蘇布達(dá)，李曉萌，劉 慧，楊珅珅，魏金霞，李遇伯

·專 論·

生理藥代動(dòng)力學(xué)模型用于中藥風(fēng)險(xiǎn)評估的思考及認(rèn)識(shí)

蘇布達(dá)，李曉萌，劉 慧，楊珅珅，魏金霞，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

中藥含有的內(nèi)源性有毒成分和外源性有害殘留物已經(jīng)成為威脅人體健康安全的危險(xiǎn)因素，其嚴(yán)重制約了中藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。風(fēng)險(xiǎn)評估是控制中藥質(zhì)量、保障用藥安全的有效科學(xué)手段。通過具體剖析中藥毒害物風(fēng)險(xiǎn)評估研究現(xiàn)狀及問題，以解決關(guān)鍵性問題為切入點(diǎn)，總結(jié)國內(nèi)外風(fēng)險(xiǎn)評估相關(guān)文獻(xiàn)，提出了生理藥代動(dòng)力學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型的實(shí)用性，重點(diǎn)闡述其在風(fēng)險(xiǎn)評估研究中用于組織內(nèi)劑量預(yù)測、跨物種種間劑量外推、不同暴露途徑及劑量藥動(dòng)學(xué)預(yù)測以及不同生命階段或疾病人群藥動(dòng)學(xué)預(yù)測的功能優(yōu)勢和局限性，探討PBPK模型在中藥毒害物風(fēng)險(xiǎn)評估研究中的潛在利用價(jià)值，以期為中藥安全性評價(jià)和限量標(biāo)準(zhǔn)制定提供技術(shù)參考及新策略。

中藥毒害物質(zhì)；風(fēng)險(xiǎn)評估；生理藥代動(dòng)力學(xué)模型；劑量外推；藥動(dòng)學(xué)預(yù)測；安全性評價(jià)

近些年來，中藥不僅對常規(guī)疾病有較好的治療作用，還在新型冠狀病毒肺炎、埃博拉病毒等傳染性疾病以及癌癥等疑難重病的治療中發(fā)揮了積極療效，廣泛獲得中國民眾乃至世界各國人民的信賴[1-3]。然而“馬兜鈴酸事件”及“中藥重金屬嚴(yán)重超標(biāo)”等不良事件時(shí)有發(fā)生[4-5]，警示了中藥中的內(nèi)源性有毒成分，如馬兜鈴酸、吡咯里西啶生物堿、雷公藤素及蒽醌類成分等，以及在種植加工過程中的污染重金屬及有害元素、農(nóng)藥及植物生長調(diào)節(jié)劑、二氧化硫、色素等在人體內(nèi)累積造成損害的外源性有害物質(zhì)，已經(jīng)成為威脅人體健康的潛在危險(xiǎn)因素[6-7]。

1 中藥風(fēng)險(xiǎn)評估的現(xiàn)狀

健康風(fēng)險(xiǎn)評估是發(fā)現(xiàn)毒性風(fēng)險(xiǎn)并預(yù)防潛在危害，保障人體健康安全的有效措施，是通過描述某些物質(zhì)或活動(dòng)對人體產(chǎn)生有害影響的可能性及危害程度，給出合理、安全的暴露劑量限值的科學(xué)評估方法[8]。經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)評估研究分為危險(xiǎn)識(shí)別和危害特征描述（統(tǒng)稱為危害評估）、暴露評估及風(fēng)險(xiǎn)特征描述4個(gè)基本步驟[9]。近年來國內(nèi)有研究團(tuán)隊(duì)主要借鑒了這一經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)評估模式，并結(jié)合中藥臨床用藥特點(diǎn)，構(gòu)建了適用于中藥外源性有害物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估模型，為中藥安全風(fēng)險(xiǎn)控制奠定了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)[10]。由于中藥成分復(fù)雜多樣且有多味藥配伍作用的特點(diǎn)使得難以快速明確其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，并且藥物本身存在毒性成分時(shí)需要權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)程度與藥物臨床效益之間的關(guān)系[11-12]。這為中藥內(nèi)源性有毒物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估帶來了一定的難度。目前我國中藥風(fēng)險(xiǎn)效益評估仍在初步研究階段，尚未形成完整的理論體系[13]。

1.1 危害評估

危害評估方法是通過收集大量毒害物相關(guān)體外和體內(nèi)毒理學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics，TK）及毒效動(dòng)力學(xué)（toxicodynamics，TD）研究和流行病學(xué)調(diào)查信息進(jìn)行危害識(shí)別和特征描述，主要根據(jù)隨劑量增加引起的病理變化作為毒性反應(yīng)結(jié)點(diǎn)，綜合分析劑量與毒性效應(yīng)關(guān)系，確定毒性初始劑量（points of departure，POD）進(jìn)而推算安全參考劑量（reference dose，RfD）的過程[14-17]。目前中藥外源性有害物危害評估主要參考了聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織和世界衛(wèi)生組織、美國環(huán)保署及歐洲食品安全局等國際權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)表的最新評估報(bào)告及數(shù)據(jù)[10]。然而經(jīng)典的危害評估方法依然存在一些問題：（1）毒性信息很大程度上來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，造成了大量的動(dòng)物資源和測試成本的消耗[18]。此外實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的生理生化構(gòu)造不同以及物種間代謝差異引起的選擇性毒性反應(yīng)等現(xiàn)實(shí)問題，直接通過動(dòng)物研究結(jié)果評估人體潛在毒性存在極大的不確定性[19]。（2）劑量反應(yīng)評估時(shí)主要以體外攝入量引起機(jī)體病理生化指標(biāo)變化作為毒性反應(yīng)結(jié)點(diǎn)[20]。而越來越多人認(rèn)為體外劑量不能準(zhǔn)確反映毒害物在體內(nèi)靶部位的累積毒性，且病理生化結(jié)果作為毒性反應(yīng)結(jié)點(diǎn)并不意味著適用于所有物種及個(gè)體[21]。（3）流行病學(xué)調(diào)查主要通過問卷及統(tǒng)計(jì)方式獲取，無法排除個(gè)體間不同的生理、活動(dòng)及攝入途徑引起的差異，且只限于局部地區(qū)的人群，大量的毒害物缺乏流行病學(xué)或臨床相關(guān)信息[22-23]。

1.2 暴露評估及風(fēng)險(xiǎn)特征描述

暴露評估及風(fēng)險(xiǎn)特征描述是定性和定量評估毒害物質(zhì)目標(biāo)人群及暴露途徑、持續(xù)時(shí)間、頻率和程度，并將暴露評估結(jié)果與參考劑量進(jìn)行比較分析，得出合理安全指導(dǎo)建議的過程[24]。暴露評估可分為體外和體內(nèi)評估。外暴露評估是指通過毒害物質(zhì)在攝入物中的殘留情況和目標(biāo)人群的攝入模式估算暴露量，反映個(gè)體暴露估計(jì)值，而內(nèi)暴露評估則指通過人臨床監(jiān)測研究直接測量人體內(nèi)暴露量，反映個(gè)體真實(shí)暴露水平[25]。目前中藥外源性有害物質(zhì)的暴露評估是結(jié)合目標(biāo)人群的中藥服用模式和中藥中有害物的殘留量，通過急性和慢性膳食暴露公式計(jì)算獲得的體外暴露值[26]。傳統(tǒng)的暴露評估及風(fēng)險(xiǎn)特征描述仍有一定的局限性：（1）臨床監(jiān)測研究雖然是人體接觸毒害物質(zhì)的直接證據(jù)，但只能提供人排泄生物樣本的定量數(shù)據(jù)，無法得到體內(nèi)變化信息[27-28]；（2）無法針對嬰幼兒、青少年、孕婦及老年人等敏感人群以及疾病人群進(jìn)行精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)描述[29-31]。

基于以上問題，越來越多專家學(xué)者將生理藥代動(dòng)力學(xué)（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）模型用在不同物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估中，其目的為更好地推測毒害物質(zhì)人體安全參考劑量范圍，改善劑量反應(yīng)評估及暴露評估方法的準(zhǔn)確度和變異性，以期提高風(fēng)險(xiǎn)評估的可信度，同時(shí)減少動(dòng)物消耗及檢測成本和時(shí)間[32-33]。目前PBPK模型主要用于有毒有害物的組織內(nèi)劑量預(yù)測、跨物種種間劑量外推、不同暴露途徑及劑量體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）預(yù)測以及不同生命階段或疾病人群PK預(yù)測等風(fēng)險(xiǎn)評估的各個(gè)研究階段，已經(jīng)發(fā)展成為科學(xué)可靠的定量風(fēng)險(xiǎn)評估工具（圖1）[34]。但是還未在中藥毒害物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估中得以充分應(yīng)用。因此，本文通過總結(jié)國內(nèi)外研究文獻(xiàn)，客觀描述PBPK模型在健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用及功能優(yōu)勢和局限性，發(fā)現(xiàn)在中藥風(fēng)險(xiǎn)評估中的潛在利用價(jià)值，為中藥安全性評價(jià)提供技術(shù)參考，以期為中藥毒害物質(zhì)健康風(fēng)險(xiǎn)評估和限量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供新策略。

2 PBPK模型在健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用

PBPK模型是根據(jù)機(jī)體生理和解剖學(xué)特性，將機(jī)體分為快速灌注和緩慢灌注2個(gè)聚集隔室，其外的每一個(gè)器官或組織看作一個(gè)房室，通過血液流向?qū)⑵浯?lián)成整體的機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)，結(jié)合物質(zhì)動(dòng)力學(xué)特征構(gòu)建PBPK結(jié)構(gòu)模型，利用物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)及實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，通過質(zhì)量守恒方程定量描述物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄（absorption, distribution, metabolism, and excretion，ADME）過程，是預(yù)測毒害物質(zhì)在生物體內(nèi)經(jīng)時(shí)變化的數(shù)學(xué)模型[35-36]。毒理學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)評估領(lǐng)域也將其稱之為生理毒代動(dòng)力學(xué)（physiologically based toxicodynamic model，PBTK）模型和生理生物動(dòng)力學(xué)（physiologically based biokinetic model，PBBK）模型[37]。PBPK模型不僅用于單個(gè)小分子化學(xué)物質(zhì)，還擴(kuò)展到了化學(xué)混合物[38]、單克隆抗體[39]、蛋白質(zhì)[40]、核苷酸和納米粒子[41]及細(xì)胞等其他各類物質(zhì)的模擬。廣泛用于藥品和食品殘留毒物以及環(huán)境污染物等有毒有害物質(zhì)對人體健康和生態(tài)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)評估研究[42-43]。

圖1 PBPK模型在風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用

2.1 用于組織內(nèi)劑量學(xué)預(yù)測

劑量反應(yīng)評估是描述毒害物潛在暴露風(fēng)險(xiǎn)的先決條件，其安全參考劑量預(yù)測的準(zhǔn)確性直接影響人體健康風(fēng)險(xiǎn)的評估結(jié)果[44]。一般來說，大多數(shù)毒害物的參考劑量基本由實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體外毒性劑量推導(dǎo)所得[45]。然而毒害分子與人體內(nèi)靶部位相互作用而引起毒性效應(yīng)，且由于其自身的化學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生特定代謝反應(yīng)以及經(jīng)胃腸道吸收引起食物效應(yīng)，導(dǎo)致無法全部進(jìn)入體循環(huán)，影響最終的系統(tǒng)生物利用度。往往許多化學(xué)物質(zhì)組織內(nèi)劑量和體外劑量之間存在非常顯著的非線性關(guān)系[46]。因此，人們普遍認(rèn)為達(dá)到靶組織的物質(zhì)劑量水平比體外攝入量毒性評估的準(zhǔn)確性更高[47-48]。因此很多風(fēng)險(xiǎn)評估專家將靶器官或組織內(nèi)劑量作為推算參考劑量的關(guān)鍵性指標(biāo)[49-50]。

而PBPK模型的一大優(yōu)勢是能夠?qū)⒍竞ξ矬w外和體內(nèi)劑量相關(guān)聯(lián)起來，結(jié)合藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）模型建立“暴露-劑量-反應(yīng)”關(guān)系，是預(yù)測毒害物組織內(nèi)劑量的首選方法[51-52]。PBPK模型在組織劑量學(xué)預(yù)測方面有3點(diǎn)功能優(yōu)勢：（1）PBPK模型通過模擬毒害物體內(nèi)特定的ADME動(dòng)態(tài)機(jī)制過程，用于預(yù)測毒害物在靶部位內(nèi)隨時(shí)間變化的濃度曲線及重復(fù)攝入后體內(nèi)累積劑量[53]；（2）PBPK模型是根據(jù)生物體組織結(jié)構(gòu)所構(gòu)建的生理學(xué)模型，可用于體內(nèi)任何一個(gè)組織或器官內(nèi)的劑量預(yù)測；（3）PBPK模型中納入了胃腸道腔內(nèi)食物流體動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，可用于預(yù)測食物攝入對毒害物口服吸收過程中溶解度或溶解速率的影響，有利于提高毒害物組織分布量預(yù)測準(zhǔn)確度[54]。目前已經(jīng)有大量的PBPK模型用于組織劑量學(xué)預(yù)測研究。如由于很難測量人體組織內(nèi)劑量，Zhang等[55]為了評價(jià)飲用水中2種溴乙腈對人體暴露健康風(fēng)險(xiǎn)，構(gòu)建了PBPK模型用于評估溴乙腈經(jīng)飲用水?dāng)z入人體后的非致癌風(fēng)險(xiǎn)概率。所構(gòu)建的PBPK模型很好地模擬了溴乙腈在人體不同組織中的濃度隨時(shí)間的分布變化，預(yù)測了不同器官非致癌危險(xiǎn)值排序，且表示組織血液分配系數(shù)和各組織內(nèi)血流量主要影響溴乙腈在不同組織中的濃度順序。

在PBPK模型中預(yù)測組織器官濃度最關(guān)鍵的參數(shù)為毒害物組織血漿分配系數(shù)。該參數(shù)可通過動(dòng)物PK研究、體外平衡透析技術(shù)等實(shí)驗(yàn)方法或定量構(gòu)效關(guān)系計(jì)算機(jī)預(yù)測方法獲取[56-57]。但由于組織血漿分配系數(shù)代表穩(wěn)態(tài)條件下組織和血漿之間化合物濃度曲線下面積的比率，受溶解度、血漿/組織游離分?jǐn)?shù)（up/ut）、油水分配系數(shù)（lg）、電離常數(shù)（pa）、組織/血漿組成等各種物理化學(xué)和生理因素的影響[58-59]。因此由于動(dòng)物個(gè)體差異和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差以及計(jì)算機(jī)預(yù)測方法需要進(jìn)一步驗(yàn)證等問題，使PBPK模型在組織內(nèi)劑量預(yù)測中有數(shù)據(jù)來源的局限和可變性。

2.2 用于跨物種種間劑量外推

大部分毒害物危害識(shí)別數(shù)據(jù)基本來源于動(dòng)物毒性研究，因此需要將動(dòng)物研究確定的POD通過體質(zhì)量或體表面積比例縮放并除以不確定系數(shù)推導(dǎo)出人體安全參考劑量[60]。然而由于動(dòng)物與人體間的TK差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能真實(shí)地反映人體毒性。因此，動(dòng)物毒性信息到人體風(fēng)險(xiǎn)信號的準(zhǔn)確轉(zhuǎn)化成為了主要難點(diǎn)[61]。而PBPK模型的出現(xiàn)，為解決這一難題提供了有效的轉(zhuǎn)化方法[56]。

PBPK模型在跨物種種間劑量外推方面呈現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢。主要有2點(diǎn)原因：（1）PBPK模型中納入了文獻(xiàn)中不同動(dòng)物或人體生理學(xué)信息，包括體質(zhì)量、組織體積、心輸出量、組織血流量、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的豐度以及膜表面積等經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)[62]。根據(jù)物種的生理生化參數(shù)的差異可分別搭建不同物種的PBPK模型，更接近于真實(shí)的模擬某一物種的生理學(xué)特征，可以很好地代替風(fēng)險(xiǎn)評估中通過種屬間或種屬內(nèi)不確定系數(shù)推算人體參考劑量的保守估計(jì)方法，大大提高準(zhǔn)確性。如Sharma等[63]先構(gòu)建了氟他胺及其代謝物大鼠PBPK模型作為基礎(chǔ)模型，假設(shè)人體與大鼠組織血漿分配系數(shù)相同，將組織體積、流經(jīng)組織的血流量等生理參數(shù)調(diào)整為符合人體的數(shù)值，另外加入了氟他胺人特征性體外代謝參數(shù)，從大鼠模型外推建立了人體PBPK模型，并采用臨床單次及多次口服不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)驗(yàn)證了模型的可行性，構(gòu)建成功的PBPK模型可用于氟他胺人體參考劑量的外推。（2）PBPK模型不僅適用于哺乳動(dòng)物，如老鼠、猴子和人類，也適用于食物生產(chǎn)物種，如牛、豬、羊、雞、狗、馬，以及一些魚類和軟體動(dòng)物，其應(yīng)用范圍非常廣泛[37]。如有研究人員基于全氟辛烷磺酸TK特征分別建立了全氟辛烷磺酸小鼠、大鼠、猴子和人體PBPK模型，并通過不同物種的實(shí)驗(yàn)觀測值驗(yàn)證了模型的預(yù)測性能，將模型成功用于全氟辛烷磺酸的人體參考劑量外推[64]。

由于PBPK模型中納入了多來源的生理參數(shù)，以及個(gè)體差異或隨年齡、遺傳多態(tài)性和疾病狀態(tài)的生理學(xué)改變，導(dǎo)致這些參數(shù)存在不完全擬合某一特定物種或品系的情況[65]。除此之外，人體和動(dòng)物體內(nèi)組織及代謝構(gòu)成有較大差異[66]，因此，PBPK模型中代謝相關(guān)數(shù)據(jù)是不同物種間劑量外推的主要影響參數(shù)，包括肝臟、腎臟及腸道內(nèi)清除率（CL）及其固有清除率（CLint）、代謝酶反應(yīng)速率常數(shù)（max）和米氏常數(shù)（m）等[67]。這些參數(shù)主要來源于動(dòng)物和體外研究，并且很多研究人員為了提高參數(shù)的準(zhǔn)確度，開發(fā)了各種異速放大方程用于不同物種間和體外到體內(nèi)參數(shù)的轉(zhuǎn)換[47]。常用的異速放大算法有游離分?jǐn)?shù)校正的冪指數(shù)法、單種屬法和游離分?jǐn)?shù)截距校正法等[68]。當(dāng)前普遍通過人源體外代謝實(shí)驗(yàn)獲取PBPK模型所需的代謝相關(guān)參數(shù)，但由于生物轉(zhuǎn)化酶在體內(nèi)和體外系統(tǒng)中所處的環(huán)境不同，會(huì)導(dǎo)致底物利用率和酶性能的差異表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)效應(yīng)出現(xiàn)一定偏差[69]。因此，在PBPK建模過程中代謝數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性非常關(guān)鍵。

2.3 用于體外到體內(nèi)劑量外推

近些年，美國國家研究委員會(huì)等權(quán)威機(jī)構(gòu)開始呼吁進(jìn)行基于人體細(xì)胞、細(xì)胞系或類組織器官的毒性機(jī)制研究[18]，通過識(shí)別毒害分子有害結(jié)局路徑闡明其毒作用模式[70]，取代通過病理變化識(shí)別毒性的動(dòng)物研究，為人健康風(fēng)險(xiǎn)研究提供高通量、快速有效的危害識(shí)別方法[71]。然而如何將體外的局部效應(yīng)濃度定量地轉(zhuǎn)化為體內(nèi)攝入量成為巨大的挑戰(zhàn)。PBPK模型能夠?qū)⒕植浚?xì)胞、器官和內(nèi)分泌系統(tǒng)）毒性效應(yīng)水平與全身暴露聯(lián)系起來[72]。因此很多研究人員將體外獲得的毒性效應(yīng)濃度作為POD并與體內(nèi)靶組織濃度相關(guān)聯(lián)，通過PBPK模型以反向劑量法推導(dǎo)毒害物人體安全參考攝入量，該方法簡稱為體外到體內(nèi)定量外推法（quantitativetoextrapolation method，QIVIVE）[73]。

PBPK模型在體外到體內(nèi)劑量外推的應(yīng)用中呈現(xiàn)3點(diǎn)優(yōu)勢：（1）在非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ较?，PBPK模型可將體外獲得的毒害物ADME相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果整合成完整的PK進(jìn)程模型[74]；（2）可在PBPK建模方程中靈活的調(diào)整或增加體外衍生的化學(xué)特異性影響參數(shù)，建立符合毒害物特定TK行為的專屬模型；（3）由于PBPK是機(jī)制驅(qū)動(dòng)模型，可結(jié)合定量構(gòu)效關(guān)系技術(shù)對毒害物暴露于體外細(xì)胞的劑量水平及時(shí)間分布提供重要的預(yù)測信息，可用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)合理的體外實(shí)驗(yàn)方案[75]。目前PBPK模型在QIVIVE研究中有了很好的實(shí)踐應(yīng)用。如Lin等[76]利用ToxCast體外高通量篩選技術(shù)結(jié)合QIVIVE法進(jìn)行了雙酚A及其類似物共同暴露于人群的風(fēng)險(xiǎn)評估，利用PBPK模型將體外雌激素受體生物活性濃度轉(zhuǎn)換為人體口服劑量。

對體外系統(tǒng)來說，細(xì)胞來源和體外培養(yǎng)環(huán)境與人體的相關(guān)性對于準(zhǔn)確反映毒害物的體內(nèi)TK/TD行為起關(guān)鍵作用[77]，且很多研究人員指出毒害物與蛋白結(jié)合特征及清除率是引起化合物體外和體內(nèi)活動(dòng)差異的主要影響因素[78-79]。需要注意的是任何體外模型都是極簡化的人體局部模型，無法完全復(fù)制機(jī)體內(nèi)部整體的相互作用。因此，當(dāng)基于體外研究建立PBPK模型時(shí)，確保關(guān)鍵影響參數(shù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量，將有助于減少模擬誤差有效增強(qiáng)模型預(yù)測性能。另外，在進(jìn)行體外TD研究時(shí)，根據(jù)毒性關(guān)鍵分子事件選擇合理的效應(yīng)-濃度指標(biāo)作為體外POD，一定程度上可提高利用PBPK模型預(yù)測體外安全劑量的準(zhǔn)確度[80]。雖然體外系統(tǒng)仍無法克服動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的缺點(diǎn)，但可作為有力的補(bǔ)充?，F(xiàn)如今研究者們投入了大量精力致力于開發(fā)3D培養(yǎng)系統(tǒng)及類器官模型等微物理系統(tǒng)和人類基因芯片等新興技術(shù)，以期構(gòu)建更接近生物體的體外模型，這將有利于改善體外系統(tǒng)與人體的相關(guān)性[80]。

2.4 用于不同暴露途徑及劑量體內(nèi)PK預(yù)測

毒害物質(zhì)常以飲食攝入、空氣吸入、皮膚接觸等多種途徑暴露于人體。由于通過不同的接觸部位進(jìn)入體內(nèi)，會(huì)顯著改變毒害物吸收和分布過程，因此針對不同途徑進(jìn)行相應(yīng)的體內(nèi)PK評估，對于明確毒害物多途徑暴露于人體的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)非常關(guān)鍵[81]。PBPK模型是最有效的多途徑和不同劑量PK預(yù)測工具[82]。其功能特點(diǎn)有：（1）PBPK模型根據(jù)吸收途徑的生理結(jié)構(gòu)特征構(gòu)建房室模型，細(xì)化模擬毒害物進(jìn)入體內(nèi)的吸收過程。如毒害物最主要的暴露途徑為口服吸收，PBPK模型可細(xì)分各個(gè)胃腸段形成高級吸收房室模型，模擬毒害物沿胃腸道管腔直到通過腸細(xì)胞層頂膜的溶解、吸收及溶出整個(gè)過程[83]。皮膚接觸途徑根據(jù)實(shí)際皮膚層分為3層：角質(zhì)層、活表皮、真皮層[36]。PBPK模型可模擬毒害物在皮膚表面沉積后，擴(kuò)散到角質(zhì)層和活表皮層形成一個(gè)儲(chǔ)存庫，再緩慢吸收到真皮和血流中的過程構(gòu)成皮膚吸收房室模型[84]。而PBPK呼吸道吸入房室模型鼻腔和上氣道由組織間隔分為腔、上皮和黏膜下組織層[85]。（2）PBPK模型已經(jīng)廣泛用于毒害物口服吸收、注射給藥、肺部吸入、皮膚滲透等多途徑的PK預(yù)測。另外，根據(jù)實(shí)驗(yàn)操作的實(shí)際情況，可構(gòu)建ig、sc和ip等途徑的動(dòng)物PBPK模型[86]。（3）PBPK模型可通過調(diào)整劑量進(jìn)行高劑量到低劑量的有效外推。實(shí)際場景中毒害物多以低劑量暴露于人體，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)往往在高劑量條件下進(jìn)行毒性研究，使得有些物質(zhì)在體內(nèi)出現(xiàn)代謝飽和現(xiàn)象，導(dǎo)致外暴露劑量與中毒風(fēng)險(xiǎn)之間形成非線性關(guān)系，造成風(fēng)險(xiǎn)評估誤差。PBPK模型中納入了代謝信息，既可以用于描述物質(zhì)線性動(dòng)力學(xué)過程，也可通過非線性方程描述飽和清除過程[87]。

2.5 用于不同生命階段或疾病人群PK預(yù)測

不同健康以及疾病人群，隨著年齡增長及生病過程中體內(nèi)生理特征會(huì)發(fā)生改變[88]，如老年人代謝活性下降、新生兒腎臟清除率低、懷孕人群血漿白蛋白濃度下降到正常水平的2/3左右等[89]。老年人、孕婦、兒童等敏感群體比成年人更容易受到毒害物的不良影響，尤其是疾病人群，免疫功能的下降使其極易受到身體損害，導(dǎo)致這類人群的風(fēng)險(xiǎn)大大加劇。由于難以獲取這些敏感和疾病人群的臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)，PBPK模型提供了一個(gè)虛擬的模擬平臺(tái)，用于預(yù)測這類人群體內(nèi)PK和組織內(nèi)劑量，為風(fēng)險(xiǎn)評估研究提供有效數(shù)據(jù)信息[90]。

PBPK模型有3點(diǎn)用途：（1）PBPK模型中納入各個(gè)生命階段人體生理信息，不僅適用于不同性別健康成人，也適用于其他生命階段，如胎兒、新生兒、嬰兒、兒童、孕婦和哺乳期婦女及老年人群[65]，模型可通過納入年齡或性別依賴性變化信息，評估這些變化對毒害物TK的影響。已經(jīng)有研究人員通過整合人體整個(gè)生命周期的生理和解剖詳細(xì)信息，開發(fā)了一種適用于所有年齡段（0～80歲和產(chǎn)前人群）的通用型人體PBPK模型，并在1,3-丁二烯和硫丙磷2種有機(jī)危害物中進(jìn)行了短期或長期暴露于體內(nèi)的劑量學(xué)預(yù)測，將模型預(yù)測結(jié)果和實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性評價(jià)驗(yàn)證了模型的預(yù)測性能[65]。（2）PBPK模型可結(jié)合各種統(tǒng)計(jì)算法分析建模主要影響因素，并評估不同個(gè)體及群體間變異性，有助于降低預(yù)測誤差率。如通過個(gè)體和子群體劃分法觀察個(gè)體間變異性對模型輸出的影響，或用概率界方法估計(jì)群體概率分布的上下界限以及利用蒙特卡羅和貝葉斯方法對輸入?yún)?shù)進(jìn)行敏感性分析[91-93]，確定對模型輸出的整體不確定性水平貢獻(xiàn)最大的關(guān)鍵參數(shù)[48]。（3）PBPK模型可用于疾病人群的PK預(yù)測[94]。目前有一些研究人員根據(jù)生理學(xué)變化特征建立了肝衰竭、腎衰竭及肥胖癥的人體PBPK模型[95-97]。但由于不同人群病癥類型及程度存在一定的差異，需要根據(jù)實(shí)際應(yīng)用納入更多的關(guān)鍵病理特征并區(qū)分不同癥狀類型和程度，建立更精確的疾病人體模型[98]。因此疾病人群PBPK模型還待進(jìn)一步完善和實(shí)踐驗(yàn)證。

3 PBPK模型在中藥毒害物風(fēng)險(xiǎn)評估研究中的價(jià)值

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和數(shù)字化信息的快速發(fā)展，人們對計(jì)算機(jī)虛擬實(shí)驗(yàn)替代方法價(jià)值的認(rèn)識(shí)逐漸提高。美國食品藥品監(jiān)督管理局等權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)意識(shí)到PBPK模型的重要性，將其列入了新藥注冊的審查環(huán)節(jié)[99-100]。PBPK是基于系統(tǒng)先驗(yàn)信息構(gòu)建的生物機(jī)制模型，研究模式屬于“自下而上”的方法，其結(jié)構(gòu)不受實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響?？偨Y(jié)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有：（1）考慮到物質(zhì)本身的性質(zhì)特點(diǎn)，模型中納入了lg、pa、溶解性等化學(xué)特征參數(shù)[49]；（2）考慮到不同生物體的生理學(xué)多樣性，模型中引入了不同動(dòng)物與人體相關(guān)的生理學(xué)參數(shù)，包括器官體積、血流量、組織質(zhì)量、吸收速率、跨細(xì)胞膜擴(kuò)散、心輸出量等[58]；（3）考慮到化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體的相互作用特性，模型中包含了滲透率、up/ut、全血血漿濃度比、組織血漿分配系數(shù)及肝和腎等代謝器官中的CL，以及轉(zhuǎn)運(yùn)體或代謝酶動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)（m與max）等特征性參數(shù)[101]。由于模型參數(shù)不受任何限制，可通過調(diào)整優(yōu)化獲得最佳擬合模型。PBPK模型的實(shí)際應(yīng)用需要融合各種建模技術(shù)，從經(jīng)驗(yàn)算法到經(jīng)典統(tǒng)計(jì)模型，再到各種復(fù)雜的微分方程來描述化合物在每個(gè)房室中的運(yùn)輸、代謝、結(jié)合和清除[57]。與所有建模和實(shí)驗(yàn)技術(shù)一樣，隨著模型結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[36]。因此，以化合物的生物學(xué)機(jī)制及其物理化學(xué)性質(zhì)為導(dǎo)向選擇合理的組織房室模型，保證建模參數(shù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)的可靠性，確保與使用場景的相關(guān)性同時(shí)盡可能減少模型結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度，是有效利用PBPK模型的基本要素[102]。

盡管PBPK模型應(yīng)用功能強(qiáng)大，但仍需注意以下3點(diǎn)：（1）PBPK模型在2種假定條件下建立：①進(jìn)入體內(nèi)的化合物根據(jù)是否存在細(xì)胞或組織膜擴(kuò)散障礙，分為膜滲透限速動(dòng)力學(xué)和灌注限速動(dòng)力學(xué)2種擴(kuò)散方式；②通用模型中假設(shè)血液中的化合物全部與組織交換，并均勻分布在器官中，如果化合物在體內(nèi)以多種水解或結(jié)合形式存在假設(shè)將不成立，需要另外考慮其他代謝形式的定量分布形式或建立其他PBPK模型[71]。（2）PBPK建?？捎糜诿枋鲇上嗤緩酱x的化合物之間的定量相互作用的協(xié)同動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，而2種或2種以上化學(xué)物質(zhì)之間的相互作用涉及吸收前的相互作用、對共同代謝途徑的競爭以及對毒性作用位點(diǎn)的競爭，僅通過PBPK模型很難充分闡明這一復(fù)雜過程[46]。（3）PBPK建模需要大量的輸入?yún)?shù)支撐，其預(yù)測準(zhǔn)確度與化學(xué)物質(zhì)的毒性研究豐富程度呈正相關(guān)，當(dāng)缺少毒性相關(guān)證據(jù)時(shí)PBPK模型只能作為推測性結(jié)果，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證基礎(chǔ)上用于風(fēng)險(xiǎn)決策，不能用于超出其預(yù)期目的的推斷[53]。因此，應(yīng)避免理想化應(yīng)用，正確認(rèn)識(shí)PBPK模型的作用功能與不足，利用其突出優(yōu)勢合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，充分收集可獲取數(shù)據(jù)信息，有機(jī)關(guān)聯(lián)分子生物學(xué)及機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)方法，將人體預(yù)測數(shù)據(jù)用于協(xié)助評估物質(zhì)毒性的安全風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語

雖然中藥毒害物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評估研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，但還有很多需要解決的問題：（1）由于中藥毒理研究尚不充分，大多數(shù)有毒中藥還未明確毒性成分以及相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)[103]；（2）除了一些明確毒性的重金屬和農(nóng)藥，中藥中還有其他農(nóng)藥、真菌毒素和植物生長調(diào)節(jié)劑等外源性有害物污染的情況，需要進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評估；（3）已規(guī)定限量標(biāo)準(zhǔn)的外源性有害物質(zhì)危害評估基本參考了國外權(quán)威機(jī)構(gòu)提出的安全參考劑量，從有害物本身對人體的毒性風(fēng)險(xiǎn)角度制定了安全限量，沒有考慮中藥與毒害物相互作用對毒性效應(yīng)的影響；（4）中藥有多個(gè)毒害物質(zhì)同時(shí)暴露的特點(diǎn)，有引起累積毒性作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，還沒有建立中藥中多物質(zhì)共同暴露的混合效應(yīng)評估法[5]。因此，發(fā)現(xiàn)并挖掘合理、先進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)評估技術(shù)和手段是解決中藥安全性問題的關(guān)鍵前提。已經(jīng)有研究學(xué)者結(jié)合PBPK模型和支持向量機(jī)分類方法對雷公藤甲素、大黃素、苦參堿和氧化苦參堿等中藥成分進(jìn)行了肝毒性血藥濃度預(yù)測[104]。通過總結(jié)分析PBPK模型的應(yīng)用優(yōu)勢以及局限性，PBPK模型在中藥中內(nèi)源性有毒類成分的預(yù)測識(shí)別和優(yōu)先排序、外源性有害物單獨(dú)和聯(lián)合暴露的危害評估及人體安全劑量預(yù)測等臨床風(fēng)險(xiǎn)評估方面有極大的利用價(jià)值，是提高中藥毒性研究和風(fēng)險(xiǎn)評估的科學(xué)基礎(chǔ)和效率的實(shí)用性輔助工具。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Thinking and understanding of application of physiological pharmacokinetic model in risk assessment of traditional Chinese medicine

SU Bu-da, LI Xiao-meng, LIU Hui, YANG Shen-shen, WEI Jin-xia, LI Yu-bo

School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Traditional Chinese medicine (TCM) containing endogenous toxic components and exogenous harmful residues has become a risk factor to threaten human health, which has seriously restricted the sustainable development of TCM industry. Risk assessment is an effective scientific method to prevent and control the quality of TCM, so as to ensure the safety of the medication. In this paper, through a specific analysis of research situations and problems of risk assessment of harmful substances in TCM, relevant research literature on risk assessment at home and abroad are summarized to solve the key issues and put forward the practicability of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model. It focuses on functional advantages and limitations in risk assessment studies, including prediction of tissue dosimetry and interspecific dosimetry extrapolation, pharmacokinetic prediction of different exposure routes and duration, as well as pharmacokinetic prediction in different life stages or pathological populations. Finally, the potential value of the PBPK model in the risk evaluation of toxic substances in TCM was briefly discussed, in order to provide technical reference and new strategies for the safety evaluation and the establishment of limited standards in TCM.

toxic substances of traditional Chinese medicine; risk assessment; physiologically based pharmacokinetic model; dosimetry extrapolation; pharmacokinetic prediction; safety evaluation

R285.61

A

0253 - 2670(2022)15 - 4593 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.15.001

2022-03-08

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81873194）；國家中醫(yī)藥管理局青年歧黃學(xué)者支持項(xiàng)目

蘇布達(dá)（1995—），女（蒙古族），博士研究生，研究方向?yàn)橹兴幎拘约帮L(fēng)險(xiǎn)評估研究。E-mail: zhenzhu1004@163.com

通信作者：李遇伯（1978—），女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幇踩栽u價(jià)研究。E-mail: yuboli1@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]