譚新梅，鐘露苗，王圣華，谷白玉，樂(lè)藝，王干，黎鳩鳩

1 湖南一格制藥有限公司，湘潭 411100；2 湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，長(zhǎng)沙411000

凝血酶凍干粉是牛血或豬血中提取的凝血酶原經(jīng)激活而得的口服或局部止血用無(wú)菌凍干制品。凝血酶應(yīng)用廣泛，可促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，使血液凝固而止血，適用于治療手術(shù)中不易結(jié)扎的小血管出血、消化道出血及外傷出血等［1-4］。該藥必須直接與創(chuàng)面接觸才能起到止血作用，且必須新鮮配制使用，給藥途徑限于局部外用或口服，嚴(yán)禁注射。凝血酶誤入血管可導(dǎo)致血栓形成、局部壞死甚至危及生命。中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《中國(guó)高警示藥品推薦目錄》（2019 版）［5-6］，其中就包含凝血酶凍干粉。

本研究對(duì)收集到的國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中與凝血酶凍干粉相關(guān)的不良反應(yīng)/不良事件（adverse drug reaction/event，ADR/ADE） 報(bào)告進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品及其用藥途徑、臨床誤用藥物等進(jìn)行了多維度的分析與探討，旨在促進(jìn)凝血酶凍干粉的臨床合理用藥、避免錯(cuò)誤使用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中，收集2011~2020 年期間凝血酶凍干粉相關(guān)ADR/ADE報(bào)告共43 例。在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家藥監(jiān)局”）官網(wǎng)中查詢與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品共7 種。

1.2 研究方法

國(guó)家藥監(jiān)局于2012 年9 月發(fā)布《藥品定期安全性更新報(bào)告撰寫(xiě)規(guī)范》，該規(guī)范對(duì)用藥人數(shù)估算資料進(jìn)行了說(shuō)明：“通?；谙薅ㄈ談┝縼?lái)估算用藥人數(shù)，可以通過(guò)患者用藥人日、處方量或單位劑量數(shù)等進(jìn)行估算；無(wú)法使用前述方法時(shí)，也可以通過(guò)藥品銷量進(jìn)行估算。對(duì)所用的估算方法應(yīng)給予說(shuō)明?！?/p>

凝血酶凍干粉說(shuō)明書(shū)中用法用量項(xiàng)未規(guī)定限定日劑量，因此本研究以每位患者至少使用1 瓶凝血酶凍干粉計(jì)、按藥品銷量估算用藥人數(shù)。本企業(yè)在2011~2020 年期間共銷售凝血酶凍干粉19 548 010瓶，通過(guò)藥品銷量估算約有19 548 010 人使用。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)共收到43 例凝血酶凍干粉相關(guān)ADR/ADE報(bào)告，ADR/ADE發(fā)生率為0.0002%，但不能排除因漏報(bào)導(dǎo)致計(jì)算結(jié)果偏低的情況。

2 結(jié)果

2.1 ADR/ADE 報(bào)告年度分布情況

本企業(yè)2011~2020 年期間凝血酶凍干粉的用藥人數(shù)估算及ADR/ADE 發(fā)生率詳見(jiàn)表1。其中，2019 年ADR/ADE 報(bào)告數(shù)量最多（8 例，18.6%），2016 年ADR/ADE 發(fā)生率最高，為0.000 429%。

表1 凝血酶凍干粉ADR/ADE 報(bào)告年度分布情況

2.2 性別和年齡分布情況

43 例ADR/ADE 報(bào)告中，男性21 例（48.8%），女性22 例（51.2%），男女比例為1∶1.05；60 歲以上患者使用最多（20 例，46.5%），表明老年患者使用凝血酶凍干粉后發(fā)生ADR/ADE 的幾率相對(duì)較高。詳見(jiàn)表2。

表2 凝血酶凍干粉致ADR/ADE 患者性別和年齡分布 n（%）

2.3 凝血酶凍干粉致ADR/ADE 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

43 例ADR/ADE 報(bào)告中，共涉及臨床表現(xiàn)60例次。累及系統(tǒng)/ 器官排名第1 為胃腸系統(tǒng)損害（31 例次，51.7%），主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、胃不適、惡心、嘔吐、上腹部燒灼感；排名第2 為全身性損害（12 例次，20.0%），主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、局部發(fā)冷、局部顫抖、寒戰(zhàn)、畏寒；排名第3 為皮膚及附件損害（7 例次，11.7%），主要表現(xiàn)為皮疹和瘙癢。此外，還涉及心血管系統(tǒng)一般損害（5 例次，8.3%）、呼吸系統(tǒng)損害（4 例次，6.7%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（1 例次，1.7%），詳見(jiàn)表3。

表3 凝血酶凍干粉致ADR/ADE 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.4 ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間

43 例ADR/ADE 報(bào)告中，20 例寫(xiě)明了ADR/ADE的具體發(fā)生時(shí)間，主要集中在用藥后30min內(nèi)，占75.0%。詳見(jiàn)表4。

表4 ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間分布

2.5 ADR/ADE 轉(zhuǎn)歸

43 例ADR/ADE 均好轉(zhuǎn)（29 例，67.4%）或痊愈（14 例，32.6%）。

2.6 原患疾病

43 例ADR/ADE 報(bào)告中，患者原患疾病主要為消化道出血、術(shù)后出血、骨折出血、腦出血和硬膜外出血等，詳見(jiàn)表5。

表5 患者原患疾病情況

2.7 用法用量

43 例ADR/ADE 報(bào)告中，符合藥品說(shuō)明書(shū)的用法中口服用藥最多（29 例，67.4%），其次為局部灌注（2 例，4.7%）、外用（2 例，4.7%）、鼻飼（1例，2.3%）等。凝血酶凍干粉說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽上均有明顯的嚴(yán)禁注射警示語(yǔ)，但本研究中有5 例靜脈滴注（11.6%）和1 例靜脈注射（2.3%）。詳見(jiàn)表6。

表6 凝血酶凍干粉的用法

凝血酶凍干粉說(shuō)明書(shū)中規(guī)定臨床使用方法為：①局部止血：用滅菌氯化鈉注射液溶解成每1ml 中含50~200 單位的溶液噴霧或用本品干粉噴灑于創(chuàng)面。②消化道止血：用生理鹽水或溫開(kāi)水（不超過(guò)37℃）溶解成每1ml 中含10~100 單位的溶液，口服或局部灌注，也可根據(jù)出血部位及程度增減濃度、次數(shù)。說(shuō)明書(shū)僅對(duì)凝血酶凍干粉的用藥濃度進(jìn)行了規(guī)定，而未規(guī)定給藥總量。43 例ADR/ADE 報(bào)告中，有28 例給藥總量不詳（65.1%），有2 例的藥物濃度偏低（4.7%），僅為4 單位/ml 和5 單位/ml，詳見(jiàn)表7。

表7 凝血酶凍干粉的用量

2.8 凝血酶凍干粉的溶媒

43 例ADR/ADE 報(bào)告中，未涉及其他對(duì)癥治療的藥物，主要是溶媒不同。其中氯化鈉注射液使用最多（13 例，30.2%），其他4 例（9.3%），不詳?shù)挠?6 例（60.5%）。詳見(jiàn)表8。

表8 凝血酶凍干粉的溶媒

2.9 與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品

凝血酶應(yīng)用廣泛，在外用止血治療中發(fā)揮了重要作用，但其與上市藥品血凝酶名稱相似。臨床用藥中，也有部分將凝血酶凍干粉注射給藥從而導(dǎo)致ADR/ADE 的情況發(fā)生［7-8］。查詢國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)中與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品共7 種，對(duì)應(yīng)的用藥途徑見(jiàn)表9。

由表9 可知，與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品，其用藥途徑也略有不同，這增加了錯(cuò)誤用藥的風(fēng)險(xiǎn)。有專家曾就此提出凝血酶凍干粉更名的建議，但在國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳等12 個(gè)部門(mén)聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)國(guó)家短缺藥品清單的通知》中，凝血酶凍干粉已被納入國(guó)家臨床必需易短缺藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種，臨床對(duì)于凝血酶凍干粉更名的認(rèn)可度尚需多方面斟酌。

表9 凝血酶凍干粉名稱相似的藥品及用藥途徑

3 討論

本研究結(jié)果表明，凝血酶凍干粉致ADR/ADE多發(fā)于60 歲以上患者（20 例，46.5%），這可能與老年人體質(zhì)下降、藥物敏感性增加等有關(guān)，臨床應(yīng)加強(qiáng)老年患者的用藥監(jiān)護(hù)。凝血酶凍干粉致ADR/ADE 累及的系統(tǒng)/器官以胃腸系統(tǒng)損害（31 例次，51.7%）、全身性損害（12 例次，20.0%）、皮膚及附件損害（7 例次，11.7%）為主，大多發(fā)生于用藥后30min 內(nèi)；但遲發(fā)性ADR/ADE 也仍需關(guān)注，以免出現(xiàn)救治不及時(shí)的情況。

凝血酶誤入血管可導(dǎo)致血栓形成、局部壞死甚至危及生命，因此嚴(yán)禁注射使用凝血酶凍干粉。有研究發(fā)現(xiàn)因使用失誤，臨床出現(xiàn)了注射凝血酶凍干粉的情況［7-8］。本研究中有6 例（13.9%）靜脈給藥，盡管本研究中的43 例病例均好轉(zhuǎn)或痊愈，其風(fēng)險(xiǎn)仍不可忽視。

4 建議

文獻(xiàn)及大數(shù)據(jù)分析提示錯(cuò)誤使用凝血酶凍干粉可能與藥品因素、人員因素、環(huán)境因素、處方因素等有關(guān)［7-11］。國(guó)內(nèi)外的實(shí)踐和研究證明，信息化是減少錯(cuò)誤用藥的有效手段，尤其在醫(yī)生開(kāi)具處方的環(huán)節(jié)，且臨床易實(shí)施［12-13］。Avery 等［12］發(fā)現(xiàn)以藥師為主導(dǎo)的信息技術(shù)綜合干預(yù)可有效降低醫(yī)生處方環(huán)節(jié)的錯(cuò)誤用藥率。信息化中最核心的部分是在電子醫(yī)囑中嵌入安全警示信息，錯(cuò)誤用藥大多為處方差錯(cuò)，包括劑量、給藥途徑、給藥頻次、溶媒等，可通過(guò)設(shè)定藥品的固定化用法或優(yōu)先用法等方法加強(qiáng)藥品的信息維護(hù)，以避免用藥錯(cuò)誤［13］。

美國(guó)國(guó)家用藥錯(cuò)誤報(bào)告及預(yù)防協(xié)調(diào)委員會(huì)（National Coordination Council for Medication Error Reporting and Prevention，NCC-MERP）將用藥錯(cuò)誤定義為“醫(yī)療專業(yè)人員、患者或消費(fèi)者自身在藥物使用過(guò)程中，發(fā)生的任何可能導(dǎo)致藥物錯(cuò)誤使用或?qū)颊咴斐蓚Φ目深A(yù)防事件”［14］。臨床實(shí)踐中，凝血酶凍干粉的有效性和安全性毋庸置疑，但仍有可能因錯(cuò)誤用藥而發(fā)生ADR/ADE，這主要與信息溝通不暢、藥物包裝非標(biāo)準(zhǔn)化、用藥管理不規(guī)范、工作環(huán)境不良等因素有關(guān)。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)而言，明確標(biāo)注藥品的正確使用方式是比較簡(jiǎn)單且容易操作的改進(jìn)方法?；诖?，本企業(yè)對(duì)凝血酶凍干粉的標(biāo)簽和包裝設(shè)計(jì)進(jìn)行了改進(jìn)，明確標(biāo)注正確使用方式（本品僅供口服和外用）、加高警示藥品標(biāo)識(shí)，正向引導(dǎo)臨床合理用藥，并逐步在凝血酶凍干粉不同規(guī)格的產(chǎn)品中應(yīng)用。產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝設(shè)計(jì)改進(jìn)方式見(jiàn)表10；鋁塑蓋樣式見(jiàn)圖1；標(biāo)簽樣式見(jiàn)圖2；新的瓶標(biāo)簽樣式見(jiàn)圖3。

圖3 新的瓶標(biāo)簽樣式

表10 產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝設(shè)計(jì)改進(jìn)方式

圖1 鋁塑蓋樣式

圖2 標(biāo)簽樣式

目前凝血酶凍干粉的生產(chǎn)涉及19 個(gè)企業(yè)、74個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，建議已上市或即將生產(chǎn)上市的相關(guān)企業(yè)加強(qiáng)共識(shí)，改進(jìn)標(biāo)識(shí)標(biāo)簽，加大預(yù)防錯(cuò)誤用藥的培訓(xùn)與宣傳力度。同時(shí)企業(yè)也可考慮改進(jìn)瓶蓋設(shè)計(jì)，建議鋁蓋、膠塞設(shè)計(jì)為一次性開(kāi)啟至完全敞開(kāi)狀態(tài)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)插針注射溶媒，且必須完全開(kāi)蓋后才能進(jìn)行藥物溶解，從多個(gè)環(huán)節(jié)預(yù)防用藥錯(cuò)誤，避免不良事件的發(fā)生。