洪子強(qiáng)，金大成，白向豆，崔百?gòu)?qiáng)，茍?jiān)凭?

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因［1］。隨著CT 在肺癌篩查中的廣泛應(yīng)用，多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的檢出率逐漸增加［2］。MPLC 根據(jù)病變發(fā)生的時(shí)間分為同時(shí)性MPLC（synchronous MPLC，sMPLC）和異時(shí)性MPLC（metachronous MPLC，mMPLC）兩種類型［3］。盡管有既定的標(biāo)準(zhǔn)，但鑒別MPLC 與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrapulmonary metastasis，IM）仍具有挑戰(zhàn)性，這也是胸外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生長(zhǎng)期面臨的難題［4-5］。近年來(lái)，隨著新技術(shù)的發(fā)展，下一代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）在MPLC 的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。本研究將探討MPLC 診斷與治療的最新進(jìn)展，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)重點(diǎn)關(guān)注近5 年發(fā)表的文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“multiple primary lung cancer”“diagn osis”“surgery”“stereotactic ablative radiotherapy”“targeted therapy”“immunotherapy”，中文檢索詞包括“多原發(fā)肺癌”“診斷”“手術(shù)治療”“立體定向治療”“靶向治療”“免疫療法”，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與本研究主題有關(guān)的臨床試驗(yàn)研究、指南/共識(shí)、Meta 分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、圖書和文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表和質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1975 年，MARTINI 等［6］基于腫瘤部位和主要病理學(xué)類型建立了MPLC 的臨床病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（即M-M 標(biāo)準(zhǔn)）。2003 年，美國(guó)胸科 醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）發(fā)布了MPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，該標(biāo)準(zhǔn)考慮了癌癥的分子遺傳學(xué)特征，并將無(wú)瘤間期延長(zhǎng)至4 年以診斷sMPLC。2017 年發(fā)布的第8 版TNM 分期系統(tǒng)對(duì)sMPLC 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分類，同時(shí)在該分期系統(tǒng)中第一次把綜合組織學(xué)評(píng)估（comprehensive histologic assessment，CHA）作為MPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。CHA 即對(duì)腫瘤每一種組織學(xué)亞型的百分比進(jìn)行計(jì)算，評(píng)估腫瘤組織學(xué)分級(jí)、細(xì)胞形態(tài)和腫瘤間質(zhì)病理學(xué)特征，這種方法可以更好地鑒別診斷MPLC 與IM［9］。盡管目前還沒有全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但sMPLC 和mMPLC 的三種常見診斷標(biāo)準(zhǔn)已在臨床實(shí)踐中廣泛使用［6-8］，見表1。

表1 MPLC 的三種常見診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Three common diagnostic criteria for multiple primary lung cancer

3 鑒別診斷

3.1 MPLC 和IM 的基因組學(xué)與分子學(xué)區(qū)別 MPLC 基因組學(xué)研究已有20 多年歷史。早期基因組學(xué)研究多集中在MPLC 和IM 鑒別方面。1995 年，ANTAKLI 等［10］在MPLC 與轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷中納入了DNA 倍體類型差異和p53 基因突變的同源性分析，由此開啟了基于基因分析對(duì)MPLC 與IM 鑒別的先河。ASMAR 等［11］通過(guò)比較表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、大鼠肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）和間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因的突變情況，用以鑒別MPLC 和IM。另外有研究提出利用染色體位點(diǎn)雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）分析、比較基因組雜交技術(shù)（comparative genomic hybridization，CGH）和基于識(shí)別基因組上拷貝數(shù)變化的比較基因組雜交技術(shù)進(jìn)行鑒別診斷的思路，但其均有各自的局限性，如靈敏度和特異度無(wú)法保證，以及無(wú)可靠方法對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證等［12］。盡管有個(gè)別研究利用預(yù)后差異對(duì)其基因分析的鑒定結(jié)果進(jìn)行反向驗(yàn)證，但樣本量較小，說(shuō)服力不強(qiáng)［13］。目前，僅梅奧診所的一項(xiàng)研究中利用基因重排對(duì)MPLC 和IM進(jìn)行鑒別診斷，且得出了相對(duì)滿意的結(jié)果［14］。

許多研究探討了分子分析方法在MPLC 和IM 中的應(yīng)用，包括DNA 微衛(wèi)星分析、TP53 突變分析、致癌驅(qū)動(dòng)熱點(diǎn)突變檢測(cè)、基因組斷點(diǎn)分析，以及NGS［15-16］。目前利用NGS 面板進(jìn)行基因組圖譜分析已廣泛應(yīng)用于肺癌的臨床診斷中。NGS 能夠同時(shí)研究許多基因突變，包括致癌驅(qū)動(dòng)基因突變和其他共同發(fā)生的突變。致癌驅(qū)動(dòng)基因突變中的不同突變譜表明不同的克隆起源；然而，相同驅(qū)動(dòng)基因突變的存在并不一定表明腫瘤的克隆起源相同。共同的遺傳背景和環(huán)境暴露可能導(dǎo)致多個(gè)獨(dú)立的原發(fā)性肺癌具有相同的KRAS 或EGFR 突變［16］。因此，對(duì)一小部分致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的測(cè)試并不足以區(qū)分MPLC 和IM。使用大規(guī)模NGS 面板的研究通?？梢院芎玫貐^(qū)分MPLC 和IM。一項(xiàng)研究使用大規(guī)模NGS 試驗(yàn)來(lái)分析肺癌的分子改變，發(fā)現(xiàn)MPLC 表現(xiàn)為完全不重疊，且具有獨(dú)特的基因突變；IM 是多個(gè)（≥2）基因突變的腫瘤；對(duì)于單一基因突變的腫瘤，不同原發(fā)性肺癌和IM 的區(qū)分是通過(guò)在個(gè)體基礎(chǔ)上的擴(kuò)展分子檢查得出的［15］。研究還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)全面的NGS 檢測(cè)可以明確區(qū)分MPLC 和IM，然而在22%的病例中，組織學(xué)解釋與NGS 不一致［15］。盡管與IM 相比，MPLC 分子分類的最佳方法尚不清楚，但這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了分子分析的重要性。

3.2 MPLC 和IM 的組織學(xué)區(qū)別 MPLC 與IM 之間的組織學(xué)區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。組織學(xué)特征在一些情況下有助于鑒別MPLC和IM。（1）不同組織學(xué)類型的腫瘤，如鱗癌和腺癌，被認(rèn)為是不同的原發(fā)腫瘤。（2）多灶性原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌、貼壁腺癌也被認(rèn)為是不同的原發(fā)腫瘤［4］。（3）具有前體病變或原位癌成分的腫瘤，例如伴有鄰近原位鱗癌或伴有貼壁細(xì)胞的腺癌，通常被認(rèn)為是不同的原發(fā)性肺癌［17］。然而，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用這些標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樵谝恍┫侔┲校[狀結(jié)構(gòu)可能代表侵襲性腫瘤的生長(zhǎng)，而不是前體病變［15，18］。此外，貼壁成分的存在，特別是存在于有限區(qū)域時(shí)，并不排除IM 的可能性。（4）對(duì)于浸潤(rùn)性黏液腺癌，最近的分子研究表明，大部分獨(dú)立的肺浸潤(rùn)性黏液腺癌均來(lái)自單個(gè)腫瘤的IM［19］。（5）對(duì)于侵襲性非黏液腺癌，目前美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的分期系統(tǒng)建議使用CHA 來(lái)區(qū)分MPLC 和IM［4］。國(guó)際肺癌病理研究協(xié)會(huì)最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究調(diào)查了病理醫(yī)生應(yīng)用此方法的能力和可重復(fù)性，結(jié)果顯示，病理醫(yī)生在評(píng)估MPLC 與IM 時(shí)存在良好的觀察者間一致性，Cohen kappa 統(tǒng)計(jì)量為0.596，總體一致性為81%［17］。然而，這種一致性并不“完美”。因?yàn)?，多達(dá)25.5%的病例可能被視為“不確定”，即不屬于MPLC或IM［15］。以上結(jié)果表明需要改進(jìn)目前基于組織學(xué)的分類方法。

3.3 MPLC和IM的蛋白表達(dá)譜區(qū)別 在組織學(xué)匹配的情況下，為了鑒別MPLC 與IM，可以運(yùn)用另一種方法，即在組織學(xué)相同的腫瘤中研究蛋白表達(dá)譜的差異。假設(shè)IM 中蛋白質(zhì)表達(dá)的差異較?。ㄒ?yàn)樗鼈児蚕砜寺∑鹪矗?，而MPLC 中蛋白質(zhì)表達(dá)的差異較大（由于其克隆起源不同）。ONO 等［20］評(píng)估了MPLC 和IM 中4 種癌癥相關(guān)基因產(chǎn)物（p53、p16、p27 和c-erbB2）在樣本中表達(dá)率的差異，發(fā)現(xiàn)在IM 患者中4 種蛋白質(zhì)表達(dá)率的差異在90%以內(nèi)，而在單獨(dú)的原發(fā)腫瘤中超過(guò)90%，這一結(jié)果確認(rèn)上述假設(shè)成立。由于這方面的研究尚缺乏，未來(lái)希望有更多蛋白表達(dá)譜方面的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.4 MPLC 和IM 的影像學(xué)區(qū)別 胸部CT 或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT（positron emission computed tomography，PET-CT）是目前術(shù)前鑒別MLPC 和IM 的主要方法，臨床醫(yī)生常通過(guò)多個(gè)病灶的形態(tài)、腫瘤倍增時(shí)間等綜合判斷，MPLC的病灶在CT 上以磨玻璃成分多見，而IM 以實(shí)性結(jié)節(jié)為主［21］。但需警惕多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）的部分病灶可能是IM，LI等［22］研究對(duì)兩例影像學(xué)表現(xiàn)為GGN 的多灶肺腺癌腫瘤組織及癌旁組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分GGN 為同一克隆起源。另外PET-CT 可用于辨別MPLC 與IM，DIJKMAN 等［23］通過(guò)計(jì)算患者腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）差異值（difference between SUVs，ΔSUV）發(fā)現(xiàn)，sMPLC 患者的ΔSUV 明顯高于轉(zhuǎn)移患者。最近，SUH 等［24］提出一種結(jié)合臨床及影像數(shù)據(jù)的算法模型，包括CT 上病灶類型〔2 個(gè)病灶是純GGN 或以肺內(nèi)磨玻璃密度影（ground glass opacity，GGO）為主的結(jié)節(jié)〕、病變形態(tài)（結(jié)節(jié)是否有毛刺或空氣支氣管征）、病灶的最大SUV（SUVmax）及是否存在N2/N3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示該模型可以區(qū)分出93.7%的病例，診斷準(zhǔn)確性達(dá)到88.9%。綜合影像學(xué)評(píng)估見圖1。

圖1 綜合影像學(xué)評(píng)估流程圖Figure 1 Flow chart for comprehensive imaging assessment of multiple primary lung cancer

4 治療

4.1 外科治療

4.1.1 手術(shù)切除范圍的選擇 MPLC 的處理應(yīng)基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的配合，并完善檢查以排除N2～3 或M1b 期疾病。治療前應(yīng)進(jìn)行縱隔分期和影像學(xué)檢查。ACCP 推薦手術(shù)作為MPLC 的首選治療方式，但對(duì)MPLC 的最佳手術(shù)策略仍有爭(zhēng)議［7］。在最近的十幾年中，很多學(xué)者在努力探索MPLC 的最佳手術(shù)選擇，見表2。

表2 MPLC 的切除方法及療效研究Table 2 Studies on the resection methods and outcomes of multiple primary lung cancer

有研究對(duì)26例接受手術(shù)治療的sMPLC 患者的生存情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，行全肺切除術(shù)的患者生存質(zhì)量較差，行亞肺葉切除術(shù)的患者生存質(zhì)量較好［25］。故要綜合評(píng)估腫瘤的大小、腫瘤的實(shí)變直徑、腫瘤的數(shù)目、患者的肺功能等來(lái)選擇手術(shù)方式，在sMPLC 患者中，由于患者的心肺功能較差，常需要選擇有限切除（亞肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)）［26］。若患者不適合手術(shù)治療，則應(yīng)考慮放療等其他治療方式。對(duì)于高齡和有潛在并發(fā)癥的患者，手術(shù)方式的選擇很重要，不合理的手術(shù)方式可能導(dǎo)致生存率低或手術(shù)死亡率增加。ISHIKAWA 等［27］分析了93例sMPLC 患者，多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤的雙側(cè)分布（P=0.031）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.004）和亞肺葉切除（P=0.042）是不良預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。YU 等［28］回顧了97例sMPLC 患者的生存結(jié)局，接受亞肺葉切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的患者在5 年生存率（64.7%和79.7%，P=0.331）及5 年無(wú)進(jìn)展生存率（42.9%和62.4%，P=0.312）方面沒有顯著差異。有限切除并不是生存的一個(gè)重要預(yù)后因素，并且沒有觀察到擴(kuò)大切除比肺葉切除術(shù)有更好的預(yù)后結(jié)果。雖然已有多篇文章表明，早期MPLC 患者可接受有限切除，但由于納入的病例數(shù)有限，結(jié)果仍存在爭(zhēng)議［3，29］。因此，為了進(jìn)行更準(zhǔn)確的手術(shù)評(píng)估，需要有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)有限切除的療效做出綜合性分析。

4.1.2 sMPLC 與mMPLC的區(qū)別對(duì)于sMPLC 與mMPLC 的治療，ZUIN 等［30］通過(guò)分析23例（19%）sMPLC 患者和98例（81%）mMPLC 患者的治療效果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于MPLC 的治療，肺葉切除患者的5 年生存率優(yōu)于亞肺葉切除者（分別為57.5%和36%，P=0.016），且全肺切除術(shù)只能在特定的患者中進(jìn)行；此外，mMPLC 組的5 年生存率顯著優(yōu)于sMPLC 組（分別為83%和40%，P=0.02）。相比之下，一項(xiàng)針對(duì)101例Ⅰ期MPLC 患者的研究顯示了有限切除手術(shù)的有效性［31］（表2）。與mMPLC 患者相比，sMPLC 患者的生存率并沒有降低，這與之前的Meta 分析結(jié)果一致［32］。KANG 等［33］研究表明，對(duì)sMPLC 和mMPLC 行多次肺葉切除是有效的。

4.1.3 術(shù)后殘留病灶及監(jiān)測(cè) SHIMADA 等［34］研究了MPLC患者術(shù)后的生存結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8%的患者有殘余病變生長(zhǎng)，23%的患者有新GGO 發(fā)展；然而，殘余GGO 的生長(zhǎng)和新GGO 的發(fā)展均不影響術(shù)后生存。之后SHIMADA 等［35］又進(jìn)行了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，190例多灶性GGO 患者與單發(fā)肺腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)，生存結(jié)局相似；且在116例有殘留病灶的患者中，有38例患者在隨訪期間病變發(fā)生進(jìn)展。因此，術(shù)后需要對(duì)未切除的病灶進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，對(duì)于初次手術(shù)中未與主要腫瘤一同切除的殘余病灶的處理仍然存在爭(zhēng)議。

4.2 局部消融治療 圖像引導(dǎo)的經(jīng)皮消融，包括射頻消融、微波消融和冷凍消融已越來(lái)越多地用于不能手術(shù)的早期肺癌患者［36］。目前，這些技術(shù)也被應(yīng)用于MPLC 的治療，并取得了很好的療效。HUANG 等［37］報(bào)道了用微波消融治療多個(gè)同步GGO 的成功率為100%，且并發(fā)癥發(fā)生率較低。QU 等［38］進(jìn)一步采用電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscope，ENB）引導(dǎo)微波消融聯(lián)合單孔胸腔鏡治療11例多發(fā)性GGO 患者，成功率為100%，隨訪未見復(fù)發(fā)?？傊植肯诳梢宰鳛橹委煵豢墒中g(shù)的MPLC 患者的一種替代方法。然而，需要進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)評(píng)估生存結(jié)局。

4.3 放射治療 立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）或立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），包括圖像引導(dǎo)和呼吸控制模式的整合，以向腫瘤提供適形的高劑量輻射，同時(shí)在1～2 周內(nèi)限制周圍器官的劑量。NYMAN 等［39］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與劑量均勻的常規(guī)放療相比，早期肺癌進(jìn)行SABR 并發(fā)癥較少，但在總生存期或局部控制方面沒有差異。BALL 等［40］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)放療相比，SABR 總生存期和疾病控制率更高，且并發(fā)癥更少。

目前，SABR 已成為拒絕手術(shù)治療或無(wú)法手術(shù)治療的肺癌患者的重要選擇。CHANG 等［41］研究表明，與手術(shù)相比，接受SABR 治療的肺癌患者的總生存率更高。對(duì)于MPLC 患者，為了盡可能保留正常肺組織，SABR 單獨(dú)或聯(lián)合手術(shù)均是治療的合理選擇［42］。MATTHIESE 等［43］研究發(fā)現(xiàn)SABR 治療無(wú)法手術(shù)的MPLC 時(shí)安全可行；GRIFFIOEN 等［44］研究對(duì)56例患者的一對(duì)病灶均進(jìn)行了SABR，另外6例患者僅對(duì)一個(gè)病灶進(jìn)行了SABR，對(duì)另一個(gè)病灶進(jìn)行了手術(shù)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者的生存結(jié)局良好且并發(fā)癥少；NISHIYAMA 等［45］研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用SABR 治療mMPLC 患者取得了良好的生存結(jié)局且安全性佳；NIKITAS 等［46］研究發(fā)現(xiàn)在接受單獨(dú)SABR 治療的患者和在術(shù)后進(jìn)行SABR 治療的MPLC 患者中，生存結(jié)局、局部控制情況和不良反應(yīng)方面均表現(xiàn)良好。SABR 治療sMPLC 和mMPLC 的效果見表3。

表3 SABR 治療sMPLC 和mMPLC 的效果Table 3 Published studies on the effect of stereotactic ablative radiotherapy on synchronous and metachronous multiple primary lung cancer

2017 年美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)推薦使用SABR 治療MPLC［42］。同時(shí)，眾多專家強(qiáng)烈建議由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)MPLC進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)疑似MPLC 的患者進(jìn)行PET-CT 和腦磁共振成像檢查。

4.4 免疫治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）特別是程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）的治療性抗體是目前無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC 患者一線治療的主要選擇［47］。腫瘤細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)是選擇ICIs 治療患者的最重要的生物標(biāo)志物。然而，關(guān)于MPLC 患者中PD-L1 表達(dá)水平的研究很少。HARATAKE 等［48］回顧性分析了43例患者的112 個(gè)MPLC 病灶，發(fā)現(xiàn)只有13.4%的病灶PD-L1 陽(yáng)性，MPLC 患者PD-L1表達(dá)不一致率為27.9%。WU 等［49］還對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了研究，分析了兩例MPLC 患者的4 個(gè)腫瘤的基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)這些圖譜有很大的不同且同一患者的兩個(gè)腫瘤中觀察到不同的腫瘤微環(huán)境。

ICIs 對(duì)MPLC 患者術(shù)后的療效仍有爭(zhēng)議。WU 等［50］回顧了18例有37 個(gè)同步GGN 病灶的接受抗PD-1/PD-L1 治療的肺腺癌患者。盡管原發(fā)病灶對(duì)治療的反應(yīng)率很高，但只有8.1%的混合型GGNs 對(duì)治療有反應(yīng)，67.6%的GGNs 在抗PD-1/PD-L1 治療后沒有明顯變化。GGN 容易包含驅(qū)動(dòng)癌基因，這是對(duì)ICIs 治療反應(yīng)率低的一個(gè)原因。但有報(bào)道顯示ICIs 在治療MPLC 患者時(shí)取得了顯著療效［51］。最近，抗PD-L1 藥物阿替利珠單抗被證實(shí)可以延長(zhǎng)PD-L1 陽(yáng)性的早期NSCLC 患者手術(shù)切除和輔助化療后的無(wú)病生存期［52］。目前研究ICIs 單獨(dú)或與其他方法聯(lián)合治療MPLC 的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中（NCT04047186、NCT04026841、NCT04840758 和NCT05053802）［53-56］?？傊?，由于不同病變的基因組改變和免疫微環(huán)境存在差異，ICIs 在MPLC 治療中的應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明免疫療法的治療優(yōu)勢(shì)。

4.5 靶向治療 靶向治療已成功應(yīng)用于具有驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者。有報(bào)道顯示，MPLC 驅(qū)動(dòng)基因突變的發(fā)生率較高，如在亞洲患者中EGFR 突變?yōu)?5.8%～76.0%，這意味著靶向治療可以成為MPLC 患者的治療選擇［57］。HARATAKE 等［58］研究表明，對(duì)主要病灶進(jìn)行手術(shù)治療，殘余病灶用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）治療可能是實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期控制的合理方法。CHENG 等［59］也報(bào)道了用上述方法治療MPLC，通過(guò)對(duì)侵入性最強(qiáng)的主要病灶進(jìn)行手術(shù)切除，對(duì)無(wú)法切除的GGO 病灶繼續(xù)使用吉非替尼治療，避免了活檢等侵入性檢查，在吉非替尼治療3 個(gè)月后，未切除的GGO 病灶（超過(guò)10 mm）獲得完全緩解。這可能是治療MPLC 患者殘余GGO 病灶的一種有前途的方法。然而，也存在一些問題。首先，MPLC 中驅(qū)動(dòng)基因突變的差異率較高，在80.0%～92.1%之間［57］。此外，挽救性靶向治療的最佳治療時(shí)間尚不清楚，且一些新靶向藥物的長(zhǎng)期毒副作用也不清楚，這些缺點(diǎn)使得靶向藥物治療MPLC 具有挑戰(zhàn)性。

奧希替尼是一種第三代EGFR-TKI，與早期酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相比，對(duì)常見的EGFR 突變具有良好的療效和較少的不良反應(yīng)［60］。除了可以用于治療EGFR 突變的晚期NSCLC 患者，也可以在術(shù)后輔助治療EGFR 突變的早期NSCLC 患者。此外，據(jù)報(bào)道，奧希替尼與新靶向藥物阿來(lái)替尼的組合在具有獨(dú)特分子特征的MPLC患者中是有效且可耐受的［47］?？傊?，EGFR-TKI 與手術(shù)相結(jié)合，是一種合理的治療選擇。對(duì)于無(wú)法手術(shù)且EGFR 突變的患者，應(yīng)考慮靶向藥物治療。目前還需要進(jìn)一步的研究以確定腫瘤的基因改變，使MPLC 患者個(gè)體化選用合適的靶向藥物。

4.6 腫瘤的多學(xué)科（multidisciplinary team，MDT）治療MDT 綜合治療是目前的發(fā)展方向，MDT 治療模式使得惡性腫瘤患者的預(yù)后得到一定的提升，治療方案的制訂綜合各個(gè)相關(guān)科室的專業(yè)意見，從而使患者獲得更為合理的治療［61］。MPLC 的MDT 治療方案應(yīng)由胸外科醫(yī)生、放療科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生、病理科醫(yī)生、介入科醫(yī)生、影像科醫(yī)生等共同討論，綜合分析診斷、基因檢測(cè)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理類型、外科治療、輔助放化療、新輔助放化療、靶向治療、新輔助靶向治療、介入治療等，對(duì)每位MPLC患者制訂針對(duì)性的個(gè)體化治療方案。

5 總結(jié)

由于新技術(shù)的發(fā)展，MPLC 的診斷和治療取得了迅速的發(fā)展。廣譜NGS 可以用于區(qū)分MPLC 和IM，在MPLC 的診斷和后續(xù)治療（識(shí)別驅(qū)動(dòng)癌基因）中起著重要的作用。NGS 與組織病理學(xué)及影像學(xué)的聯(lián)合，將是未來(lái)鑒別診斷MPLC 的新趨勢(shì)，且需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論。在治療方面，手術(shù)仍是MPLC 主要的治療方法，且手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估。而SABR 和局部消融治療對(duì)于不能手術(shù)的患者來(lái)說(shuō)是安全可行的，但是需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估這些患者的長(zhǎng)期生存結(jié)果。此外，靶向治療與手術(shù)相結(jié)合是新興的治療選擇，特別是對(duì)于EGFR突變的患者。隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的深入了解，免疫療法如ICIs 在新輔助治療或輔助治療中也是可行的。雖然目前MPLC 的治療方案很多，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索更具個(gè)體化的治療方案。

作者貢獻(xiàn)：洪子強(qiáng)負(fù)責(zé)論文的設(shè)計(jì)與構(gòu)思、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；金大成負(fù)責(zé)論文的審核和修改；白向豆、崔百?gòu)?qiáng)進(jìn)行文獻(xiàn)、資料整理；茍?jiān)凭秘?fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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