下的情況呈現(xiàn)多樣化趨勢(shì)，其中術(shù)后免疫力低下導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生較為常見(jiàn)，且預(yù)后極差甚至導(dǎo)致患者死亡。隨著化學(xué)藥的耐藥性以及副作用問(wèn)題的頻發(fā)，刺五加作為一味傳統(tǒng)中藥再次受到關(guān)注?！侗静菥V目》記載刺五加具有“補(bǔ)中益氣，堅(jiān)筋骨，強(qiáng)意志，久服輕身耐老”的功效。基于此記載，臨床上常將刺五加用于病后恢復(fù)、改善睡眠和刺激機(jī)體免疫力，并能一定程度上治療兩腳疼痹風(fēng)弱、水腫和心律失常。

刺五加提取物及有效成分的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明刺五加具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，并可通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用（表1）。刺五加多靶點(diǎn)的藥理活性有望使其成為臨床增強(qiáng)免疫力的潛在藥物，但目前對(duì)于刺五加提取物及有效成分免疫作用的研究大部分處于基礎(chǔ)性研究階段，缺乏相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此，仍需對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究以及有效解決臨床新藥的開(kāi)發(fā)利用。同時(shí)刺五加的種類(lèi)繁多，各部位成分的組成和含量各不相同，如何進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化配比也成為一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。綜上所述，刺五加免疫作用的開(kāi)發(fā)雖具有良好的應(yīng)用前景，可為未來(lái)的免疫療法提供更多的選擇，但仍有許多問(wèn)題需要解決。

圖5 異嗪皮啶的免疫作用機(jī)制

表1 刺五加提取物及其活性成分在不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械拿庖咦饔?/p>

續(xù)表1

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on immunomodulatory effects of extracts and active ingredients of

LIANG Zi-han1, 2, 3, WANG Yi-yao1, 2, 3, LAI Yi-xiang1, 2, 3, ZHANG Jing-yi1, 2, 3, SONG Yin-hong1, 2, 3

1. Hubei Key Laboratory of Tumor Microenvironment and Immunotherapy, China Three Gorges University, Yichang 443002, China 2. Institute of Infection and Inflammation, China Three Gorges University, Yichang 443002, China 3. Medical College, China Three Gorges University, Yichang 443002, China

Decreased immune and immune imbalance are the root causes of many clinical diseases, and regulation of body immunity has become an effective treatment for many diseases. Ciwujia () is a traditional medicinal plant belonging to the genusin Araliaceae, and is commonly used in clinical practice to recover from illness, improve sleep and enhance body’s immunity. The extractsofdivided into aqueous and ethanol extracts. Its active ingredients mainly include polysaccharides, terpenoids, lignans, flavonoids and coumarins, etc. The extracts and active ingredients ofcan exert anti-inflammatory effects while enhancing the immunity of the body, which are reflected in stimulating the production of cytokines, enhancing the phagocytic function of macrophages and regulating the levels of various of inflammatory cytokines. A review of the immunological effects of the extracts and active ingredients fromwas mainly conducted to provide a theoretical basis for the immunological application ofin clinic.

(Rupr. et Maxim.) Harms; immunomodulatory;polysaccharide; syringin; hyperin; quercetin; rutin; isofraxidin

R285

A

0253 - 2670(2022)15 - 4895 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.15.033

2022-03-11

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81671397）；湖北省衛(wèi)健委重點(diǎn)項(xiàng)目（WJ2019H528）

梁子涵（2001—），女，臨床醫(yī)學(xué)本科生。E-mail: wcgwzx@163.com

通信作者：宋銀宏（1972—），教授，主要從事免疫系統(tǒng)的發(fā)育與感染免疫研究。Tel: (0717)6397348 E-mail: syh728@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]