秦燕，徐浩然，陳杰

作者單位：南通大學第二附屬醫(yī)院，a肝膽外科，b藥劑科，江蘇 南通 226001

侖伐替尼（Lenvatinib）是一種口服的多受體酪氨酸激酶小分子抑制劑［1］，最初被批準用于治療侵襲性、局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌，后在美國［2］、歐盟［3］、日本［4］和中國［5］被批準用于不可切除肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的一線治療藥品，這也是目前最主要的適應癥，此外侖伐替尼與其他藥物聯(lián)用的療法也被用于治療黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌和子宮內(nèi)膜癌等實體瘤［6-13］。侖伐替尼給病人帶來臨床獲益的同時，也不可避免地引發(fā)了包括高血壓、腹瀉、血小板減少癥在內(nèi)的諸多不良事件［14］。作為治療不可切除肝細胞癌的一線藥品，侖伐替尼被越來越頻繁地應用于臨床，但對侖伐替尼藥品不良反應系統(tǒng)性的研究卻并不完善，目前已知的不良事件都源于上市前的臨床試驗，而侖伐替尼的藥品說明書中也只涵蓋了較為常見的不良事件。因此，全面系統(tǒng)地研究侖伐替尼可能帶來的其他潛在不良事件是必要的，這對警示臨床醫(yī)師和藥師注意使用侖伐替尼，了解其潛在不良事件做好預防和管理有著重要意義。Connie Cheng 等［15］曾利用美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫2015 年2 月13 日至2017 年2 月15 日的報告，分析發(fā)現(xiàn)侖伐替尼可能影響傷口愈合。

本研究基于真實世界的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)地探索上市后，侖伐替尼在實際臨床應用中引發(fā)的不良事件及其基本特征，希望為臨床用藥安全和相關領域的研究提供些許參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究采用FAERS 數(shù)據(jù)庫2004 年1 月1 日至2020 年12 月31 日收集的報告。該數(shù)據(jù)庫是一個典型的自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS），作為目前藥物警戒領域最常用的藥品上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，是發(fā)現(xiàn)藥品不良事件信號的主要來源［16］。FAERS 數(shù)據(jù)庫收集由醫(yī)療衛(wèi)生人員（如醫(yī)生、藥師、護士等）、病人和藥品制造商等多方報告的包括不良事件報告，用藥錯誤報告和導致不良事件的產(chǎn)品質量投訴，對藥品和治療性生物制品上市后的安全性進行監(jiān)測，每個季度進行數(shù)據(jù)更新［17］。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)處理 對于與數(shù)據(jù)庫中的重復報告，以病人唯一的編號為識別碼進行去重操作。對于不良事件的名稱，參照MedDRA（medical dictionary for regulatory activities）23.0 版本標準中的首選語（preferred term，PT）進行識別和漢化。重復報告的識別及數(shù)據(jù)規(guī)整由雙人獨立完成并比對。

1.2.2 統(tǒng)計學方法 使用描述性分析對所有使用侖伐替尼而發(fā)生不良事件的病人的基線人口學資料進行描述。對于信號挖掘，采用不相稱分析（disproportionality analysis）方法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）和貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡信息成分（information components，IC）進行分析［18-20］。同時為了保證結果的穩(wěn)定性而采用壓縮估計的方法，壓縮參數(shù)選取0.5［21-23］。本研究僅對數(shù)據(jù)庫中報告數(shù)大于等于3 的不良事件進行分析，潛在陽性信號的判斷標準為ROR 的95% 置信區(qū)間的下限（ROR025）大于1 或IC 的95%置信區(qū)間的下限（IC025）大于0［24-25］。所有的數(shù)據(jù)整理、分析采用SAS9.4 進行完成，標準化和漢化采用MedDRA 24.0 版本完成。

2 結果

2.1 發(fā)生不良事件病人的基線資料 本研究共提取到9 590 312條不良事件報告，根據(jù)變量匹配法刪除重復報告100，673例。因使用侖伐替尼而發(fā)生不良事件的病人有7 205 例，其中有男性4，183 例（58.06%），女性2 619 例（36.35%），男性在使用侖伐替尼后發(fā)生不良事件中的占比遠高于女性；此外，大多數(shù)病人（約40.32%）的年齡都在65 歲及以上，但年齡缺失的比重也較大；在所有不良事件導致的結局中，住院（n=3 331，46.23%）最為常見，其次是死亡（n=1 416，19.65%）；侖伐替尼的適應癥最常見于肝細胞癌，約為29.64%，緊接著是腎癌（13.89%）和甲狀腺癌（11.63%）；在所有報告的國家中，日本（40.19%）和美國（36.13%）占據(jù)了主導地位，我國的占比只有2.10%，這是由于FAERS 中只包含了國外藥企從我國收集到的數(shù)據(jù)［26］。見表1。

表1 使用Lenvatinib產(chǎn)生不良事件病人的基本情況

2.2 不相稱分析的信號挖掘結果 本研究共檢測出331 個不良事件陽性信號，其中ROR 指標陽性的有331 個，從信號最強的肝性腦?。≧OR025=55.028）到信號最弱的息肉（ROR025=1.008），IC 則檢測到陽性信號308 個，包括最強的肝性腦?。↖C025=5.760）到最弱的腸梗阻（IC025=0.027）。由此可見，兩種方法挖掘信號能力的一致性較好。由于篇幅限制，表2只展示了信號強度前100 的不良事件。從表2 中可以看出，肝性腦?。↖C025=5.760，ROR025=55.028）、蛋白尿（IC025=5.371，ROR025=49.978）和腫瘤出血（IC025=5.306，ROR025=40.821）等不良事件的信號強度非常強。

表2 與Lenvatinib相關的信號強度前100的不良事件

在與侖伐替尼相關的不良事件報告頻率上（表3），腹瀉（n=904，IC025=2.168，ROR025=4.523）、食欲減退（n=804，IC025=3.368，ROR025=10.401）、疲乏（n=772，IC025=1.610，ROR025=3.077）、高血壓（n=759，IC025=3.296，ROR025=9.895）和惡性腫瘤進展（n=598，IC025=4.241，ROR025=19.084）的報告頻率相對較高。

表3 與Lenvatinib相關的報告頻數(shù)前20不良事件信號檢測結果

3 討論

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性肝癌，大約占所有肝癌病例的75%到85%，也是癌癥相關死亡的主要原因［27］。目前，侖伐替尼作為一線的HCC 療法被廣泛應用于臨床，隨之而來的還有許多不良事件，雖然真實世界的證據(jù)在不斷增加，但利用這些數(shù)據(jù)對侖伐替尼引發(fā)不良事件的系統(tǒng)性報告和研究卻很少，全面地探究侖伐替尼的藥品不良反應有著重要意義。

在我們的研究結果中，男性關于侖伐替尼藥品不良反應的報告比例顯著高于女性（58.06%比36.35%），這可能是由于男性肝癌的發(fā)病率高于女性所致。有研究發(fā)現(xiàn)，在世界大多數(shù)地區(qū)，肝癌在男性中的發(fā)病率和死亡率高出女性2～3 倍［28］，這導致男性有更大可能暴露于侖伐替尼治療，從而增加了男性有關侖伐替尼不良事件的報告率。

對于報告國家而言，日本和美國是報告的主要來源，合計共占所有報告的76.32%，這可能與丙型肝炎是導致美國與日本發(fā)生HCC 的原因有關［29-31］。乙型肝炎同樣是引發(fā)HCC 的主要危險因素，雖然中國是乙肝的高發(fā)地區(qū)，但由于我國醫(yī)療衛(wèi)生機構并無主動向FAERS 數(shù)據(jù)庫提交報告的慣例，只由海外藥企收集中國相關數(shù)據(jù)并提交，所以導致我國報告率僅有2.10%。

本研究使用了兩種不相稱分析方法進行信號挖掘，結果表明ROR 和IC 信號挖掘的能力基本相當，兩種方法分析結果的一致性和穩(wěn)定性較好。在所有挖掘到的331 個陽性信號中，肝性腦?。╤epatic encephalopathy）、蛋白尿（proteinuria）和腫瘤出血（tumour haemorrhage）三者的IC025都大于5，且ROR025都大于40，顯示出非常強的信號強度。其中肝性腦病和蛋白尿已在上市前的三期臨床試驗中被證實是侖伐替尼的不良反應［32-36］，在FDA 的藥品說明書中也有記錄［34］。而目前尚未有相關研究報告腫瘤出血和侖伐替尼間的關聯(lián)，鑒于其顯示出高信號強度，在臨床用藥時應格外關注該不良事件，相關的研究也有待進一步探索和完善。

此外，陽性信號中不同部位的出血類事件（包括腫瘤出血、動脈出血、食管靜脈曲張出血等24個）和不同部位的穿孔類事件（包括胃腸穿孔、食管穿孔、大腸穿孔等11個）較頻繁地出現(xiàn)，F(xiàn)DA 的藥品說明書中雖然提及出血事件，但未明確具體部位，而穿孔事件也只有胃腸道穿孔這一種不良反應［37］。有研究報告了侖伐替尼與膽囊穿孔［38］、小腸穿孔［39-40］、氣管穿孔［41］和食管穿孔［42-43］等穿孔事件的關系，與本研究檢測出陽性信號的結果相吻合。各類出血事件的研究和報告較少，僅見一個二期臨床試驗報告中出現(xiàn)一例腦外出血的病例［44］，出血事件相關的研究有待進一步完善。結合本研究的結果和既往研究對于穿孔和出血事件的報告，相關不良事件也需要得到臨床醫(yī)生關注和重視。

對于不良事件的報告頻率，腹瀉、食欲減退、疲乏和高血壓等事件較為常見，這些也是既往研究［7，14］和藥品說明書中指示的最常見的不良反應，與本研究的研究結果一致，這些不良反應的等級和嚴重程度相對較低，臨床醫(yī)生和藥師只需在用藥時注意識別和管理即可。

本研究也存在一些不足之處，首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫這類自發(fā)呈報系統(tǒng)存在其自身缺陷，由于上報者來源較多導致數(shù)據(jù)來源多、數(shù)據(jù)格式不夠規(guī)范、存在一定重復報告和缺失報告等客觀缺點，可能使得分析結果出現(xiàn)偏倚［45］；第二，年齡變量缺失比例較大，本研究未對侖伐替尼藥品不良反應真實的年齡分布特征進行探討和估計；第三，本研究利用的數(shù)據(jù)庫來源于美國，庫中鮮有侖伐替尼在中國發(fā)生不良事件的報告，對于侖伐替尼在我國表現(xiàn)出藥品不良反應概況本研究未展開討論。中國是肝癌的好發(fā)國家［46］，侖伐替尼應用較多，藥物相關不良事件或具有代表性，或可利用國內(nèi)數(shù)據(jù)庫對此課題進行相關研究，以彌補本研究的缺失和不足。

綜上所述，侖伐替尼存在較廣泛的藥品不良反應，部分不良事件已被報告或已在藥品說明書中明確，另一些不良事件是在本研究中初次報告，考慮到這些不良事件的信號強度和報告頻率，在進行臨床診療活動時，醫(yī)療衛(wèi)生人員在應用侖伐替尼時應該對相關不良事件及時進行識別和預防，并采取相關治療管理措施保證病人用藥安全。