李澤宇，郝二偉，曹 瑞，林 思，萬(wàn)宛若，李思維，陳靜梅，王星圓，侯小濤*，鄧家剛*

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

藥食同源中藥防治現(xiàn)代病毒性疫病的應(yīng)用規(guī)律及機(jī)制分析

李澤宇1, 2, 3，郝二偉1, 2, 3，曹 瑞1, 2, 3，林 思1, 2, 3，萬(wàn)宛若1, 2, 3，李思維1, 2, 3，陳靜梅1, 2, 3，王星圓1, 2, 3，侯小濤1, 2, 3*，鄧家剛1, 2, 3*

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 中-澳傳統(tǒng)藥物現(xiàn)代研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)中國(guó)-東盟傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200 3. 廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200

探究藥食同源中藥防治現(xiàn)代病毒性疫病的應(yīng)用規(guī)律及機(jī)制。應(yīng)用文獻(xiàn)挖掘的方法，基于現(xiàn)代病毒性疫病病癥特點(diǎn)，結(jié)合古籍及現(xiàn)代防治病毒性疫病處方構(gòu)建相關(guān)處方數(shù)據(jù)庫(kù)；然后應(yīng)用SPSS、R語(yǔ)言等分析這些處方中的高頻藥食同源中藥、高置信度藥食同源處方，并進(jìn)行聚類分析；確定并分析高頻藥食同源中藥的抗病毒特征性活性成分，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法評(píng)價(jià)活性成分防治現(xiàn)代病毒性疫病的作用機(jī)制。藥食同源中藥在防治現(xiàn)代病毒性疫病方面，甘草-陳皮-茯苓置信度最高，甘草-桔梗支持度最高，同時(shí)對(duì)處方進(jìn)行聚類分析得到金銀花-黃芪-藿香、甘草-杏仁-茯苓-桔梗-陳皮、干姜-人參、紫蘇-葛根、蘆根-桑葉、生姜-大棗新處方；確定了核心作用靶點(diǎn)為EGFR、CASP3、VEGFA、STAT3、MMP9、HSP90AA1、MTOR、PTGS2、MMP2、TLR4、MAPK14等，作用機(jī)制涉及人巨細(xì)胞病毒感染、冠狀病毒病-新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）等，核心作用通路為磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路、酪氨酸激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路、白細(xì)胞介素-17（interleukin-6，IL-17）信號(hào)通路、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路等。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘得到了6個(gè)藥食同源中藥防治現(xiàn)代病毒性疫病的新處方，初步探討了作用機(jī)制，為防治病毒性疫病藥食同源中藥處方及相關(guān)健康產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)提供一定的借鑒。

藥食同源中藥；疫??；藥用規(guī)律；病毒；新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）；甘草

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）、甲型H1N1流感、傳染性非典型肺炎（severe acute respiratory syndrome，SARS）等流行性病給人類社會(huì)造成了嚴(yán)重危害，這些疾病在中醫(yī)中屬于“疫病”的范疇，加強(qiáng)對(duì)于該類病毒性疫病的防治意義重大。在病毒性疫病治療中，中醫(yī)藥在減輕疾病癥狀、延緩病情發(fā)展等方面療效顯著，且兼具提高機(jī)體免疫力、恢復(fù)人體正氣等作用，有著極高的推廣應(yīng)用價(jià)值?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第九版）》顯示現(xiàn)流行的變異病毒株奧密克戎（omicron）傳播力更強(qiáng)，致病力有所減弱，癥狀較輕，以發(fā)熱、干咳、乏力為主[1]。而藥食同源中藥作為中醫(yī)藥文化與健康的產(chǎn)物，在防治現(xiàn)代病毒性疫病尤其是以輕癥、無(wú)癥狀為表征的疾病中有著重大優(yōu)勢(shì)，因此深入研究藥食同源中藥防治現(xiàn)代疫病的應(yīng)用情況有著較大的現(xiàn)實(shí)意義。

1 藥食同源中藥在防治現(xiàn)代病毒性疫病中的現(xiàn)狀

藥食同源中藥在我國(guó)發(fā)展歷史悠久，最初萌芽可追溯至戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，其理論基礎(chǔ)最早出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》中記載藥食同源中藥“空腹食之為食物，患者食之為藥物”。隨著食品、醫(yī)療等領(lǐng)域的發(fā)展，藥食同源理論也在不斷充實(shí)完善，涌現(xiàn)了大量藥食同源經(jīng)典著作如《千金要方食治》[2]、《食療本草》[3]、《飲膳正要》[4]等。目前我國(guó)公布的“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材”的藥食同源中藥共計(jì)110種，藥食同源體現(xiàn)著文化與健康的“雙重”理念，其理論與實(shí)踐在維持人體健康、提高機(jī)體免疫力及抗病能力等方面發(fā)揮了重要作用?！督】抵袊?guó)行動(dòng)（2019—2030年）》和《國(guó)民營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃2017—2030》[5-6]及國(guó)家政策大力鼓勵(lì)推進(jìn)藥食同源產(chǎn)品的研發(fā)，隨著中醫(yī)“治未病”等養(yǎng)生文化的發(fā)展普及，藥食同源理念也得到了廣泛的認(rèn)同。深入研究開(kāi)發(fā)藥食同源中藥，對(duì)于弘揚(yáng)中醫(yī)藥文化、落實(shí)“守正創(chuàng)新”理念、促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)多元化、推動(dòng)健康中國(guó)發(fā)展進(jìn)程、順應(yīng)社會(huì)老齡化發(fā)展趨勢(shì)等意義重大。

現(xiàn)代流行性疾病COVID-19、甲型H1N1流感、SARS等在中醫(yī)中屬于“疫病”的范疇。在防治COVID-19實(shí)踐中，中醫(yī)藥學(xué)者展開(kāi)了更為詳細(xì)的學(xué)術(shù)考證和思考，如王永炎院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為其屬于“寒疫”[7]，仝小林院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為其屬于“寒濕疫”[8]，張伯禮院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為其屬于“濕毒疫”[9]。藥食同源中藥因其應(yīng)用廣泛、安全性高等特性在防治現(xiàn)代病毒性疫病方面體現(xiàn)著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。如在COVID-19疫情期間，浙江大學(xué)以國(guó)家衛(wèi)健委公布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中推薦的清代治療疫病名方銀翹散（出自《溫病條辨》）為基礎(chǔ)，研制成“清薏湯”，其選用鮮蘆根、蒲公英、金銀花、魚腥草、茯苓、薏苡仁、陳皮、桔梗、薄荷、藿香、生姜、大棗12味藥食同源中藥化裁而成，更適合大眾預(yù)防需求，諸藥合用可使熱毒得以清透，濕邪得以祛除，肺氣得以宣暢，發(fā)熱、咳嗽、胸悶、憋氣得以消解，具有清熱解毒透邪、清肺化痰止咳、健脾祛濕辟穢之功。長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)針對(duì)COVID-19寒濕疫以藿香、桔梗、人參肽、甘草、金銀花、魚腥草、茯苓、薏苡仁、陳皮、砂仁、干姜、大棗開(kāi)發(fā)的“藿香桔梗人參肽（Q/HCHR0087S-2020）”固體飲料成功上市，該處方具有芳香化濕辟穢、清肺化痰止咳之功。廣西中醫(yī)藥大學(xué)以藿香、金銀花、薏苡仁、紫蘇、砂仁、桔梗、五指毛桃、白扁豆花、蘆根、羅漢果、甘草11味藥食同源中藥制成清逸香花袋泡茶，具有芳香化濕、健脾疏滯之功，可供氣虛濕重體質(zhì)者、有接觸傳染源但無(wú)癥狀者、素體虛弱易感者等人群作為預(yù)防性茶飲，從而有效應(yīng)對(duì)“時(shí)行疫”。此外，甘草、桔梗、金銀花、藿香等藥食同源中藥自身均存在一定的抗病毒活性，在現(xiàn)代病毒性疫病防治中有著較大的應(yīng)用推廣價(jià)值。在COVID-19診療方案中，中醫(yī)藥治療以祛濕解毒、扶助正氣為主。鑒于藥食同源中藥安全性高、可長(zhǎng)期應(yīng)用的特點(diǎn)，因而在人們?nèi)粘ｎA(yù)防病毒性疫病中有著較大的開(kāi)發(fā)潛力與應(yīng)用價(jià)值，尤其適用于有直接或間接接觸過(guò)感染源的高?；颊摺Ｈ鏑OVID-19疫情期間，藿香正氣膠囊、金花清感顆粒等被認(rèn)定為醫(yī)學(xué)觀察期患者的推薦用藥，這些藥物在病毒性疫病的預(yù)防及控制病程發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用，其中藿香正氣膠囊中的廣藿香、紫蘇、白芷、陳皮、生姜及金花清感顆粒中的金銀花、薄荷等藥食同源中藥貢獻(xiàn)了重大力量，這些藥食同源中藥可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)抗病毒能力等方式有效預(yù)防病毒性疫病。

藥食同源中藥因其安全、有效、健康等特點(diǎn)在防治現(xiàn)代病毒性疫病中體現(xiàn)出較大的實(shí)用價(jià)值，研究藥食同源中藥防治病毒性疫病的處方配伍規(guī)律，對(duì)于病毒性疫病防控、新藥開(kāi)發(fā)等意義重大。尤其是目前COVID-19患者多以輕癥、無(wú)癥狀為表征，因此基于藥食同源的中藥制劑開(kāi)發(fā)體現(xiàn)出較大的現(xiàn)實(shí)意義。

本研究以國(guó)家公布的藥食同源中藥為分析對(duì)象，通過(guò)文獻(xiàn)挖掘用于治療現(xiàn)代病毒性疫病的處方，對(duì)其中的藥食同源中藥進(jìn)行聚類、建模等處理，確定高頻防治現(xiàn)代病毒性疫病藥食同源中藥的藥物組合，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析這些藥物中抗病毒活性成分的相關(guān)作用機(jī)制，為后續(xù)藥食同源中藥處方防治現(xiàn)代病毒性疫病，以及藥食同源中藥新藥及保健品開(kāi)發(fā)提供一定的參考。

2 方法與結(jié)果

2.1 防治現(xiàn)代病毒性疫病處方收集及藥食同源中藥用藥規(guī)律分析

2.1.1 中藥處方收集 設(shè)置關(guān)鍵詞為“中藥”“疫病”“處方”“抗病毒”，在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wangfang Data）、獨(dú)秀數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)疫病古籍中進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限2012年3月—2022年3月。收集處方包括經(jīng)典名方、專家經(jīng)驗(yàn)方、有合理藥效的驗(yàn)證方，相關(guān)處方藥物組成及劑量完整，重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、無(wú)藥效學(xué)驗(yàn)證等不屬于確切治療病毒性疫病的處方被排除。將收集得到的現(xiàn)代抗病毒中藥處方以及古代防治疫病處方進(jìn)行合并。然后將收集的處方進(jìn)行處理分析，首先將中藥名稱參照《中國(guó)藥典》2020年版[10]和《中藥學(xué)》[11]進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化，如將收集處方中的廣皮替換為陳皮、麥門冬替換為麥冬、蘆葦根替換為蘆根、銀花替換為金銀花等，然后應(yīng)用Excel、SPSS、R語(yǔ)言等進(jìn)行后續(xù)的關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析。

2.1.2 藥食同源中藥用藥規(guī)律分析

（1）高頻次中藥及藥對(duì)分析：根據(jù)相關(guān)納入標(biāo)準(zhǔn)，共收集處方264首，涉及中藥255種，在這些處方中補(bǔ)虛、解表、清熱類中藥較多，其中高頻藥食同源中藥以甘草、茯苓、桔梗、金銀花、藿香、杏仁、黃芪、干姜、人參、紫蘇、葛根、生姜等為主，說(shuō)明這些藥食同源中藥在防治現(xiàn)代病毒性疫病方面有著較大的開(kāi)發(fā)潛力，高頻次核心藥物及其屬性如表1所示。藥對(duì)配伍應(yīng)用也是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)所在，對(duì)高頻藥食同源中藥進(jìn)行SPSS分析，得到高頻防治病毒性疫病藥食同源中藥藥對(duì)為甘草分別配伍桔梗、茯苓、杏仁、藿香、金銀花、人參及黃芪-金銀花、藿香-金銀花、陳皮-紫蘇、黃芪-藿香、黃芪-桔梗等（表2）。

表1 防治疫病處方中高頻藥食同源中藥

表2 防治疫病處方中高頻藥食同源中藥藥對(duì)

（2）核心配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：為進(jìn)一步確定藥食同源處方的核心配伍關(guān)系，應(yīng)用R語(yǔ)言包中的Apriori對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)，根據(jù)支持度≥10%，置信度≥80%的條件進(jìn)行篩選，得到如圖1所示的復(fù)雜關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，其中藥食同源核心藥物組合14個(gè)（表3），在這些組合中“甘草-桔?！钡闹С侄茸罡撸瑸?7.53%，“甘草-陳皮、茯苓”的置信度最高，為98.714%。

（3）方劑系統(tǒng)聚類分析：為進(jìn)一步分析藥食同源中藥的聚類應(yīng)用情況，首先應(yīng)用R語(yǔ)言組間聚類算法將收集的處方進(jìn)行聚類，其中高頻中藥聚類如圖2所示；然后以藥食同源中藥作為分析主體，根據(jù)Rhs綜合聚類相似性＞1.5確定了聚類良好的6個(gè)藥食同源藥物組合，即金銀花-黃芪-藿香、甘草-杏仁-茯苓-桔梗-陳皮、干姜-人參、紫蘇-葛根、蘆根-桑葉、生姜-大棗，這些新的藥物組合可為藥食同源中藥防治病毒性疫病的配伍應(yīng)用及中醫(yī)辨證治療提供新思路。

圖1 高頻藥食同源中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 藥食同源中藥核心關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2 高頻藥食同源中藥防治現(xiàn)代病毒性疫病活性成分分析

通過(guò)以上分析得到了高頻防治病毒性疫病的藥食同源中藥，為進(jìn)一步確定其抗病毒的活性成分，本研究采用文獻(xiàn)挖掘的方法，確定了這些中藥中已有明確文獻(xiàn)記載的特征性抗病毒活性成分（表4），包括甘草中的甘草酸、甘草苷、甘草查耳酮A，陳皮中的橙皮苷，茯苓中的茯苓酸，桔梗中的桔梗皂苷D，金銀花中的綠原酸，藿香中的廣藿香醇，黃芪中的黃芪甲苷，人參中的人參皂苷Rb1、Rb3、Rg1、Rg3、Rh1、Re；涉及的病毒種類包括艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、SARS冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、I型皰疹病毒（herpes simplex virus-I，HSV-Ⅰ）、人巨細(xì)胞病毒AD169、新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）、腸道病毒A71、輪狀病毒（rota virus，RV）、甲型流病毒H1N1/H3N2/H2N2/H5N3、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、柯薩奇病毒B3（Coxsackie virus 3，CVB3）、腺病毒3型（adeno virus 3，Ad-3）、禽流感病毒H5N1、乙型肝炎病毒（hepatitis B）、Ⅱ型皰疹病毒（herpes simplex virus-II，HSV-Ⅱ）、鼠皰疹病毒68（murine herpesvirus 68，MHV-68）。以上分析表明藥食同源中藥在防治現(xiàn)代病毒性疾病方面存在著一定的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，這也證明了藥食同源中藥在抗病毒應(yīng)用方面的合理性。

圖2 高頻藥食同源中藥聚類分析

2.3 高頻藥食同源中藥防治現(xiàn)代病毒性疫病機(jī)制分析

為闡明這些防治病毒性疫病的高頻藥食同源中藥的作用機(jī)制，結(jié)合以上特征性活性成分的挖掘分析，擬采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，綜合分析這些已明確具有抗病毒作用的活性成分，達(dá)到對(duì)藥食同源中藥防治病毒性疫病機(jī)制的特異性考察。病毒靶點(diǎn)來(lái)源于現(xiàn)代大流行疫病病毒SARS-CoV-2、H1N1、SARS-CoV。

2.3.1 活性成分作用于病毒靶點(diǎn)的確定 首先從TCMSP平臺(tái)獲取甘草酸、甘草苷、甘草查耳酮A、橙皮苷、茯苓酸、桔梗皂苷D、綠原酸、廣藿香醇、黃芪甲苷及人參皂苷Rb1、Rb3、Rg1、Rg3、Rh1、Re的作用靶點(diǎn)，對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行校正及去重后，得到這些抗病毒活性成分的作用靶點(diǎn)229個(gè)，從Genecards和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)獲取SARS-CoV-2、H1N1、SARS-CoV的作用靶點(diǎn)，對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行校正及去重后，得到病毒靶點(diǎn)1538個(gè)，將活性成分與病毒靶點(diǎn)取交集后，得到活性成分抗病毒的有效作用靶點(diǎn)44個(gè)（圖3）。

2.3.2 活性成分抗病毒靶點(diǎn)蛋白互作（protein-protein interactions，PPI）分析 將以上分析得到的有效作用靶點(diǎn)導(dǎo)入String平臺(tái)中進(jìn)行PPI分析，最低相互作用閾值設(shè)為中等（0.4），物種限定為“homo sapiens”，得到的拓?fù)鋮?shù)信息如表5所示。將PPI相關(guān)信息導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行可視化處理（圖4），圖中節(jié)點(diǎn)度值為重要性評(píng)價(jià)指標(biāo)，高度值靶點(diǎn)如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and

activator of transcription 3，STAT3）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、JUN的形狀越大，顏色越深，在整體的生物學(xué)功能評(píng)價(jià)中更有意義。

表4 高頻藥食同源中藥抗病毒成分及其作用機(jī)制

圖3 藥食同源中藥活性成分與病毒靶點(diǎn)交集

2.3.3 藥食同源中藥活性成分生物功能及作用通路分析 為考察藥食同源中藥活性成分抗病毒的生物功能調(diào)節(jié)情況，應(yīng)用David數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)合Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行生物過(guò)程（biological process，BP）、細(xì)胞組分（cellular component，CC）、分子功能（molecularfunction，MF）分析。將分析結(jié)果應(yīng)用R語(yǔ)言包進(jìn)行可視化處理分析（圖5），其中BP富集分析顯示，蛋白質(zhì)磷酸化的正調(diào)控、細(xì)胞遷移的正調(diào)控、細(xì)胞對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)外部刺激反應(yīng)的積極調(diào)節(jié)、對(duì)異源刺激的反應(yīng)、跨膜受體蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路、循環(huán)系統(tǒng)過(guò)程、水解酶活性的正調(diào)控在活性成分防治疫病中比較重要；CC富集分析表明，靶點(diǎn)的產(chǎn)物可能主要在膜筏、囊腔、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞頂端、受體復(fù)合體、質(zhì)膜外側(cè)等部位；MF富集分析表明，靶點(diǎn)可能是通過(guò)與激酶、生長(zhǎng)因子受體、糖胺聚糖結(jié)合，調(diào)控內(nèi)肽酶、蛋白激酶、蛋白質(zhì)同源二聚化活性等發(fā)揮相應(yīng)作用。

表5 藥食同源活性成分抗病毒靶點(diǎn)核心拓?fù)鋮?shù)

機(jī)制分析結(jié)果如圖6所示，藥食同源中藥活性成分作用機(jī)制涉及卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、人巨細(xì)胞病毒感染、冠狀病毒病-COVID-19、甲型流感、人類免疫缺陷病毒1型感染、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒感染、病毒致癌、人類T細(xì)胞白血病病毒1感染等疾病，作用通路主要涉及PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路，提示這些作用機(jī)制在藥食同源中藥活性成分防治疫病中起到了重要作用。通過(guò)分析得出的人解整合素金屬蛋白酶17（disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17，ADAM17）、EGFR、JAK、STAT3、MAPK、TLR4等核心作用靶點(diǎn)的功能及相關(guān)作用通路可有效抑制COVID-19中的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”效應(yīng)，擬構(gòu)建分析藥食同源中藥活性成分對(duì)COVID-19通路影響情況（圖7）。由分析可知，SARS-Cov-2中的結(jié)構(gòu)蛋白S可通過(guò)直接調(diào)控TLR4、間接調(diào)控MAPK等引起后續(xù)的炎癥效應(yīng)，這些靶蛋白通過(guò)一系列的交互作用后產(chǎn)生IL-6等炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”效應(yīng)，而巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞也會(huì)正反饋于該效應(yīng)，引起“中風(fēng)”、急性肺損傷、急性腎損傷、巨噬細(xì)胞激活綜合征、嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征等癥狀。因此藥食同源中藥活性成分可有效調(diào)控“細(xì)胞因子風(fēng)暴”中的核心因子，進(jìn)而抑制其發(fā)展進(jìn)程。

圖4 藥食同源中藥活性成分抗病毒靶點(diǎn)PPI圖

圖5 藥食同源活性成分生物功能分析氣泡圖

3 討論

3.1 甘草：藥食同源中藥防治病毒性疫病的核心

甘草為典型的藥食同源中藥，安全性高，在藥食同源中藥處方配伍中處于核心的位置，其味甘性平，能夠在補(bǔ)益機(jī)體的同時(shí)，表現(xiàn)出對(duì)其他配伍藥物解毒、緩和藥力藥性的作用。甘草能夠依賴自身強(qiáng)大的性味理論基礎(chǔ)及“補(bǔ)”“緩”“和”的特性廣泛應(yīng)用于配伍之中[42]，且其自身的特征性活性成分甘草酸、甘草苷、甘草查耳酮也已被證明能夠?qū)苟喾N病毒，因此以甘草為核心的藥食同源配伍處方對(duì)于疫病的防治有著一定的中醫(yī)學(xué)及藥效學(xué)基礎(chǔ)。以甘草為核心衍生出來(lái)的多種藥食同源藥對(duì)及處方能夠有效應(yīng)對(duì)疫病中的多種證型，如“甘草-桔?！彼帉?duì)中，甘草清熱之功強(qiáng)，桔梗偏于宣泄，二者配伍后共奏解毒利咽、宣肺祛痰的功效，民諺有“甘草桔梗，專治喉嚨”的說(shuō)法，張仲景曾言“咽痛者，可與甘草湯，不瘥者，與桔梗湯也”，后人則將兩法合二為一，易名為“甘桔湯”，用以通治咽喉口舌諸病。其他中醫(yī)專著中以甘桔湯化裁而治療咽痛、咽不利的處方也不計(jì)其數(shù)，因此甘草配伍桔梗能夠有效預(yù)防和改善疫病中的喉癢咽痛癥狀；“甘草-杏仁”配伍中，杏仁擅于降利肺氣，甘草可調(diào)和其降利之功，有效針對(duì)疫病引起的咳嗽、肺氣不暢等癥狀；“甘草-金銀花”配伍中，金銀花既能宣散風(fēng)熱，還善清解血毒，可用于熱毒瘡癰、咽喉腫痛等癥，對(duì)熱毒較盛者，單用金銀花由于藥力不足而很難達(dá)到理想的效果，而加入甘草，則能顯著增強(qiáng)其清熱解毒之功，此外，基于甘草甘緩護(hù)胃的功效，能夠降逆金銀花苦寒襲脾胃之氣，從而無(wú)傷胃之弊，可有效針對(duì)疫病引起的發(fā)熱、咽痛等癥；又如四君子湯拆方組合“甘草-茯苓-人參”，其中茯苓具有補(bǔ)脾益氣之功，人參具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫之功，甘草可增強(qiáng)二者的補(bǔ)益功效，該方能調(diào)理腸胃、提高機(jī)體免疫力，有效改善疫病中的面色萎黃、食少便溏、舌淡苔白等癥狀。

圖6 藥食同源活性成分作用機(jī)制

圖7 藥食同源活性成分對(duì)COVID-19“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的調(diào)控作用

3.2 不同證型病毒性疫病的藥食同源中藥組合應(yīng)用分析

聚類分析結(jié)果共得到6類藥食同源相關(guān)處方，這也為中醫(yī)辨證治療提供了用藥參考。第1類處方“藿香-金銀花-黃芪”，藿香味辛性溫，為芳香化濕濁要藥，既能化濕又能解表，善于解表和胃，《本草圖經(jīng)》載其為治脾胃嘔逆之要藥；金銀花解毒之功強(qiáng)，《本草正》言其“善于化毒，故治癰疽、腫毒、瘡癬、風(fēng)濕諸毒，誠(chéng)為要藥”；《本草匯言》記載：“黃芪，補(bǔ)肺健脾，衛(wèi)實(shí)斂汗，驅(qū)風(fēng)運(yùn)毒之藥也”，黃芪有著“補(bǔ)氣諸藥之最”的美譽(yù)，民間也流傳有“常喝黃芪湯，防病保健康”的說(shuō)法，黃芪煎湯或用黃芪泡水代茶飲，具有良好的防病保健作用；3藥搭配合用，達(dá)到祛濕、和中、解毒、補(bǔ)氣的一體化效果，能夠有效防治現(xiàn)代病毒性疫病中的惡寒身冷、嘔吐、腹瀉等癥。第2類處方“甘草-茯苓-桔梗-杏仁-陳皮”，該處方為茯苓杏仁甘草湯的加味組合。其中桔梗性散上行，祛痰止咳、利咽，排膿作用強(qiáng)，也可作舟楫之劑，載藥上行；杏仁善于降利肺氣，止咳平喘、潤(rùn)腸通便之功強(qiáng)；桔梗、杏仁可作用于上焦，達(dá)到逐胸中之水、降肺之逆氣的效果，且兼有開(kāi)胸散結(jié)之功。茯苓主要用于利尿消腫、寧心健脾，可作用于中焦，達(dá)到逐中焦之水，平上沖之氣的效果；陳皮也可化解中焦脾胃的濕氣。甘草可緩中健脾，使水飲去而肺氣利。諸藥合用，共奏健脾化痰、益氣化飲之功，能夠有效防治現(xiàn)代病毒性疫病中的咽痛、咳嗽、呼吸不暢、嘔吐等癥。第3類處方“干姜-人參”為張仲景名方干姜人參半夏湯的拆方組合，干姜、人參均可入中焦脾胃，干姜辛甘大熱，善溫脾胃而祛寒，人參甘而微溫，善益氣健脾而扶正。針對(duì)胃中痼冷之證，單用人參則溫力不足，且易造成補(bǔ)而不受；獨(dú)用干姜雖祛寒力強(qiáng)，但因其補(bǔ)力較弱易致耗散。二藥相補(bǔ)相助，借干姜大溫中焦、人參峻補(bǔ)脾胃之功，辛甘扶陽(yáng)，達(dá)到人參得干姜使補(bǔ)而能行，大氣周流；干姜得人參則行而不過(guò)，中氣暢達(dá)的效果，能夠有效防治現(xiàn)代病毒性疫病中的胃寒、體虛等癥。第4類處方“紫蘇-葛根”，為《四圣懸樞》中治療寒疫處方紫蘇葛根升麻湯的拆方組合，其中紫蘇性味辛溫，散寒解表力強(qiáng)，兼有解毒止痛之功；葛根性涼，味甘、辛，善于解表退熱、升陽(yáng)止瀉、脫毒外出，兩者藥性反性配伍，可根據(jù)證型加大某一味中藥用量，兩味藥配伍共奏解毒、退熱、祛寒之功，可有效防治現(xiàn)代病毒性疫病中的身冷、發(fā)熱、頭痛諸癥。第5類處方“蘆根-桑葉”，蘆根和桑葉均為甘寒之品，蘆根善于清熱生津、止嘔除煩，桑葉善于疏散風(fēng)熱、清肺潤(rùn)燥，兩者配伍偏于治療風(fēng)熱咳嗽，可用于防治現(xiàn)代病毒性疫病中的熱咳、口干、嘔吐等癥。第6類處方“生姜-大棗”，生姜性味辛溫，善于發(fā)汗解表、溫胃散寒，其芳香而通，得大棗而不至過(guò)散而耗氣；大棗性味甘溫，善于補(bǔ)中益氣安心脾，其黏膩甘守，得生姜辛散而不至過(guò)守而礙脾。兩藥合用，剛?cè)嵯酀?jì)，使辛甘化陽(yáng)之功更甚，可有效針對(duì)現(xiàn)代病毒性疫病中的身冷、嘔吐等癥。

3.3 藥食同源中藥治療病毒性疫病的作用機(jī)制

通過(guò)分析這些高頻防治病毒性疫病的藥食同源中藥的抗病毒活性成分，發(fā)現(xiàn)其作用于現(xiàn)代代表性疫病病毒的有效靶點(diǎn)共44個(gè)，涉及EGFR、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3，CASP3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、STAT3、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、熱休克蛋白90 α家族A類成員1（heat shock protein 90 alpha family class A member 1，HSP90AA1）、哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）、環(huán)加氧酶2（cyclooxygenase 2，PTGS2）、MMP2、TLR4、MAPK14等核心作用靶點(diǎn)，作用機(jī)制與卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、人巨細(xì)胞病毒感染、冠狀病毒病-COVID-19、甲型流感、人類免疫缺陷病毒1型感染、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒感染、病毒致癌、人類T細(xì)胞白血病病毒1感染等疾病密切相關(guān)，主要調(diào)控機(jī)制與PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路等有關(guān)。這些藥食同源中藥的活性成分對(duì)現(xiàn)代疫病病毒SARS-Cov、SARS-CoV-2、H1N1均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，作用機(jī)制以抑制病毒復(fù)制為主，具體機(jī)制有所差異，如甘草酸可通過(guò)誘導(dǎo)NO的合成間接抑制SARS-Cov病毒的活性；綠原酸可通過(guò)抑制神經(jīng)氨酸酶活性影響H1N1病毒mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯；廣藿香醇可通過(guò)抑制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)血清中炎癥細(xì)胞因子水平、增強(qiáng)宿主免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)RLH信號(hào)通路等方式發(fā)揮抗H1N1病毒的作用；桔梗皂苷D可通過(guò)重新分配膜膽固醇來(lái)阻止SARS-CoV-2的宿主進(jìn)入，阻止膜融合。當(dāng)病毒持續(xù)侵襲機(jī)體時(shí)，免疫系統(tǒng)持續(xù)被激活，免疫應(yīng)答產(chǎn)生過(guò)度反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡，大量炎癥因子釋放出來(lái)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。在新冠疫情中，“細(xì)胞因子風(fēng)暴”效應(yīng)被認(rèn)為是COVID-19患者病情惡化的重大誘因，而由于該效應(yīng)是由炎癥因子主導(dǎo)的，因此控制炎癥的發(fā)展在防治疫病中十分重要。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果顯示，EGFR為甘草查耳酮A抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，有研究證實(shí)橙皮苷能夠降低mRNA水平的表達(dá)[43]，而EGFR的強(qiáng)表達(dá)與TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子密切相關(guān)，EGFR途徑能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[44-45]。JAK2為甘草查爾酮A抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，STAT6為甘草查耳酮A抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，STAT3為人參皂苷Rb1、Rg1、Rg3、Rh1抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，有研究表明人參皂苷Re可有效激活JAK2/STAT3通路[46]，而JAK/STAT信號(hào)通路為多種細(xì)胞因子發(fā)揮作用的重要途徑，與“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的發(fā)生密切相關(guān)，該通路在免疫調(diào)節(jié)和多種炎癥過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[47]。VEGFA為人參皂苷Rb1、Rg1、Rg3、Rh1及黃芪甲苷抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，黃芪甲苷可促人內(nèi)皮祖細(xì)胞分泌VEGFA[48]，VEGFA可通過(guò)磷酸化過(guò)程激活PI3K通路，其與炎癥的表達(dá)也密切相關(guān)，能夠顯著增加血管的通透性，在炎癥的形成和發(fā)展過(guò)程中起到重要調(diào)控作用[49-51]。MMP2為甘草酸和綠原酸抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，MMP9為甘草查耳酮A抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，MMPs可調(diào)節(jié)炎性因子和相關(guān)蛋白酶的活性，在支氣管炎癥等方面起到重要調(diào)控作用[52-53]，有研究證實(shí)了甘草酸可通過(guò)調(diào)控MMPs控制炎癥發(fā)展[54]。PTGS2為甘草查耳酮A、茯苓酸抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，PTGS2為重要炎性介質(zhì)，也能夠引起相關(guān)炎癥反應(yīng)[55-56]。TLR4為桔梗皂苷D抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，TLR4也可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，促進(jìn)各種炎癥細(xì)胞因子基因表達(dá)的激活，有研究證實(shí)綠原酸可通過(guò)抑制TLR4/MAPK/NF-κB通路激活自噬，從而抑制炎癥和氧化應(yīng)激[57]。MAPK14為甘草查耳酮A和人參皂苷Rh1抗病毒的有效作用靶點(diǎn)，MAPK可通過(guò)磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子、相關(guān)酶等參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化等過(guò)程，與炎癥關(guān)系密切[58-59]，有研究也表明甘草查耳酮A可促進(jìn)MAPK通路相關(guān)蛋白磷酸化的表達(dá)，抑制炎癥因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡的作用[60]。茯苓酸可通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠肺炎模型炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[61]，廣藿香醇也可通過(guò)靶向細(xì)胞細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/MAPK信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)流感病毒的抑制作用[62]。

4 結(jié)論

中醫(yī)藥在協(xié)助切斷傳播途徑、緩解疫情防控壓力等方面體現(xiàn)了較大的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，可通過(guò)改善患者癥狀、延緩疾病進(jìn)展、提高機(jī)體免疫力等方式有效應(yīng)對(duì)病毒性疫病[63]。藥食同源中藥作為中醫(yī)藥的特色組成部分，具有安全性高、應(yīng)用廣泛等特點(diǎn)，在應(yīng)對(duì)輕癥、無(wú)癥狀的病毒性疫病中更具防治優(yōu)勢(shì)，以上分析也表明，這些藥食同源中藥活性成分可通過(guò)直接抑制病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎等多種方式起到防治病毒性疫病的作用，其中對(duì)于炎癥“級(jí)聯(lián)效應(yīng)”的調(diào)控在疫病發(fā)展進(jìn)程中起到了核心的作用。

本研究以藥食同源中藥為主體，系統(tǒng)分析了其防治現(xiàn)代病毒性疫病的應(yīng)用規(guī)律，確定了高頻及高置信度藥食同源配伍組方，同時(shí)基于這些高頻藥食同源中藥的抗病毒活性成分，分析了其作用于現(xiàn)代病毒性疫病的機(jī)制，以期為藥食同源中藥處方防治病毒性疫病的研究及新藥、保健品開(kāi)發(fā)提供一定的參考，同時(shí)為中醫(yī)藥大健康理念下的病毒性疫病防治提供借鑒。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis of applicable pattern and mechanism of medicine and food homologous traditional Chinese medicine in prevention and treatment of modern viral infectious diseases

LI Ze-yu1, 2, 3, HAO Er-wei1, 2, 3, CAO Rui1, 2, 3, LIN Si1, 2, 3, WAN Wan-ruo1, 2, 3, LI Si-wei1, 2, 3, CHEN Jing-mei1, 2, 3, WANG Xing-yuan1, 2, 3, HOU Xiao-tao1, 2, 3, DENG Jia-gang1, 2, 3

1. Sino-Australian Joint Laboratory for Modern Research of Traditional Chinese Medicine, Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530200, China 2. China-ASEAN Joint Laboratory for International Cooperation in Traditional Medicine Research, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 3. Guangxi Key Laboratory of Ef?cacy Study on Chinese Materia Medica, Nanning 530200, China

To explore the application pattern and mechanism of medicine and food homologous traditional Chinese medicine (TCM) against modern viral diseases.The method of literature mining was applied based on the characteristics of modern viral diseases, combining with ancient books and modern prescriptions for the prevention and treatment of viral diseases to build a relevant prescription database. Then SPSS and R language were used to analyze the high-frequency medicine and food homologous TCM and high confidence medicine and food homologous prescriptions in these prescriptions, and cluster analysis was carried out. The antiviral characteristic active ingredients of high-frequency medicinal and food homologous TCN were identified and analyzed, and the action mechanism of active ingredients against modern viral diseases was evaluate by network pharmacology.In the prevention and treatment of modern viral diseases, Gancao (et)-Chenpi ()-Fuling () had the highest confidence,et-Jiegeng () had the highest support. At the same time, the prescriptions were clustered and analyzed to obtain Jinyinhua ()-Huangqi ()-Huoxiang (),etXingren ()--, Ganjiang ()-Renshen (et), Zisu ()-Gegen (), Lugen ()-Sangye (), Shengjiang ()-Dazao () clustering new prescription. The core action targets of EGFR, CASP3, VEGFA, STAT3, MMP9, HSP90AA1, mTOR, PTGS2, MMP2, TLR4, MAPK14, etc were identified. The action mechanism involved human cytomegalovirus infection, coronavirus disease-coronavirus disease 2019 (COVID-19), etc. The core action pathway were phosphatidylinositol-3/kinase protein kinase B (PI3K/Akt) signal pathway, mitogen activated protein kinase (MAPK) signal pathway, interleukin-17 (IL-17) signal pathway, Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) signal pathway, etc.Through data mining, six new prescriptions for preventing and controlling modern viral diseases were obtained, and the mechanism of action was preliminarily discussed, which provided some reference for the research and development of medicine and food homologous TCM prescriptions for the prevention and treatment of viral epidemics and related health products.

homologous traditional Chinese medicine; epidemic disease; medication law; virus; coronavirus disease 2019 (COVID-19);et

R285

A

0253 - 2670(2022)15 - 4781 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.15.022

[責(zé)任編輯 潘明佳]