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        小兒智力糖漿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究

        2022-08-01 06:05:18汪玉萍楊積慧江厚義劉軍玲程世云
        安徽醫(yī)藥 2022年8期
        關(guān)鍵詞:小兒

        汪玉萍,楊積慧,江厚義,劉軍玲,程世云

        作者單位:1安慶市食品藥品檢驗(yàn)中心,安徽 安慶 246052;

        2上海寶龍安慶藥業(yè)有限公司,安徽 安慶 246001;

        3安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院,安徽 合肥 230051

        小兒智力糖漿是由龜甲、龍骨、遠(yuǎn)志、石菖蒲、雄雞等5 味藥組成,收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第八冊(cè),標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS3-B-1496-93[1]。2004 年5 月25 日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(修訂)頒布件ZGB2004-31 將標(biāo)準(zhǔn)中“功能與主治”的內(nèi)容修訂為“開竅益智,調(diào)補(bǔ)心腎,滋養(yǎng)安神等作用。用于心腎不足,痰濁阻竅所致小兒多動(dòng),少語(yǔ),煩躁不安,神思渙散,少寐健忘,潮熱盜汗;兒童多動(dòng)癥見上述證候者”;標(biāo)準(zhǔn)號(hào)修訂為WS3-B-1496-93-2004,其他內(nèi)容未作修訂。檢驗(yàn)項(xiàng)目包括:性狀、遠(yuǎn)志的薄層鑒別、相對(duì)密度檢查及糖漿劑的通則檢查[2]。其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為簡(jiǎn)單,不能全面有效地控制其藥品內(nèi)在質(zhì)量;因此有必要建立更為完善的質(zhì)量控制體系,以利于對(duì)該藥品進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。本研究時(shí)間為2021 年1—5 月,在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了石菖蒲和龜甲的定性鑒別方法,增加了高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定其遠(yuǎn)志皂苷元的含量,對(duì)小兒智力糖漿質(zhì)量控制方法進(jìn)行了較為系統(tǒng)的提高完善,本研究建立的鑒別和含量測(cè)定方法為小兒智力糖漿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂提供了科學(xué)依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 材料 全自動(dòng)點(diǎn)樣儀(CAMAG 公司);Agilent1260 型高效液相色譜儀(包括G1315D 型DAD檢測(cè)器),Agilent 公司;Waters SymmetryShieldTMRP18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);雙槽展開缸(規(guī)格10 cm×10 cm;10 cm ×20 cm,上海信誼儀器廠);硅膠G 薄層板:青島海洋化工廠分廠;Merk 公司。XP26 型電子天平(瑞士梅特勒公司,d=0.001 mg);S120H型超聲波清洗器(德國(guó)Elma公司)。

        石菖蒲對(duì)照藥材(批號(hào)121098-201105)、龜甲對(duì)照藥材(批號(hào)121494-201102)、丙氨酸對(duì)照品(批號(hào)140680-201604,含量100.0%)、遠(yuǎn)志皂苷元對(duì)照品(批號(hào)111572-201803,含量98.5%),對(duì)照藥材及對(duì)照品購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院。

        小兒智力糖漿12 批(批號(hào)為190333 、190334、190336、180111 由A 公司提供;批號(hào)為180802、180906、181106 由B 公司提供;批號(hào)為17060006、18010002、19030001 由C 公司提供,批號(hào)為20181002、20181102由D公司提供)。

        三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇、石油醚(60~90 ℃)、鹽酸、苯酚、硼酸、甲醇等均為分析純(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。水為純化水。

        1.2 方法

        1.2.1 薄層色譜鑒別方法

        1.2.1.1 石菖蒲 取本品20 mL,加乙醚振搖提取3次,每次30 mL,合并乙醚液,低溫蒸干,殘?jiān)右宜嵋阴? mL溶解,作為供試品溶液。另取石菖蒲對(duì)照藥材1 g,加水50 mL,加熱回流30 min,濾過(guò),濾液加乙醚振搖提取3次,每次30 mL,合并乙醚液,低溫蒸干,殘?jiān)右宜嵋阴? mL溶解,作為對(duì)照藥材溶液。按小兒智力糖漿處方和工藝制備缺石菖蒲的陰性樣品,并按照供試品溶液的制備方法制備成缺石菖蒲陰性對(duì)照溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2020年版四部通則0502)試驗(yàn),吸取上述對(duì)照藥材溶液5~10μL、供試品溶液及陰性樣品各10~15μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以石油醚(60~90 ℃)-乙酸乙酯(4∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外光燈(365 nm)下檢視。

        1.2.1.2 龜甲 取本品1 mL,加水20 mL 和鹽酸3 mL,加熱回流60 min,放冷,濾過(guò),濾液蒸干,殘?jiān)蛹状? mL 使溶解,濾過(guò),濾液作為供試品溶液。另取丙氨酸對(duì)照品適量,加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液,作為對(duì)照品溶液。按小兒智力糖漿處方和工藝制備缺龜甲的陰性樣品,并按照供試品溶液的制備方法制備成缺龜甲陰性對(duì)照溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則0502)試驗(yàn),吸取供試品溶液及陰性樣品各5~10μL、對(duì)照品溶液1~2 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上,以苯酚-0.5%硼酸溶液(4∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,噴以0.2%的茚三酮乙醇溶液,在105 ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。

        1.2.2 HPLC 含量測(cè)定方法 色譜柱為Waters SymmetryShieldTMRP18(250 mm×4.6 mm,5 μm);以乙腈-0.05%磷酸溶液(41∶59)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm,柱溫:35 ℃;進(jìn)樣量:10μL,理論板數(shù)按遠(yuǎn)志皂苷元峰計(jì)算應(yīng)不低于3 000。精密稱取遠(yuǎn)志皂苷元對(duì)照品6.12 mg,置50 mL 量瓶中,加甲醇使溶解并稀釋至刻度,即得(濃度為0.120 6 g/L),作為對(duì)照品儲(chǔ)備溶液。精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備溶液2 mL 加甲醇稀釋至10 mL 作為對(duì)照品溶液。精密量取本品10 mL,置100 mL 具塞錐形瓶中,加12.5%的鹽酸溶液40 mL,搖勻,置沸水浴中加熱回流1 h,立即冷卻至室溫,濾過(guò),濾渣用水沖洗至中性,濾渣及錐形瓶晾干,連同濾紙置原錐形瓶中,精密加入甲醇50 mL,密塞,稱定重量,超聲處理(功率250 W,頻率50 kHz)30 min,再稱定重量,用甲醇補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過(guò),取續(xù)濾液,即得供試品溶液。按處方組成比例,取除遠(yuǎn)志以外的其余藥味,按制備工藝要求,制成不含遠(yuǎn)志的小兒智力糖漿陰性樣品,并按照供試品溶液同法制備成陰性溶液。按上述色譜條件,分別精密量取遠(yuǎn)志皂苷元對(duì)照品溶液、樣品溶液及陰性樣品溶液各10μL 注入高效液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定。

        2 結(jié)果

        2.1 薄層色譜分析結(jié)果

        2.1.1 石菖蒲薄層色譜鑒別 照薄層色譜法(中國(guó)藥典2020 年版四部通則0502)試驗(yàn),3 批小兒智力糖漿樣品色譜圖中,在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的熒光主斑點(diǎn),且陰性樣品對(duì)鑒別結(jié)果無(wú)干擾,薄層色譜圖見圖1。

        2.1.2 龜甲薄層色譜鑒別 照薄層色譜法(中國(guó)藥典2020 年版四部通則0502)試驗(yàn),3 批小兒智力糖漿樣品色譜圖中,在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的斑點(diǎn)。且陰性樣品對(duì)鑒別結(jié)果無(wú)干擾,薄層色譜圖見圖1。

        2.2 遠(yuǎn)志皂苷元含量測(cè)定結(jié)果

        2.2.1 專屬性試驗(yàn) 按“1.2.2”項(xiàng)下色譜條件,分別取“1.2.2”項(xiàng)下供試品溶液、“1.2.2”項(xiàng)下遠(yuǎn)志皂苷元對(duì)照品溶液和“1.2.2”項(xiàng)下陰性對(duì)照溶液進(jìn)樣分析,記錄液相色譜圖,見圖2。實(shí)驗(yàn)表明,處方中其他藥味對(duì)遠(yuǎn)志皂苷元的測(cè)定無(wú)干擾。

        圖2 高效液相色譜圖:A為對(duì)照品溶液;B為供試品溶液;C為陰性對(duì)照溶液

        2.2.2 線性關(guān)系的考察 精密吸取“1.2.2”項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備溶液0.5、1、2、4、5、10 mL,分別置10 mL 量瓶中,加甲醇至刻度,即得。分別吸取10 μL 進(jìn)樣,按“1.2.2”色譜條件測(cè)定峰面積,以峰面積積分值為縱坐標(biāo)(Y),遠(yuǎn)志皂苷元進(jìn)樣濃度(g/L)為橫坐標(biāo)(X),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)線性回歸處理,得回歸方程Y=7 928 515.5X+1 202.1(r=0.999 9,n=6)。實(shí)驗(yàn)表明:遠(yuǎn)志皂苷元對(duì)照品在所試濃度為0.006 03~0.120 60 g/L 范圍內(nèi)與峰面積積分值具有良好的線性關(guān)系。

        2.2.3 精密度試驗(yàn) 精密吸取對(duì)照品溶液10 μL,連續(xù)進(jìn)樣6 次,其遠(yuǎn)志皂苷元峰面積測(cè)量值的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.25%,表明儀器精密度良好。

        2.2.4 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批小兒智力糖漿(批號(hào)190334)的樣品6份,按“1.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,測(cè)定供試品中遠(yuǎn)志皂苷元的含量,結(jié)果樣品中遠(yuǎn)志皂苷元含量為0.105 8 g/L,其RSD 為1.78%。實(shí)驗(yàn)表明本法重現(xiàn)性較好。

        2.2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取配制好的同一供試品溶液,按“1.2.2”項(xiàng)下色譜條件分析,分別于配制后0、2、4、8、12、24 h 精密量取10 μL 注入液相色譜儀。結(jié)果遠(yuǎn)志皂苷元峰面積RSD 為0.60%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

        2.2.6 準(zhǔn)確度試驗(yàn) 分別精密量取遠(yuǎn)志皂苷元對(duì)照品甲醇溶液(配制過(guò)程:精密稱取遠(yuǎn)志皂苷元3.975 mg,置10 mL 量瓶中,加甲醇使溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。濃度為0.391 5 g/L)6 份,每份1 mL,置100 mL 具塞錐形瓶中,蒸干,再精密量取同一批已知含量的小兒智力糖漿(批號(hào)190334,含量為0.105 8 g/L)的樣品6 份,每份5 mL 至上述錐形瓶,加水補(bǔ)足至10 mL,按“1.2.2”項(xiàng)下方法處理,濾過(guò),取續(xù)濾液,即得。按“1.2.2”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定其遠(yuǎn)志皂苷元的含量,計(jì)算平均回收率為89.7%,RSD=3.1%。實(shí)驗(yàn)表明:本法準(zhǔn)確性較好。結(jié)果見表1。

        表1 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

        2.2.7 樣品含量測(cè)定 取12 批不同廠家的小兒智力糖漿,分別按“1.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,對(duì)照品溶液和樣品溶液,分別進(jìn)樣10μL,按“1.2.2.”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,計(jì)算各批樣品中遠(yuǎn)志皂苷元的含量。結(jié)果見表2。

        表2 小兒智力糖漿中遠(yuǎn)志皂苷元的含量/(g/L,n=2)

        3 討論

        3.1 薄層色譜鑒別研究[3-5]在研究石菖蒲薄層色譜鑒別時(shí),分別比較了二氯甲烷、乙醚、石油醚(60~90 ℃)等不同溶劑的提取溶劑,結(jié)果顯示采用乙醚為提取溶劑時(shí)樣品斑點(diǎn)清晰,且提取方法簡(jiǎn)單可行,故選用乙醚為提取溶劑液,選擇石油醚(60~90 ℃)-乙酸乙酯(4∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外光燈(365 nm 下)檢視,色譜斑點(diǎn)清晰,陰性對(duì)照無(wú)干擾。

        龜甲的薄層色譜鑒別中采用了龜甲對(duì)照藥材和丙氨酸對(duì)照品為對(duì)照,結(jié)果龜甲對(duì)照藥材與陰性樣品有部分斑點(diǎn)一致,故未將龜甲對(duì)照藥材納入標(biāo)準(zhǔn)正文的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

        3.2 遠(yuǎn)志的含量測(cè)定研究及限度擬定[5-13]根據(jù)國(guó)家藥典委員會(huì)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高課題申報(bào)書綜合意見單上要求,增加遠(yuǎn)志專屬性成分的含量測(cè)定方法。遠(yuǎn)志為中醫(yī)臨床常用藥,其功效主要有安神益智,交通心腎,祛痰,消腫。遠(yuǎn)志的主要活性成分為皂苷類、酮類、寡糖酯類,其中皂苷類成分主要有遠(yuǎn)志皂苷元、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志酸、遠(yuǎn)志皂苷B等,酮類成分主要為遠(yuǎn)志口山酮Ⅲ;寡糖酯類成分主要為3,6′-二芥子?;崽堑?。開始選擇遠(yuǎn)志口山酮Ⅲ和3,6′-二芥子?;崽亲鳛橹笜?biāo)成分,但小兒智力糖漿樣品中未檢出這兩種成分,再選擇細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷為指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定方法研究,因細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷為堿水解的二次皂苷,水解條件苛刻,方法重現(xiàn)性差,回收率低。后來(lái)再選擇遠(yuǎn)志皂苷元作為指標(biāo)成分。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證表明:本法準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好,可作為該制劑的定量分析控制方法。樣品中遠(yuǎn)志皂苷元的含量高低與生產(chǎn)企業(yè)有關(guān),C 公司生產(chǎn)的小兒智力糖漿樣品含量最高可達(dá)0.480 5 g/L,而D 司生產(chǎn)的小兒智力糖漿樣品含量?jī)H0.013 6 g/L,這可能與不同企業(yè)購(gòu)買的遠(yuǎn)志藥材有關(guān),因《中國(guó)藥典》2020 年版一部中遠(yuǎn)志藥材項(xiàng)下無(wú)遠(yuǎn)志皂苷元含量測(cè)定項(xiàng),將C 公司生產(chǎn)的三批含量特別高以及D 公司生產(chǎn)的兩批含量特別低的離群樣本棄掉,得平均值為0.130 4 g/L,按照平均值下浮20%的量擬定限度為0.10 g/L,因此暫定樣品中遠(yuǎn)志皂苷元的含量限度定為:“本品每1 毫升含遠(yuǎn)志以遠(yuǎn)志皂苷元(C30H45ClO6)計(jì),不得少于0.10 mg”。

        4 結(jié)論

        本研究在小兒智力糖漿現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了石菖蒲和龜甲的薄層色譜鑒別,增加了遠(yuǎn)志皂苷元的含量測(cè)定。建立了較完整的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系,為小兒智力糖漿的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高完善提供了科學(xué)依據(jù)。

        (本文圖1見插圖8-2)

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