段彥彥，陶興茹，王菊平

鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院藥學部，鄭州 450000

腎病綜合征是兒童常見的腎小球疾病，其中原發(fā)性腎病綜合征約占小兒腎病綜合征的90%。我國數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性腎病綜合征患兒數(shù)約占同期泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒總數(shù)的20%［1］。糖皮質激素是公認的腎病綜合征一線治療藥物，但患兒長期使用糖皮質激素類免疫抑制劑可因免疫力降低而易發(fā)生感染。其中腎病綜合征合并結核感染治療一直是臨床治療的一大挑戰(zhàn)［2］。結核感染治療常用藥物（如利福平）與糖皮質激素存在藥物相互作用，可影響腎病綜合征的臨床療效。

本院治療原發(fā)性腎病綜合征患兒1 例，臨床藥師在藥學查房中發(fā)現(xiàn)該患兒使用糖皮質激素2 周后，尿常規(guī)檢查仍存在大量尿蛋白。糖皮質激素是腎病綜合征的一線用藥，但該患兒使用糖皮質激素后尿蛋白未見明顯改善。對于多數(shù)初發(fā)腎病綜合征患者，一般單用糖皮質激素治療，但臨床藥師發(fā)現(xiàn)本例患兒同時服用抗結核藥利福平，考慮藥物相互作用引起療效降低的可能性較大，故密切關注該患兒的治療過程。本研究中，臨床藥師對該例患兒進行藥學監(jiān)護，以期提高用藥的安全性和有效性。報道如下。

1 病史摘要

男性患兒1 例，年齡4 歲11 個月，身高112cm，體重18kg，因“間斷水腫、尿蛋白1 個月”入院。既往史：患兒2021 年1 月2 日于本院確診腎病綜合征，結核感染T 細胞檢測陰性，結核菌素試驗2.5cm×3.0cm 陽性，無硬結、水泡。遂至河南省胸科醫(yī)院三級甲等?？漆t(yī)院就診，專科醫(yī)生建議口服抗結核藥物治療，確定治療方案后，于2021 年1 月10 日開始口服利福平片（北京曙光藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H11021062，規(guī)格0.15g）0.15g，qd，療程3 個月。2021 年1 月11 日返回本院繼續(xù)治療腎病綜合征，入院后查血常規(guī)及C 反應蛋白提示存在細菌感染，予以注射用頭孢他啶［海南海靈化學制藥有限公司，國藥準字H20023524，規(guī)格1.0g（按C22H22N6O1S2計）］0.9g，q12h，靜脈給藥，抗感染治療5 天，1 月15 日復查感染指標正常。1 月16 日開始口服足量醋酸潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021526，規(guī)格5mg）早15mg、中15mg、晚10mg 誘導治療。尿常規(guī)檢查結果顯示尿蛋白未轉陰，于2021 年2月3 日因腎病綜合征再次于本院住院治療。

患兒入院后體格檢查示神志清，精神反應一般，呼吸平穩(wěn)，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙眼瞼水腫、雙下肢水腫，余無異常。入院當日實驗室檢查，尿常規(guī)示：紅細胞18/HPF，尿蛋白（+++）；生化全套檢查示：總蛋白 46.2g/L，白蛋白 24.6g/L，尿素 3.9mmol/L，肌酐 37.2μmol/L；24h 尿蛋白定量1.94g/24h。

2 治療方案及經(jīng)過

2021 年2 月3 日，將醋酸潑尼松片更換為甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l.，注冊證號H20150245，規(guī)格4mg）32mg，qd治療。尿常規(guī)檢查，患兒仍存在大量尿蛋白。提示可能與糖皮質激素藥物耐藥或與利福平聯(lián)合用藥發(fā)生相互作用有關。2021 年2月10 日增加口服甲潑尼龍片劑量，為36mg，qd治療。尿常規(guī)示：尿蛋白（+++），仍有大量尿蛋白。

臨床藥師在藥學查房時關注到患兒臨床療效不佳，通過查閱《藥品說明書》《新編藥物學》《馬丁代爾藥物大典》等關于利福平與糖皮質激素類藥物的藥學資料；檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中的相關病例報道，英文檢索以“rifampicin”“glucocorticoid”“methyl prednisolone”等作為關鍵詞組合；中文檢索以“利福平”“糖皮質激素”“甲潑尼龍”等作為關鍵詞組合。由此獲取相關信息，為調整治療方案提供依據(jù)。提示利福平與糖皮質激素存在藥物相互作用，兩藥聯(lián)用會降低甲潑尼龍的療效。臨床藥師考慮到利福平用藥療程不足，尚不能停藥，建議將甲潑尼龍給藥劑量增至1.5 倍。醫(yī)師根據(jù)臨床藥師意見，調整甲潑尼龍給藥劑量，增加至48mg，qd。服藥1 周后患兒24h 尿蛋白定量0.115g，較前明顯降低，繼續(xù)治療1 周后，尿蛋白轉陰，于2021 年3 月2 日出院，維持口服給藥方案治療。甲潑尼龍片劑量調整前后檢查結果對比見表1。

表1 甲潑尼龍片劑量調整前后檢查結果對比

3 藥物分析

3.1 利福平對糖皮質激素體內藥動學的影響

糖皮質激素與CYP3A4 誘導劑存在藥物相互作用，會影響藥物在體內的藥動學。有研究提示［3］，苯妥英鈉聯(lián)用甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松龍和氫化可的松后，清除率分別提高130%、140%、77%和25%。有病例報告表明［4］，利福平也可能對糖皮質激素的藥動學有類似的影響。

Mcallister 等［4］的研究提示，利福平可使?jié)娔崴升堁獫{清除率提高45%，使血漿濃度時間曲線下面積減少66%；且當利福平和潑尼松龍聯(lián)用時，潑尼松龍的療效可能會大大降低，無論在抗結核治療之前還是之后使用潑尼松龍，其療效均可能會大大降低。

Bergrem 等［5］研究顯示利福平與潑尼松龍聯(lián)合用藥3 周后，潑尼松龍的藥動學及蛋白結合率均發(fā)生變化。潑尼松龍的半衰期減少（45±8.1）%，全身清除率增加（91±26）%（P<0.01）；總潑尼松龍（游離+蛋白結合）的AUC 減少了（48±7.3）%，游離潑尼松龍AUC 減少了（57±9.8）%，游離潑尼松龍的AUC 降低幅度更大。潑尼松龍的總量，特別是游離潑尼松龍明顯減少，提示兩藥聯(lián)用時應適當調整劑量。

3.2 利福平影響糖皮質激素代謝的機制

糖皮質激素主要經(jīng)細胞色素P450 3A4 酶和其他轉化過程而代謝。體外研究數(shù)據(jù)表明［6］，地塞米松、甲潑尼龍和潑尼松龍是P 糖蛋白細胞膜外排轉運的底物。這些藥物能夠明顯抑制或誘導CYP3A4或P 糖蛋白轉運，可能會顯著改變糖皮質激素的血藥濃度。

利福平可誘導多種藥物代謝酶，對CYP3A4 在肝臟和小腸的表達影響最大。利福平誘導CYP3A4表達是通過孕烷X 受體（pregnane X receptor，PXR）介導。利福平結合并激活PXR 后，利福平-PXR 復合物與類視黃醇X 受體（retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體。該異源二聚體與DNA 應答元件結合，可增強CYP3A4 的DNA 轉錄，從而增加CYP3A4 蛋白的合成。在細胞培養(yǎng)中，利福平對CYP3A4 的表達影響最大。Niemi 等［7］的研究中，利福平在mRNA 水平誘導CYP3A4 的表達，其程度遠遠大于CYP1 或CYP2家族的任何一種酶。

此外，利福平還可誘導一些藥物轉運蛋白，如腸和肝P 糖蛋白［8］。利福平誘導P 糖蛋白表達也是由PXR 的激活引起的，PXR mRNA 大量存在于肝臟和小腸，在腎臟中含量較少，這就解釋了利福平不影響P 糖蛋白底物的腎清除，卻增加了其在小腸中的排泄或降低了其口服生物利用度。

4 討論

4.1 腎病綜合征可繼發(fā)結核感染

糖皮質激素、免疫抑制劑是腎病綜合征治療的主要藥物，長期應用會抑制單核巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的功能，加重細胞免疫缺陷，使機體對感染的易感性增加。結核分枝桿菌感染為其中重要感染類型之一。據(jù)研究［9］，糖皮質激素還會抑制成維細胞的增生以及膠原纖維的合成，使得機體內本來處于休眠狀態(tài)的結核分枝桿菌開始繁殖，致使陳舊性結核灶復燃和擴散。因此，對于將要接受免疫抑制治療的腎病綜合征患兒，應在開始治療前進行結核感染的評估。腎病綜合征患者免疫功能低下，長期應用激素和免疫抑制劑使得患者免疫功能進一步下降，可繼發(fā)結核分枝桿菌感染；結核感染可以誘發(fā)腎病綜合征的發(fā)生，影響其發(fā)展及預后［10-12］。

綜上，腎病綜合征本身及其治療方案均可使結核分枝桿菌易感性增強，處于潛伏性結核感染狀態(tài)的患者更易發(fā)展為活動性結核感染。腎病綜合征的治療和結核分枝桿菌感染相互影響。因此，對腎病綜合征患者進行結核分枝桿菌篩查十分必要。

4.2 腎病綜合征合并結核感染患兒治療方案

腎病綜合征的免疫抑制治療首選足量糖皮質激素。誘導治療時，本例患兒在使用抗結核藥物利福平的同時服用潑尼松，尿蛋白一直未轉陰，調整為甲潑尼龍后仍無明顯改善。結合臨床藥師的建議，將甲潑尼龍劑量調至1.5 倍（48mg）；1 周后，尿蛋白較前明顯降低；繼續(xù)治療1 周后，尿蛋白轉陰，出院維持口服給藥方案。說明該患兒前期臨床療效不佳，可能是利福平通過誘導肝酶活性加速糖皮質激素的代謝，未達到用藥療效。在治療腎病綜合征患兒過程中，這種情況較少見到報道，究其原因主要是同時合并使用利福平和糖皮質激素治療的個案較少，且報道的治療方案均有所差別。

Barman 等［9］報道1 例腎病綜合征伴有播散性肺結核的6 歲患兒，同時接受糖皮質激素以及抗結核治療，糖皮質激素治療4 周后并未緩解，患兒臨床特征不提示耐藥，懷疑藥物相互作用導致治療無反應。增加其潑尼松龍的治療劑量至1.5 倍［3mg/（kg·d）］，10 天后患者病情緩解。陳芳等［13］報道1 例成年男性腎病綜合征合并肺結核，臨床藥師建議臨床醫(yī)師停用利福平或將潑尼松的劑量加至2 倍（120mg/d），考慮患者結核病尚未痊愈，因此將潑尼松的劑量更改為120mg/d，服用9 天后水腫明顯減退。Buffington 等［14］在腎移植患者中也采用了類似的方法，建議增加2～3 倍的劑量，以補償使用利福平對潑尼松的代謝增加。

潑尼松與利福平相互作用的影響并不局限于腎病綜合征。在使用利福平治療期間，再使用糖皮質激素會導致其降解增加，不利于疾病的治療。對此，常用的解決辦法主要有3 種：①停用利福平。Edwards 等［15］采用了類似的方法，但這可能并不適用于所有病例，因為需要對同時存在的結核病進行治療。②甲潑尼龍沖擊治療。沖擊療法是在一些危重情況下必要時使用的糖皮質激素給藥方法，但是若沒有足夠的糖皮質激素劑量來維持，存在復發(fā)的風險。③增加糖皮質激素劑量，以補償代謝的增加。文獻報道糖皮質激素增加劑量并不一致。

4.3 小結

接受免疫抑制類藥物治療的患者是結核感染的高風險人群，在藥物治療前需要進行結核篩查，必要時進行預防性治療。本研究中，患兒結核菌素試驗陽性，口服利福平抗結核治療，同時使用糖皮質激素治療腎病綜合征。利福平與糖皮質激素有藥物相互作用，兩藥聯(lián)用會降低甲潑尼龍的療效。結合本例患兒前期療效不佳，利福平用藥療程不足，臨床藥師向醫(yī)生提出增加甲潑尼龍給藥劑量的建議，給予1.5 倍的劑量（48mg）后尿蛋白情況緩解。然而，調整為最佳劑量需要經(jīng)過大量臨床療效對比才能實現(xiàn)。本案例也提示臨床藥師能夠在個體化治療中發(fā)揮積極作用。作為臨床藥師，未來應注意患兒在用藥過程中可能存在的藥物相互作用，做好藥學監(jiān)護，充分發(fā)揮臨床藥師的作用，為臨床制定給藥方案提供參考依據(jù)，保障患兒臨床療效及用藥安全。