靳通通，周川，王超，達(dá)子健，周逢海,2

0 引言

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)指出，前列腺癌發(fā)病例數(shù)占男性總發(fā)病例數(shù)的14.1%，死亡例數(shù)占男性總死亡率的6.8%[1]。當(dāng)前我國前列腺癌發(fā)病率仍處于較低水平，但隨著老齡化人口增加、生活條件改善及醫(yī)療水平的提高，我國前列腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢，已經(jīng)成為危害我國男性生命健康最常見的惡性腫瘤之一[2]。由于前列腺癌具有顯著的腫瘤異質(zhì)性，因此如何對前列腺癌患者進(jìn)行精準(zhǔn)化和個(gè)體化治療一直是領(lǐng)域內(nèi)研究重點(diǎn)。目前，前列腺癌的治療以主動(dòng)監(jiān)測、前列腺癌根治術(shù)、化療等為主。研究表明隨著內(nèi)分泌治療的進(jìn)行，多數(shù)患者出現(xiàn)對內(nèi)分泌藥物抵抗的現(xiàn)象，進(jìn)入去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer,CRPC）階段，最終會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC）[3]。免疫治療利用激活抗癌宿主免疫細(xì)胞達(dá)到殺傷腫瘤效果，已廣泛應(yīng)用于包括前列腺癌等多種惡性腫瘤。免疫治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療無效的后續(xù)個(gè)體化治療，近年來隨著Sipuleucel-T、腫瘤相關(guān)抗原特異性單克隆抗體以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICI）等發(fā)展受到越來越多的重視。因此，對該領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)進(jìn)行科學(xué)性的歸納總結(jié)具有重要意義。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是一組數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法，用于分析和衡量書籍、文章和其他形式的出版物的數(shù)量和質(zhì)量[4]。CiteSpace和VOSviewer是當(dāng)前功能最全面、使用最廣泛的可視化工具，可用于某一領(lǐng)域的發(fā)展趨勢和熱點(diǎn)前沿的跟蹤分析[5-6]。本文利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)對近20年前列腺癌免疫治療相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理分析，可視化展示前列腺癌免疫治療的演進(jìn)歷程，以期預(yù)測未來研究方向，為前列腺癌免疫治療提供可參考的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫，搜索2002—2021年發(fā)表的與前列腺癌免疫治療相關(guān)的所有文獻(xiàn)，檢索詞為TS=（“Prostate Neoplasm*”）AND（“Immunotherap*”），采用主題詞與自由詞結(jié)合展開檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）語種為英語；（2）類型為論著類。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非英語文獻(xiàn)；（2）其他文獻(xiàn)類型，如Review articles、Proceedings papers、Book chapters、Early access、Retracted publications；（3）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如有爭議，與第3位研究者討論決定是否納入。每條數(shù)據(jù)包含參考文獻(xiàn)及全記錄，保存為純文本文件用于可視化分析。

1.4 研究方法

CiteSpace5.8.3R和VOSviewer1.6.17軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，節(jié)點(diǎn)類型分別選擇國家/地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞。對引用文獻(xiàn)進(jìn)行聚類分析和時(shí)間線視圖，用于篩選重要文獻(xiàn)并繪制熱點(diǎn)演進(jìn)進(jìn)程。將時(shí)間跨度設(shè)置為2002—2021年，單個(gè)時(shí)間分區(qū)的長度設(shè)置為1年，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度為cosine，閾值項(xiàng)選擇“Top N”，在每一個(gè)時(shí)間片段中選擇前100個(gè)高頻節(jié)點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對網(wǎng)絡(luò)不采取剪切，以期獲得更多的數(shù)據(jù)來進(jìn)行可視化分析。2020年版的期刊引證報(bào)告（JCR）和影響因子（IF）作為衡量研究領(lǐng)域內(nèi)期刊科學(xué)價(jià)值的重要指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

2002年1月—2021年12月Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫收錄前列腺癌免疫治療相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)3 751篇文獻(xiàn)，排除不相關(guān)研究（Review articles 1 320篇、Proceedings papers 59篇、Book chapters 26篇、Early access 18篇、Retracted publications 2篇）后，最終納入2 326篇文獻(xiàn)，年度發(fā)文量，見圖1。

2.2 國家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)分布及合作網(wǎng)絡(luò)視圖

共有71個(gè)國家/地區(qū)為前列腺癌免疫治療相關(guān)研究做出貢獻(xiàn)。2002—2021年間，美國發(fā)文量最多（1 260篇），其次為中國（348篇）、德國（182篇）。發(fā)文量前10的國家/地區(qū)中心性超過0.1的國家有3個(gè)，分別是美國、德國和意大利，表明這些國家在前列腺癌免疫治療領(lǐng)域內(nèi)與其他國家合作交流密切，見表1。國家/地區(qū)分布及合作網(wǎng)絡(luò)視圖，見圖2。

2002—2021年該領(lǐng)域發(fā)文量前10的研究機(jī)構(gòu)見表1。其中，美國國家癌癥研究所（130），紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（88）和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（71）發(fā)文量居前三，表明在該領(lǐng)域內(nèi)影響力重大。在研究機(jī)構(gòu)密度圖譜中，美國國家癌癥研究所，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心等處于黃色區(qū)域的機(jī)構(gòu)為該領(lǐng)域研究中的熱點(diǎn)機(jī)構(gòu)，見圖3。

表1 2002—2021年度發(fā)文量前10的國家/地區(qū)及機(jī)構(gòu)Table 1 Top 10 countries/regions and institutions with annual number of published papers,2002-2021

2.3 期刊分析

研究納入的2 326篇文獻(xiàn)共涉及556個(gè)期刊，刊文量及被引用次數(shù)最多的前10個(gè)期刊中心性、影響因子（IF）及期刊引用報(bào)告（JCR）等數(shù)據(jù)，見表2。結(jié)果顯示刊文量排名前3的期刊分別為Cancer Immunology Immunotherapy、Clinical Cancer Research和TheProstate，總發(fā)文333篇，占文獻(xiàn)總量的14.32%；被引用期刊中Cancer Research、Clinical Cancer Research和Journal of Clinical Oncology引用最多，分別是1 698次、1 642次和1 301次，表明這些期刊在前列腺癌免疫治療的發(fā)展進(jìn)展中起到重要作用。

表2 2002—2021年度刊文量及被引次數(shù)前10的期刊Table 2 Top 10 journals and cited journals with annual number of published papers,2002—2021

2.4 高影響力作者分析

利用發(fā)文量和中心性綜合評估作者和被引作者在該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)價(jià)值，見表3。來自美國國家癌癥研究所的Gulley JL，發(fā)文量最多（60篇），其次日本久留米大學(xué)的Itoh K，發(fā)文47篇，排名第三的是來自美國國家癌癥研究所的Schlom J，發(fā)文46篇。分析該領(lǐng)域高被引作者，結(jié)果表明紀(jì)念美國斯隆-凱特琳癌癥中心的Kantoff PW，引用次數(shù)最多（474次）、其次為加州大學(xué)舊金山分校的Small EJ（391次），美國國家癌癥研究所的Rosenberg SA排名第三（243次）。

表3 2002—2021年度發(fā)文量和被引次數(shù)前10的作者Table 3 Top 10 authors and cited authors with annual number of published papers,2002—2021

2.5 關(guān)鍵詞分析

通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，繪制出前列腺癌免疫治療研究熱點(diǎn)視圖，使用頻率最高的10個(gè)關(guān)鍵詞分別是“immunotherapy”、“prostate cancer”、“expression”、“dendritic cell”、“therapy”、“antigen”、“survival”、“sipuleucel-t ”、“cancer”、“vaccine ”，見圖4。對關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)性檢測，可顯示一段時(shí)期頻繁使用的關(guān)鍵詞，進(jìn)而顯示某一主題新的爆發(fā)點(diǎn)，見圖5。結(jié)果顯示關(guān)鍵詞突現(xiàn)呈現(xiàn)出年份相關(guān)性，近年來集落刺激因子、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及Sipuleucel-T等研究逐漸減少，而高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)、腫瘤微環(huán)境及ICI等研究受到越來越多的重視。

2.6 被引文獻(xiàn)分析

利用CiteSpace5.8.3R軟件繪制被引文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線圖，以明晰近年來前列腺癌免疫治療熱點(diǎn)演變路徑，見圖6。聚類圖譜的Μodularity Q=0.7662（＞0.3）；Μean Silhouette=0.8767（＞0.7），證明該聚類結(jié)構(gòu)顯著且令人信服[7]。結(jié)果顯示該領(lǐng)域最大的5個(gè)聚類分別為樹突狀細(xì)胞、錯(cuò)配修復(fù)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和雄激素受體。同時(shí)，樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等研究相對趨冷，而ICI相關(guān)研究在近幾年成為新的研究熱點(diǎn)。

2.7 引用頻次前10位的文章

根據(jù)文章的本地被引頻次（local citation score,LCS）篩選出2002年至2021年該領(lǐng)域發(fā)表的被引用次數(shù)最多的10篇文章，見表4。LCS值的大小可快速鎖定研究領(lǐng)域內(nèi)極具重要性及開創(chuàng)性的文章。結(jié)果顯示研究領(lǐng)域內(nèi)高被引文獻(xiàn)多與高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)有關(guān)，研究內(nèi)容主要涉及前列腺癌治療性疫苗Sipuleucel-T、PROSTVAC-VF以及ICI。

表4 2002—2021年前列腺癌免疫治療相關(guān)文獻(xiàn)被引用次數(shù)最多的前10篇文章Table 4 Top 10 most cited literature about immunotherapy for prostate cancer,2002—2021

3 討論

當(dāng)前，前列腺癌免疫療法正處于快速發(fā)展階段，各種新型療法和聯(lián)合療法層出不窮；同時(shí)，由于自身免疫的特殊性，免疫治療的安全性和有效性仍需要進(jìn)一步的研究[8-9]。利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)可視化工具繪制的知識(shí)圖譜可以展現(xiàn)知識(shí)單元或知識(shí)群之間網(wǎng)絡(luò)、結(jié)構(gòu)、互動(dòng)、交叉、演化或衍生等諸多隱含的復(fù)雜關(guān)系，從而實(shí)現(xiàn)學(xué)術(shù)研究的可視化[7]。

本研究表明近20年關(guān)于前列腺癌免疫治療的相關(guān)領(lǐng)域發(fā)文量呈現(xiàn)穩(wěn)步上升趨勢，近10年來一直維持在年均大于100篇的高位。從國家/地區(qū)里看，美國作為發(fā)文量最多的國家，在領(lǐng)域內(nèi)優(yōu)勢顯著，同時(shí)中心性最高，表明在該領(lǐng)域研究中處于中心地位。我國在該領(lǐng)域發(fā)展前期較為緩慢，近些年迎來快速發(fā)展，后發(fā)優(yōu)勢顯著。同時(shí)，從國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)來看，美國早期與德國、英國等國家合作緊密，近年來與中國的合作越來越密切，這一點(diǎn)也表明我國在該領(lǐng)域日益重要的影響力。從研究機(jī)構(gòu)來看，發(fā)文量前10的機(jī)構(gòu)絕大多數(shù)為美國研究機(jī)構(gòu)，其中美國國家癌癥研究所發(fā)文量最多，中心性最高。我國的發(fā)文量排名第二，說明我國在該領(lǐng)域有一定的基礎(chǔ)實(shí)力，但目前我國缺乏該領(lǐng)域領(lǐng)跑機(jī)構(gòu)。從高影響力的作者群體來看，Gulley、Itoh及Schlom等在該領(lǐng)域內(nèi)發(fā)文量最多，這些團(tuán)隊(duì)主要致力于前列腺癌治療性疫苗的相關(guān)研究，如靶向前列腺特異性抗原的痘病毒疫苗（PROSTVAC-VF）[10]、前列腺癌個(gè)性化肽疫苗[11]、重組腺病毒疫苗[12]等。高被引作者Kantoff、Small團(tuán)隊(duì)主要研究內(nèi)容為前列腺癌治療性疫苗Sipuleucel-T等[13-15]。Rosenberg團(tuán)隊(duì)主要關(guān)注于腫瘤免疫反應(yīng)中T細(xì)胞的相關(guān)研究[16]。

關(guān)鍵詞及被引文獻(xiàn)聚類分析可以反映一段時(shí)間內(nèi)的研究熱點(diǎn)。從關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜可以發(fā)現(xiàn)不同關(guān)鍵詞之間聯(lián)系緊密，關(guān)聯(lián)度較高，這表明該領(lǐng)域內(nèi)學(xué)科交叉顯著。關(guān)鍵詞突發(fā)性及被引文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線圖結(jié)果均表明高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)推動(dòng)著這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展；同時(shí)，前列腺癌治療性疫苗研究在近些年來趨冷，ICI正在受到越來越多的重視。

目前研究較多的前列腺癌治療性疫苗主要有Sipuleucel-T和PROSTVAC-VF等。Sipuleucel-T（商品名：Provenge?，美國Dendreon公司）是由離體加載的自體抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cells,APC）與PA2024在37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)36～44 h組成的免疫治療產(chǎn)品。2010年基于三項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)[17-19]，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)Sipuleucel-T為治療前列腺癌的首個(gè)癌癥疫苗。令人遺憾的是，盡管Sipuleucel-T取得了初步成功，但其他前列腺癌疫苗未能取得新的進(jìn)展。

PROSTVAC-VF是一種基于痘苗病毒的前列腺癌治療性疫苗，由痘苗病毒疫苗（PROSTVAC-V）和雞痘病毒疫苗（PROSTVAC-F），這兩種攜帶修飾后PSA部分基因的載體和三聯(lián)體共刺激分子（triad of costimulatory molecules,Tricom）組成。盡管PROSTVAC-VFⅡ期研究結(jié)果顯示可使mCRPC患者的死亡率減少44%，中位總生存期（overall survival,OS）提高8.5個(gè)月，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明其并未對mCRPC中 位OS產(chǎn)生影響[15,20]。

目前，ICI為前列腺癌免疫治療領(lǐng)域內(nèi)最主要研究熱點(diǎn)，其作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞通路來激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而抑制腫瘤生長[21]。其中，與前列腺癌密切相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)主要有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen4,CTLA-4）和程序性死亡因子1/程序性死亡因子配體1（programmed death 1/programmed death ligand 1,PD-1/PD-L1）[22]。

由于前列腺癌是一種低T細(xì)胞浸潤的“冷”腫瘤，其腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)[23-24]，單一免疫療法治療mCRPC往往效果不佳。Sena等[25]指出由于前列腺癌及其宿主環(huán)境的特征，可能使其對CTLA4和PD1阻斷劑具有普遍抗性。因此，Handa等[26]建議針對現(xiàn)有的多條免疫途徑，探索組合策略，使用免疫強(qiáng)化和免疫調(diào)節(jié)以及開發(fā)新的生物標(biāo)志物，將更好地區(qū)分目標(biāo)人群，發(fā)揮前列腺癌免疫治療最大抗腫瘤效應(yīng)。Sinha等[14]研究表明mCRPC患者完成Sipuleucel-T治療后立即或延遲3周后聯(lián)合CTLA-4阻斷劑ipilimumab治療可產(chǎn)生適度的臨床活性且安全性良好。Abdul等[27]研究指出新輔助PROSTVAC可以誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)和外周免疫反應(yīng)。一項(xiàng)單臂試驗(yàn)研究顯示CTLA-4阻斷劑（tremelimumab）聯(lián)合PD-L1阻斷劑（durvalumab）在未接受過化療的 mCRPC患者中安全且耐受性良好[28]。同時(shí)，研究證實(shí)通過促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)可能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[29]；而放療和化療會(huì)通過殺死腫瘤細(xì)胞來釋放新的抗原，導(dǎo)致額外的抗原特異性T細(xì)胞的交叉激發(fā)[30]。這些研究無疑表明聯(lián)合治療可能增加抗腫瘤活性，將前列腺癌從“冷”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷?。目前，臨床上相關(guān)聯(lián)合試驗(yàn)正在進(jìn)行中。相信在未來合理有效的聯(lián)合療法將進(jìn)一步提高免疫治療殺傷腫瘤的效果，為前列腺癌的治療帶來新的曙光。

綜上所述，表明前列腺癌免疫治療當(dāng)前正處于高速發(fā)展階段，美國在該領(lǐng)域內(nèi)影響力巨大，中國后發(fā)優(yōu)勢明顯。但本研究仍存在一定的局限性，首先我們僅選擇Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫收錄的英文論著作為研究對象，其他類型文獻(xiàn)以及其他數(shù)據(jù)庫的結(jié)果并沒有納入，可能造成選擇性偏倚；同時(shí)，文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析工具因?yàn)槠渥陨硖匦?，可視化分析時(shí)可能遺漏一些關(guān)鍵的細(xì)節(jié)。目前，高質(zhì)量的臨床研究及免疫檢查點(diǎn)抑制劑是該領(lǐng)域主要研究熱點(diǎn)。由于多種免疫抑制機(jī)制在腫瘤微環(huán)境中共存和相互作用，因此不同療法之間如何高度個(gè)性化的聯(lián)合，仍然是未來前列腺癌治療中需要迫切解決的問題。