李金芩，畢源，孫飛，馬繼敏，龔漢明

1 云南新昆華醫(yī)院，昆明 650301；2 云南省第一人民醫(yī)院，昆明 650032

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是圍手術(shù)期最常用的藥物之一，有較好的預(yù)防性鎮(zhèn)痛、抑制炎癥、減少應(yīng)激反應(yīng)等作用，可減少阿片類(lèi)藥物的用量，提高鎮(zhèn)痛效果［1-2］。隨著NSAIDs 在臨床的應(yīng)用日趨廣泛，其不合理使用問(wèn)題日益突出，潛在的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）和心血管、消化道安全事件備受關(guān)注［3］。目前，有關(guān)NSAIDs 的臨床療效、使用情況分析等研究報(bào)道較多，但缺乏臨床合理應(yīng)用管理規(guī)范。故本研究將圍繞本院外科圍手術(shù)期NSAIDs 使用情況，選取重點(diǎn)品種進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。將點(diǎn)評(píng)結(jié)果與16 家醫(yī)院圍手術(shù)期NSAIDs 藥物使用情況調(diào)查點(diǎn)評(píng)結(jié)果相比較，間接評(píng)價(jià)本院圍手術(shù)期使用NSAIDs 的合理性，以期為圍手術(shù)期合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS），回顧性選取2020 年1～12 月在本院外科住院使用NSAIDs 的病例資料共計(jì)801 份。涉及藥物包括塞來(lái)昔布膠囊、注射用帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇注射液、右布洛芬膠囊、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊等14 個(gè)品種，收集整理患者的基本信息。

以非甾體抗炎藥、圍手術(shù)期、合理用藥等為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集圍手術(shù)期NSAIDs 藥物用藥合理性的相關(guān)報(bào)道。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)801 份病例資料中患者的NSAIDs 的使用情況，包括藥物名稱(chēng)、使用量、銷(xiāo)售金額等。采用銷(xiāo)售金額、用藥頻度（DDDs）、日均費(fèi)用（DDDc）等參數(shù)分別進(jìn)行排序，選取綜合排名前3 位的藥品作為重點(diǎn)點(diǎn)評(píng)品種。其中，總銷(xiāo)售金額=銷(xiāo)售量×藥品零售價(jià)；DDDs ＝該藥的年總銷(xiāo)售量/該藥的限定日劑量（DDD）值；DDDc=該藥的年銷(xiāo)售金額/DDDs；各藥品DDD 值根據(jù)WHO 推薦的DDD 值［4］、《新編藥物學(xué)》（第18 版）［5］和藥品說(shuō)明書(shū)推薦的劑量確定。DDDs 值越大，說(shuō)明用藥頻度越高；DDDc 越高，在一定程度上反映藥物的治療費(fèi)用越高。

點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《新編藥物學(xué)》（第18 版）、《中國(guó)加速康復(fù)外科圍手術(shù)期非甾體抗炎藥臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》、《酮咯酸鎮(zhèn)痛專(zhuān)家共識(shí)》等標(biāo)準(zhǔn)［2-10］和相關(guān)文獻(xiàn)［1，11-12］。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：是否存在超適應(yīng)癥用藥、用藥療程的適宜性、用法用量的適宜性、是否存在2 種及以上NSAIDs 聯(lián)用、是否存在禁忌癥。見(jiàn)表1。

表1 圍手術(shù)期非甾體抗炎藥合理使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，以1 篇圍手術(shù)期NSAIDs 合理使用多中心回顧性研究［12］作為對(duì)照，與本院外科圍手術(shù)期NSAIDs 合理使用水平進(jìn)行對(duì)比。該項(xiàng)研究為一項(xiàng)多中心、回顧性研究，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)研NASIDs 在浙江省16 家三級(jí)甲等醫(yī)院的臨床應(yīng)用情況，成立專(zhuān)家組制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)抽查圍手術(shù)期使用NSAIDs 注射劑（注射用帕瑞昔布、酮咯酸氨丁三醇注射液等）的病例，點(diǎn)評(píng)反饋NSAIDs 藥物使用合理性，點(diǎn)評(píng)結(jié)果由2 名專(zhuān)家再次復(fù)核。該項(xiàng)多中心回顧性研究（以下簡(jiǎn)稱(chēng)多中心組）的研究對(duì)象主要來(lái)自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院等，抽樣科室主要為泌尿外科、肝膽外科、骨科等手術(shù)科室，試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，覆蓋醫(yī)院范圍廣，能反映浙江地區(qū)的NSAIDs 藥物的使用情況，具有參考性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s 表示；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 NASIDs 使用的基本情況

本院2020 年1～12 月外科住院患者銷(xiāo)售金額排序前3 位的NSAIDs 藥物分別為注射用帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇注射液、塞來(lái)昔布膠囊；DDDs排序前3 位的分別為塞來(lái)昔布、酮咯酸氨丁三醇注射液、注射用帕瑞昔布鈉；DDDc 排序前3 位分別為注射用帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇注射液。見(jiàn)表2。綜合3 種排序，最終確定重點(diǎn)點(diǎn)評(píng)藥物品種為注射用帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇注射液、塞來(lái)昔布膠囊。

表2 某院外科2020 年住院患者使用NSAIDs 的銷(xiāo)售金額、DDDs 和DDDc 情況（按銷(xiāo)售金額排序）

2.2 患者一般資料比較

從801 例患者中，篩選出圍手術(shù)期使用注射用帕瑞昔布鈉和/或酮咯酸氨丁三醇注射液和/或塞來(lái)昔布膠囊的患者共331 例作為研究對(duì)象。其中，男性患者189 例（57.10%），女性患者142 例（42.90%），平均年齡（53.42±18.13）歲。16 家醫(yī)院多中心組共納入960 例患者，男性患者526 例（54.79%），女性患者434 例（45.21%），平均年齡為（52.80±16.70）歲。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表3。

表3 患者一般資料情況比較 n（%）

2.3 合理性評(píng)價(jià)

根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)圍手術(shù)期NSAIDs 的使用進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示331 例病例中用藥不合理病例有94 例（28.40%），合理率71.60%。其中，22.96%的病例有1 項(xiàng)不合理因素，5.44%的病例有2 項(xiàng)不合理因素。用藥不合理情況主要為用法用量不適宜、超療程用藥、存在使用禁忌癥、2 種及以上NSAIDs 聯(lián)用。本院組與多中心組NSAIDs 使用合理率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本院組超療程使用、2 種及以上藥物聯(lián)用、用法用量不適宜3 項(xiàng)不合理因素與多中心組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），兩組存在禁忌癥給藥的情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。本院組2 種及以上NSAIDs 藥物聯(lián)用情況多于多中心組（27.19%），而超療程使用和用法用量不適宜的情況少于多中心組，占比分別為2.42%和4.23%。用法用量不適宜藥物以酮咯酸氨丁三醇為主。見(jiàn)表4。

表4 圍手術(shù)期NSAIDs 臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)結(jié)果比較 n（%）

2.4 NSAIDs 相關(guān)ADR 情況

結(jié)合患者的病歷和相關(guān)檢查，抽查的331 例患者在NSAIDs 藥物使用期間有30 例出現(xiàn)了不良反應(yīng)。其中，有16 例患者出現(xiàn)不同程度的血壓波動(dòng)；11 例患者血糖控制不穩(wěn)定，出現(xiàn)波動(dòng)；2 例患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)；1 例患者出現(xiàn)紅色皮疹。見(jiàn)表5。

表5 NSAIDs 相關(guān)ADR 例

3 討論

3.1 NSAIDs 圍手術(shù)期用藥現(xiàn)狀

本院外科圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物以酮咯酸氨丁三醇注射液、注射用帕瑞昔布鈉、塞來(lái)昔布膠囊為主，其品種選擇可能與注射用醫(yī)師用藥習(xí)慣有關(guān)。加速康復(fù)外科提倡多模式鎮(zhèn)痛，術(shù)前可給予NSAIDs類(lèi)藥物，包括帕瑞昔布、氟比洛芬酯、塞來(lái)昔布等；酮咯酸也可用于圍手術(shù)期預(yù)防性鎮(zhèn)痛［6，10］。因疼痛感受的個(gè)體化差異較大，無(wú)明確的藥物品種和劑量推薦，應(yīng)制定個(gè)體化鎮(zhèn)痛方案。

3.2 3 種NSAIDs 的用藥合理性分析

帕瑞昔布是選擇性環(huán)氧合酶2（COX2）抑制劑，主要用于術(shù)后輕/中度疼痛的短期治療，其半衰期長(zhǎng)，能較快透過(guò)血腦屏障，有效抑制外周和中樞敏化，發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用，且不影響血小板正常功能，符合圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛和加速康復(fù)的需要［2］。但注射用帕瑞昔布鈉價(jià)格高，DDDc>100 元，可能加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究發(fā)現(xiàn)超療程使用帕瑞昔布6 例，最長(zhǎng)使用療程為13 天。雖然有研究顯示NSAIDs常規(guī)劑量短期使用并不會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［13］，但術(shù)后應(yīng)及時(shí)評(píng)估疼痛情況，不推薦長(zhǎng)期使用，應(yīng)嚴(yán)格把握用藥療程。

酮咯酸注射液鎮(zhèn)痛效果不劣于阿片類(lèi)藥物，用于急性中/重度疼痛的短期治療。本研究中，用法用量不適宜的藥物主要為酮咯酸氨丁三醇注射液（14 例）。如某患者診斷為腎功能不全，肌酐清除率≤30ml/min，給予的酮咯酸氨丁三醇注射液劑量偏大（60mg/d），給藥劑量不應(yīng)超過(guò)30mg/d。酮咯酸的給藥劑量與年齡、體重及腎臟功能情況相關(guān)［10-11］，對(duì)于體重低于50kg 的老年患者、腎功能異常的特殊人群應(yīng)謹(jǐn)慎給藥并予以減量，日劑量不超過(guò)30mg/d。

塞來(lái)昔布主要用于圍手術(shù)期輕/中度疼痛的短期治療，口服給藥方便，患者依從性高，相比同類(lèi)藥物，其消化道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低，術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)甚微［14］。本研究中發(fā)現(xiàn)有重度心力衰竭患者、近期行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者和重度高血壓患者使用塞來(lái)昔布，存在禁忌癥用藥，應(yīng)嚴(yán)格把握用藥禁忌癥，減少ADR 風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 NSAIDs 聯(lián)用情況分析

與多中心組不合理用藥情況對(duì)比，本院組2 種及以上NSAIDs 藥物聯(lián)用情況較為突出（27.19%，P<0.05）。NSAIDs 聯(lián)用可增加消化道不良反應(yīng)，并伴有致潰瘍或出血的風(fēng)險(xiǎn)及肝腎功能損傷。NSAIDs血漿蛋白結(jié)合率高，鎮(zhèn)痛作用具有“天花板效應(yīng)”，NSAIDs 聯(lián)用可同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)氧合酶蛋白結(jié)合位點(diǎn)，不僅不能增加臨床療效，反而會(huì)加重ADR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］。由于患者可能對(duì)不同NSAIDs 敏感性不一樣，對(duì)于輕/中度疼痛的患者，若使用一種NSAIDs效果不佳，可更換為另一種NSAIDs 藥物；對(duì)于重度疼痛的患者，應(yīng)考慮升階梯治療或聯(lián)用其他鎮(zhèn)痛藥物治療［15］。

3.4 其他不合理用藥情況

對(duì)于圍手術(shù)期患者，聯(lián)合用藥不可避免。本研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs 可使部分血壓控制平穩(wěn)的高血壓患者產(chǎn)生不同程度的血壓波動(dòng)。同時(shí)，NSAIDs 也可影響糖尿病患者的血糖水平。這可能與NSAIDs 類(lèi)藥物和降壓藥、降糖藥、抗凝藥等存在相互作用有關(guān)。NSAIDs 可通過(guò)抑制前列腺素（PGs）的生成，收縮腎血管，減少腎髓質(zhì)血流和尿鈉排泄量，影響腎小球?yàn)V過(guò)率，導(dǎo)致血壓升高，從而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［16］。非選擇性NSAIDs 和選擇性NSAIDs均可抑制高血壓藥物的降壓作用，對(duì)于正在服用降壓藥的高血壓患者，需考慮NSAIDs 對(duì)血壓的影響，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓［17］。NSAIDs 還可影響糖代謝，一項(xiàng)研究推測(cè)［18］NSAIDs 的作用機(jī)制可能是通過(guò)直接或間接抑制核因子κB（NF-κB）的激活，從而抑制炎癥因子的釋放，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。NSAIDs 聯(lián)用降糖藥可能造成血糖波動(dòng)。此外，NSAIDs 通過(guò)抑制COX，使PGs 和血栓素A2（TXA2）合成減少，從而抑制血小板的聚集，影響凝血功能，增加出血風(fēng)險(xiǎn)［19］。雖然在點(diǎn)評(píng)過(guò)程中未出現(xiàn)凝血異常或出血事件，但仍建議臨床醫(yī)生關(guān)注兩藥聯(lián)用的相互作用，密切監(jiān)護(hù)患者凝血指標(biāo)。部分特殊患者圍手術(shù)期仍有服用阿司匹林的需求，不建議與帕瑞昔布或酮咯酸氨丁三醇聯(lián)用。

4 小結(jié)

本院圍手術(shù)期NSAIDs 使用過(guò)程中，各科室遴選品種存在差異，但均符合適應(yīng)癥用藥。圍手術(shù)期NSAIDs 使用的主要問(wèn)題為NSAIDs 藥物聯(lián)用、超療程超劑量使用等。本院圍手術(shù)期NSAIDs 使用還需進(jìn)一步規(guī)范，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥物的遴選、用法用量、藥物聯(lián)用等。未來(lái)可通過(guò)院內(nèi)重點(diǎn)科室合理用藥宣講、建立圍手術(shù)期 NSAIDs 藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、NSAIDs類(lèi)藥物專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)、行政干預(yù)、經(jīng)濟(jì)處罰等多種方式進(jìn)行改進(jìn)，減少NSAIDs 類(lèi)藥物的不合理使用。