陳春安，劉瑞娟，賈建軍*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧272000）

0 引言

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseases，ILDs）是一種主要損害肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。然而，間質(zhì)性肺疾病分類繁多，其中多數(shù)的病因仍不明確。

針對(duì)ILD病因的篩查，有研究提出可以探求與結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）的關(guān)系[1,2]。結(jié)締組織病是一組自身免疫紊亂、結(jié)締組織受累的疾病,其中具體可包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性炎癥性肌病、干燥綜合征等。該病是一種多系統(tǒng)受累、病程長且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，而間質(zhì)性肺疾病是CTD最普遍的肺部受累表現(xiàn)。相關(guān)文獻(xiàn)指出國內(nèi)住院患者中ILD病人被診斷為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。╟onnective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的 比 例 可 達(dá)44%～67%[1,3]，而國外的報(bào)告則指出在新診斷的ILD中，有30%是由CTD引起的[4]。此外，在對(duì)ILD患者進(jìn)行病因診斷時(shí)，CTD-ILD與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial Pneumonia,IIP)中的特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）鑒別診斷尤為重要，因?yàn)閮烧卟捎玫闹委煼桨赣泻艽蟛町怺5,6]，可直接影響ILD患者后續(xù)的治療。正因如此，如何正確鑒別IIP與CTD-ILD顯得尤為重要。

人們?cè)诓粩嗉由顚?duì)ILD這類疾病認(rèn)知的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的患者，結(jié)合相關(guān)結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，只發(fā)現(xiàn)了潛在的自身免疫特征，仍不能歸類為明確的CTD。為此，歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)專門成立了工作組[7]，提出了“具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎”(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)的命名來對(duì)此類患者進(jìn)行描述。與此同時(shí)，工作組還確立了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本篇綜述將總結(jié)工作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，討論、整合迄今為止發(fā)表的關(guān)于IPAF患者的隊(duì)列臨床研究，分析近幾年提出的有關(guān)該類疾病的治療進(jìn)展等。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

在對(duì)IPAF進(jìn)行診斷時(shí)，首先應(yīng)滿足3個(gè)前提條件：患者必須通過高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)成像和/或外科肺活檢獲得診斷為間質(zhì)性肺炎的證據(jù)；間質(zhì)性肺炎的已知病因必須在徹底的臨床評(píng)估后被排除；以及患者不符合特征性CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。工作組從臨床表現(xiàn)、血清學(xué)表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特征三個(gè)方面對(duì)IPAF進(jìn)行了定義[7]。見表1。

表1 IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 臨床研究

自標(biāo)準(zhǔn)提出后，一些學(xué)者便對(duì)IPAF展開了一系列臨床回顧性分析、病例對(duì)照以及單中心的研究，以探究該診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上的實(shí)用性及預(yù)估該病的發(fā)病特征及病程進(jìn)展。

2.1 人群特征與臨床表現(xiàn)

在既往研究中[3,8-10]均提到患病人群中女性患者居多，部分研究中提示IPAF患者相較于其余類型的IIP患者，吸煙者的比例偏低。此外，患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，雖類似于某一特定的結(jié)締組織病，但是不滿足該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中較為常見的臨床表現(xiàn)有雷諾現(xiàn)象、炎性關(guān)節(jié)炎/晨僵持續(xù)時(shí)間>60分鐘 。除此以外，chartrand等人[9]參與的研究還提出遠(yuǎn)端指裂（技工手）(29%)、Gottron征(18%)也較為常見。然而，Yoshimura 等人[11]的研究中則指出患病人群中炎癥關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)為主的患者居多(N=9，28.1%)。其余像指尖遠(yuǎn)端皮膚出現(xiàn)潰瘍、掌側(cè)毛細(xì)血管擴(kuò)張這些臨床表現(xiàn)則相對(duì)少見。

2.2 血清學(xué)表現(xiàn)

常見的血清學(xué)表現(xiàn)[3,8-10]為抗核抗體陽性，滴度為≥320(或核仁或著絲粒模式，無論滴度如何)，其次為抗-Ro/SSA陽性。其中chartrand等人的研究[9]提及的抗tRNA合成酶抗體也占有一定的比例，此外，Oldham等人的研究[8]中提到類風(fēng)濕因子≥正常值上限的2倍也較為常見。

2.3 形態(tài)學(xué)特征

大部分研究中提到的NSIP模式是最常見的HRCT模式，但在Oldham等人[8]的研究中則指出在HRCT上，表現(xiàn)為UIP(usual interstitial pneumonia，普通型間質(zhì)性肺炎)模式的患者居多(54.6%)。除此以外，在該研究中，83例行肺活檢患者中，61例(73.5%)的患者表現(xiàn)為組織學(xué)上的UIP模式。與Oldham等人的研究結(jié)果不同，Ahmad等人[10]的研究中有16例患者接受了外科肺活檢，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)組織學(xué)上最常見的是彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤，其次是間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤伴有生發(fā)中心形成，最后才是NSIP模式。

以上研究均應(yīng)用了IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管實(shí)驗(yàn)的樣本人群大不相同，實(shí)驗(yàn)也存在著偏倚，但是各項(xiàng)研究均描述了這類患者重要的臨床特征。反過來講，研究者們也在探究該病的臨床特征中進(jìn)一步修訂與完善了IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 預(yù)后

Dai等人[3]提出形態(tài)學(xué)類型中的OP類型是影響預(yù)后的重要因素。Oldham[8]等人根據(jù)HRCT或SLB（surgical lung biopsy，外科肺活檢）的UIP模式對(duì)IPAF隊(duì)列進(jìn)行分層后，發(fā)現(xiàn)非UIP模式的患者(n=46)的生存情況與CTD-ILD患者相似(p=0.45)，UIP模式的患者(n=98)的生存情況與IPF患者大致相似。死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的預(yù)測因素包括平均年齡、甲狀腺功能減退、HRCT和/或外科肺活檢的UIP類型。研究還觀察到DLCO從平均值每增加一個(gè)百分比，死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低(P<0.001)。Yoshimura 等人[11]的研究則揭示了年齡、PaO2和FVC%是IPAF患者總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。相反，有人[10]則提出了“IPAF與IPF存活率無顯著差異，且與患者影像學(xué)表現(xiàn)亦無明顯相關(guān)性”這一觀點(diǎn)，經(jīng)討論分析后，原因可能與該研究中觀察的樣本人群有關(guān)。

研究提示，IPAF的生存預(yù)后特征有明顯的異質(zhì)性，患病人群特征、疾病的血清學(xué)、形態(tài)學(xué)特征等均可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不同的影響。如果能早期識(shí)別這種異質(zhì)性，及早發(fā)現(xiàn)高危因素，這對(duì)于該類患者的臨床管理、預(yù)后干預(yù)將有極大的指導(dǎo)意義。

3 治療進(jìn)展

鑒于目前IPAF的自然病程和預(yù)后特征仍未清晰，有關(guān)IPAF患者的治療方案，至今還沒有專家推薦意見。目前的治療方法主要來源于CTD-ILD的經(jīng)驗(yàn)，而有關(guān)研究目前也僅局限于單中心、小樣本的回顧性病例分析。

Li等人[12]提出了免疫抑制(糖皮質(zhì)激素+抗風(fēng)濕藥物)手段來緩解患者的病情。研究中表明IPAF很可能是CTD-ILD的早期階段，建議在臨床上盡早行免疫抑制診療和重視。Wiertz 等人[13]研究結(jié)果表明環(huán)磷酰胺可有效改善診斷為IPAF患者的肺功能水平。McCoy等人[14]收集了52例IPAF患者，24名未接受霉酚酸酯治療，28名接受了霉酚酸酯治療。結(jié)果分析顯示，與未接受霉酚酸酯治療的對(duì)照組相比，治療組顯示肺功能水平的用力肺活量和一氧化碳彌散量的下降沒有顯著的差異。對(duì)于接受霉酚酸脂治療的治療組而言，患者的肺功能評(píng)分卻有改善的趨勢(shì)。針對(duì)IPAF的治療，抗纖維化藥物的使用也在人們的關(guān)注之中。以吡非尼酮為代表的抗纖維化藥物已在具有纖維化特征表現(xiàn)的ILD和未分類ILD（包括IPAF）進(jìn)行了廣泛的臨床試驗(yàn)[15,16]。部分研究[17-19]建議對(duì)于激素和（或）免疫抑制劑等常規(guī)治療手段不能使患者病情得到進(jìn)一步改善的非IPF纖維化型間質(zhì)性肺病患者，聯(lián)合吡非尼酮等抗纖維藥物治療可以顯著延緩疾病進(jìn)程。

盡管眾多研究均提出了免疫抑制劑及抗纖維化藥物的療效與安全性，但是對(duì)IPAF患者的治療須在評(píng)估病情與用藥價(jià)值適用性上，結(jié)合患者自身需求，以最大程度改善患者的預(yù)后為目的。例如，臨床表現(xiàn)為肺部纖維化為主的、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為UIP類型的患者建議以抗纖維化藥物為主，而非UIP模式的IPAF患者則可以考慮從激素及免疫抑制藥物中尋求獲益。而對(duì)于是否使用免疫抑制劑聯(lián)合抗纖維化藥物，仍需更廣泛的臨床研究。因此，就目前來講，對(duì)IPAF的患者治療決策必須基于對(duì)個(gè)體受試者獲益為目標(biāo)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仔細(xì)評(píng)估，并且如果條件允許的情況下可以進(jìn)行多學(xué)科探討，開展個(gè)體化治療。

4 展望

目前IPAF的命名標(biāo)準(zhǔn)，仍存在很多局限性，例如，關(guān)于臨床領(lǐng)域，是否需要納入其他臨床癥狀(如干燥癥或關(guān)節(jié)痛)來拓寬臨床標(biāo)準(zhǔn)？是否需要皮膚科來評(píng)估患者皮膚特征？是否需要風(fēng)濕科來評(píng)估患者的肌肉和骨骼特征？另外，關(guān)于血清學(xué)領(lǐng)域，關(guān)于診斷中篩除抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophilcytoplasmic antibody，ANCA)和加入抗tRNA合成酶抗體[20,21]一直備受爭議。盡管有學(xué)者提出部分間質(zhì)性肺炎患者中ANCA提示陽性，但其陽性表現(xiàn)仍有可能與血管炎或其他血管性疾病有關(guān)[22,23]，并不符合工作組提出的IPAF的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檫@些抗體與血管炎性改變有相關(guān)性，而與CTD-ILD則無明顯的相關(guān)性。此外，抗tRNA合成酶抗體這一檢驗(yàn)指標(biāo)也同樣存在爭議，因?yàn)檫@要考慮到“抗合成酶綜合征”的診斷，以及存在帶有tRNA合成酶抗體的ILD是否滿足該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，根據(jù)目前的特發(fā)性炎癥性肌病診療指南[24]，僅有這兩個(gè)特征是不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的。目前來看，形態(tài)學(xué)特征可能仍然是最具爭議的方面。自從標(biāo)準(zhǔn)提出以來，形態(tài)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)常見爭議是HRCT或外科肺活檢提示的UIP模式[25]。雖然HRCT上的UIP模式是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性ILD中最常見的模式，在其他CTD-ILD中也會(huì)遇到，但由于它對(duì)CTD的特異性較低，因此沒有被給予與其他IIP模式相同的權(quán)重。與放射學(xué)領(lǐng)域相似，外科肺活檢的UIP模式也不包括在診斷標(biāo)準(zhǔn)中，因?yàn)樗cCTD的診斷可能性增加無關(guān)。值得一提的是放射學(xué)或組織病理學(xué)UIP模式的存在并不排除IPAF的診斷，HRCT或外科肺活檢中有UIP模式的患者仍然符合IPAF定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然，隨著越來越多的人們提高對(duì)該類疾病的重視，相信針對(duì)IPAF患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義也會(huì)更加清晰。

5 結(jié)語

IPAF的構(gòu)建是規(guī)范IIP命名和提供統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)的重要一步，為IIP患者和自身免疫特征的研究提供了平臺(tái)。雖然最初IPAF被認(rèn)為是一個(gè)研究分類，但是考慮到該診斷的合理性和臨床實(shí)用性，越來越多的人認(rèn)為IPAF反映的是介于IIP和CTD-ILD之間的臨床狀態(tài)。通過回顧性應(yīng)用IPAF標(biāo)準(zhǔn)，一些研究得出的數(shù)據(jù)的偏倚與不確定性，更加突出了完善診斷標(biāo)準(zhǔn)的必要性。此外，IPAF患者的自然病程是否受到特定的臨床、血清學(xué)或形態(tài)學(xué)特征的影響，我們?nèi)孕枰獙?duì)IPAF患者進(jìn)行監(jiān)測，需要進(jìn)行前瞻性研究來更好地管理IPAF患者。