李 慧，焦 雄

(太原理工大學 生物醫(yī)學工程學院，山西 晉中 030600)

隨著不良生活習慣的普通化及環(huán)境惡化，全球癌癥發(fā)病率逐年增加，經世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，在2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據中，最明顯的變化為乳腺癌新發(fā)病例的快速增長，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，已超過肺癌的220萬例成為全球最常見的癌癥[1]。乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可以明顯改善疾病預后。

乳腺病變有腫塊和鈣化兩種，目前常見的研究均是對于腫塊病變良惡性的區(qū)分，而對于鈣化病變良惡性區(qū)分較為少見，由于鈣化區(qū)域通常具有不均勻的結構、不典型的動力學行為和邊界模糊，且多數(shù)鈣化為良性，這就使得對其判斷更具有挑戰(zhàn)性。通常早期乳腺癌影像沒有腫塊只有鈣化簇，這些鈣化點則是診斷乳腺癌的關鍵。然而鈣化灶在術中通常難以定位，導致對其進行活檢診斷或切除都具有一定盲目性。

對于乳腺癌的早期檢查，乳腺鉬靶X線可觀察到小于0.1 mm的微小鈣化點，可準確發(fā)現(xiàn)乳腺病變及其中腫塊和鈣化的形狀、大小、密度等性質，尤其對于以微小鈣化簇為唯一表現(xiàn)的早期乳腺癌具有一定的診斷意義[2]。因此乳腺鉬靶X線是目前世界公認的臨床上用于早期乳腺癌常規(guī)檢查最可靠有效的方式。同時國內外大多數(shù)學者認可乳腺鉬靶檢查對降低40歲以上女性乳腺癌死亡率起到非常大的作用[3]，盡管其存在有一定輻射且不易鑒別良惡性的問題。本研究中利用鈣化區(qū)域的鉬靶圖像分析鈣化點良惡性的方法不僅解決了活檢無法準確定位鈣化灶的難題，而且也免去了活檢對患者帶來的傷害，幫助醫(yī)師使用非侵入手段更好地判別鈣化區(qū)域的良惡性。同時對于早期乳腺癌的鑒別排查起到很大幫助，減少了醫(yī)師由于大量閱片產生誤診漏診的可能性。

目前將人工智能用于乳腺癌分類的研究較為常見。研究表明使用傳統(tǒng)影像組學方法提取的定量特征經過分析在病灶良惡性分類、評估預后上均可對醫(yī)師診斷提供幫助，在臨床應用上有很大幫助[4]。常見的還有深度學習方法的應用,但神經網絡所提取出的特征不具有可解釋性，深層網絡是“黑匣子”型，即使現(xiàn)在研究人員也不能完全了解深層網絡的“內部”[5-6]。且由于實際問題中在樣本集并不夠大的情況下，傳統(tǒng)機器學習算法通常優(yōu)于深度網絡，故本文使用影像組學中的傳統(tǒng)方法提取可解釋性的定量病灶區(qū)域特征。本研究以乳腺鉬靶的鈣化圖像為研究對象提出了一種基于機器學習的傳統(tǒng)乳腺腫瘤分類模型。結合了兩個視圖(CC和MLO)的圖像特征，使用影像組學的研究方法構建基于機器學習的模型進行訓練實現(xiàn)了乳腺鈣化的良惡性分類。

1 實驗數(shù)據

本研究使用的是從公開數(shù)據庫TCIA(the cancer imaging archive)中獲取的CBIS-DDSM數(shù)據集[7]，CBIS-DDSM是用于乳腺X線篩查的數(shù)字數(shù)據庫(DDSM)的更新和標準化版本，圖片格式為Dicom.本研究使用CBIS-DDSM數(shù)據集中所有鈣化病例共753例(良性414例，惡性339例)的感興趣區(qū)域(ROI)圖像。本研究中感興趣區(qū)域即是鈣化病灶區(qū)域，它是由2-3名專業(yè)醫(yī)師對鈣化病灶區(qū)域進行選取后將圍繞病灶的最小矩形邊界短邊擴展為與長邊一樣進而進行裁剪，裁剪后圖像即為ROI圖像。本文使用的ROI圖像是CBIS-DDSM數(shù)據集中已經過整理的完整病灶區(qū)域圖像。由于每例患者均分別進行常規(guī)軸位(CC)，外側斜位(MLO)的攝影，除單側乳房全切外，均做雙側對比攝影，因此每例患者均包含1-4張影像數(shù)據。經統(tǒng)計，共有1 872張良/惡性鈣化病例ROI圖像(良性鈣化圖像1 199張，惡性鈣化圖像673張)，如表1所示。

表1 實驗數(shù)據集Table 1 Experimental data set

2 特征提取與降維

2.1 特征提取

影像組學的核心在于高通量提取用來描述ROI區(qū)域的高維定量影像特征[8]。在對特征提取前，本研究首先對乳腺鉬靶鈣化數(shù)據集圖像進行了Dicom格式到png格式的轉換，然后進行了RGB到灰度圖像的格式轉換。最后通過計算提取了4類影像組學特征，分別為形狀、灰度、紋理、變換特征。各類特征及維數(shù)如表2所示。

表2 特征維度Table 2 Characteristic dimension

2.1.1形狀特征

形狀特征是醫(yī)學影像上最直觀的視覺特征，其使用形態(tài)學運算對感興趣區(qū)域的形狀、大小進行描述。本研究共提取形狀特征20個，分別為周長、面積、歐拉數(shù)、方向度、矩形度、凸區(qū)域面積、填充區(qū)域面積、實心度、等價直徑、離心率、主軸長、次軸長、細長度以及7個Hu不變矩。

2.1.2灰度特征

灰度特征是通過對病灶區(qū)域灰度直方圖進行分析，得到有關描述ROI區(qū)域像素灰度值分布的一階統(tǒng)計特征。本研究圍繞ROI灰度圖像共提取灰度特征14個，分別為最大值、最小值、像素范圍、均值、中值、標準差、方差、均方根值、均勻性、能量、熵、偏度、銳利度、平均梯度。

2.1.3紋理特征

紋理特征可以反映圖像像素灰度級的空間分布屬性，體現(xiàn)了物體表面組織結構排列規(guī)則及其與周圍環(huán)境聯(lián)系的信息[9]，是分類任務中的重要特征。相關學者[10-11]總結了TUCERYAN和JAIN的分類方法后，將紋理特征提取的分析方法分為4類，分別是統(tǒng)計分析方法、模型方法、信號處理方法和結構分析方法。本研究所提取的紋理特征有122個。其中統(tǒng)計型紋理特征中提取了灰度共生矩陣(GLCM)特征70個，是從0°、45°、90°、135°等4個角度分別計算了對比度、相關、能量、逆差矩、熵、慣性矩共24個，然后計算了4個角度下的對比度均值、對比度標準差、對比度方差、相關均值、相關標準差、相關方差、能量均值、能量標準差、能量方差、逆差矩均值、逆差矩標準差、逆差矩方差、熵均值、熵標準差、熵方差、慣性矩均值、慣性矩標準差、慣性矩方差，共18個。又設置了4個偏移距離[0，1]，[-1，1]，[-1，0]，[-1，-1]，計算了4個距離下的反差、自相關、能量和同質性4個特征，共16個。還計算了4個距離這4個特征的均值、標準差、方差，共12個，總計GLCM方法下共提取70個特征?；叶炔罘纸y(tǒng)計(GLDS)特征4個，分別是均值(MEAN)、對比度(CON)、角度方向二階矩(ASM)、熵(ENT)。GGCM特征15個T1-T15，分別為小梯度優(yōu)勢、大梯度優(yōu)勢、灰度分布不均勻性、梯度分布不均勻性、能量、灰度平均、梯度平均、灰度均方差、梯度均方差、相關、灰度熵、梯度熵、混合熵、慣性、逆差矩。Tamura紋理特征6個，分別為粗糙度(coarseness，F(xiàn)crs)，方向度(directionality，F(xiàn)dir)，對比度(contrast，F(xiàn)con)，線性度(line-likeness，F(xiàn)lin)，規(guī)整度(regularity，F(xiàn)reg)， 粗略度(roughness，F(xiàn)rgh).模型型紋理特征中提取了馬爾可夫隨機場(GMRF)特征26個，分別是4個二階特征，10個四階特征，12個五階特征，分形盒維數(shù)特征1個。信號處理型紋理特征則為下節(jié)中提取的變換特征。

2.1.4變換特征

圖中A表示低頻子帶，H表示水平高頻子帶，V表示垂直高頻子帶，D表示對角高頻子帶圖1 某位患者鈣化灶原圖及小波變換后圖像Fig.1 Original ROI image and wavelet transformed image of a patient

本研究對圖像進行變換處理后再對變換后圖像提取形狀、灰度、紋理特征作為變換特征，共提取特征數(shù)3 200個。其中Gabor變換特征3 040個，小波變換特征160個。

2.2 特征降維

本研究通過計算共提取特征3 356個，為便于對特征數(shù)據進行綜合分析比較消除量綱數(shù)值間差異，在進行特征降維前首先對特征數(shù)據進行了標準化處理。經過變換的特征數(shù)據均值為0，標準差為1，符合標準正態(tài)分布。標準化處理公式如下：

式中：μ為特征數(shù)據均值，σ為特征數(shù)據標準差。

本研究選擇使用Lasso的方法進行特征降維處理。Lasso算法是一種稀疏估計，它本質上是在傳統(tǒng)最小二乘估計的方法上添加了懲罰函數(shù)，使一些回歸系數(shù)變?yōu)?，限制各系數(shù)絕對值之和，從而達到特征選擇和降低模型復雜度，防止過擬合的目的[13]。

在建模過程中關鍵是找出最佳的正則項系數(shù)α，Lasso對α的變動非常敏感，每個α的取值都會對應不同特征向量前的權重參數(shù)w.通常會使用sklearn庫中的LassoCV建立模型，此過程中使用了交叉驗證幫助模型自動選擇最佳的正則化參數(shù)α.正則項又通常被稱為懲罰項所以正則項參數(shù)α又被記作懲罰項系數(shù)λ，由于懲罰項系數(shù)關系到Lasso算法的復雜度，所以隨著λ的增加，模型懲罰嚴格度隨之增加，最終篩選出的變量逐漸減少到一個穩(wěn)定值。

本研究特征篩選過程中，Lasso算法正則項參數(shù)α范圍設定為(10-3，10)，取之間相同間隔的50個數(shù)，十折交叉驗證迭代100 000次，最終最優(yōu)參數(shù)α=0.016 768 329 368 110 076.最后從3 356個特征中篩選出43個特征，其中包含了2個形狀特征，3個紋理特征，38個變換特征。

Lasso篩選出的43個特征的特征權重如圖2所示。誤差棒圖如圖3(a)所示，每個特征系數(shù)隨λ的變化如圖3(b)所示。

圖2 特征權重圖Fig.2 Weights of features

圖3 與Lasso相關的兩個圖Fig.3 Two graphs associated with Lasso

3 模型構建與結果分析

3.1 分類模型構建

本研究中，分類模型構建的步驟為首先對乳腺鈣化數(shù)據集中ROI圖像進行特征提取，將提取后的特征數(shù)據進行標準化處理，然后使用Lasso的方法進行特征篩選，篩選后特征輸入選定分類器中進行網格搜索尋找最優(yōu)參數(shù)，再將最優(yōu)參數(shù)輸入所選定的分類器中，將訓練集按7∶3分為訓練集和驗證集，交叉驗證評估模型穩(wěn)定性，最終將使用最優(yōu)參數(shù)的模型保存后，輸入未公開的標準化后測試集特征數(shù)據測試模型。模型構建流程如圖4所示。本研究中分類器選擇有4種，分別是支持向量機(SVM)、隨機森林(RF)、梯度提升樹(GDBT)、自適應增強(AdaBoost)，下面對這4種分類器進行簡單介紹。

圖4 分類模型構建流程Fig.4 Classification model construction flow chart

3.2 Lasso-SVM

支持向量機(support vector machines，SVM)是一種適用于樣本二分類的廣義分類器，采用監(jiān)督學習的方式，它的學習思想在于尋找一個使訓練數(shù)據兩類樣本分割間隔最大化的超平面[14-16]。

支持向量機兩個重要的參數(shù)分別是C和γ，懲罰因子C的作用主要是平衡模型的復雜度和誤分類率。當懲罰因子越高，損失函數(shù)也會越大，模型越不能容忍出現(xiàn)誤差，使得模型更復雜，也更易過擬合。γ則是在支持向量機選擇RBF為核函數(shù)時該核函數(shù)所帶的一個參數(shù)，它決定了單個樣本對分類超平面的影響范圍，γ越大則σ越小，σ小則高斯分布又高又窄，單個樣本對整個分類超平面的影響范圍小，支持的向量少，模型更復雜，更易過擬合。故C和γ要取適當?shù)闹?，以保證模型泛化能力。

本研究中Lasso-SVM模型進行特征篩選后，該模型使用高斯徑向基(RBF)核函數(shù)的支持向量機(SVM)分類器，在參數(shù)網格搜索中，參數(shù)C選取范圍為(2-1，23)之間相同間隔的10個數(shù)，參數(shù)γ選取范圍為(2-4，2)之間相同間隔的50個數(shù)，其余參數(shù)使用默認值。最終經過網格搜索最優(yōu)參數(shù)為C=0.925 874 712 287 290 3，γ=0.062 5.輸入分類模型后驗證集ACC為0.792，AUC為0.746.經過測試，測試集ACC為0.690，AUC為0.655.

3.3 Lasso-RF

隨機森林(random forest，RF)是一種利用多棵決策樹進行分類的分類器，它的輸出類別由所有樹對樣本進行訓練并預測后的多數(shù)預測類別所決定。

在本研究中Lasso-RF模型進行特征篩選后，該模型的隨機森林(RF)分類器使用“gini”作為分割特征的測量方法 ，參數(shù)網格搜索中森林中樹的數(shù)量(n_estimators)設定范圍為(50，1200)之間相同間隔的24個數(shù)，樹的最大深度(max_depth)設定范圍為(5，50)之間相同間隔的15個數(shù)，其余參數(shù)選擇默認值。最終網格搜索后最優(yōu)參數(shù)n_estimators為550，max_depth為27.輸入分類模型后驗證集ACC為0.974，AUC為0.684.經過測試，測試集ACC為0.699，AUC為0.673.

3.4 Lasso-AdaBoost

自適應增強(AdaBoost)是一種迭代算法，該算法是FREUND和SCHAPIRE于1995年對Boosting算法的改進得到的[17]。這個算法的思想是在訓練樣本的過程中不斷迭代，通過調整被錯誤分類的樣本權值以及分類器的權值來對模型進行改進，訓練不同的弱分類器并最終以加權表決的方式構成強分類器。

在本研究中Lasso-AdaBoost模型進行特征篩選后，該模型的自適應增強(AdaBoost)分類器所選擇的基分類器為決策樹分類器。決策樹基分類器選擇了“gini”作為分割特征的測量方法，基分類器只對樹的最大深度(max_depth)進行了調參，范圍為(1，30)相同間隔取30個數(shù)，基分類器其余參數(shù)使用默認值。自適應增強分類器即為在該基分類器的基礎上進行boosting.最優(yōu)參數(shù)網格搜索中，基分類器提升(循環(huán))次數(shù)(n_estimators)設定范圍為(50，1 000)相同間隔取20個數(shù)，學習率(learning_rate)設定范圍為(0.01，1)相同間隔取100個數(shù)，最終經過網格搜索最優(yōu)參數(shù)max_depth為4，n_estimators為1 000，learning_rate為0.616 122 448 979 591 8.

3.5 Lasso-GBDT

梯度提升樹(gradient boosting decision tree，GBDT)是一種將基分類器CART決策樹迭代的算法[18]。它的學習算法為前向分步算法，它從弱學習器出發(fā)，訓練一系列基分類器，利用加法將基分類器組合起來構成一個強分類器。

在本研究中Lasso-GBDT模型進行特征篩選后，該模型的梯度提升樹(GDBT)分類器參數(shù)網格搜索中，參數(shù)樹的最大深度(max_depth)設定范圍為(1，10)按相同間隔取10個數(shù)，學習率(learning_rate)設定范圍為(0.01，1)按相同間隔選取50個數(shù)，其余參數(shù)使用默認值，最終經過網格搜索最優(yōu)參數(shù)max_depth為9，learning_rate為0.050 408 163 265 306 12.輸入分類模型后驗證集ACC為0.774，AUC為0.722.經過測試，測試集ACC為0.708，AUC為0.678.

3.6 使用SMOTE解決樣本不平衡問題

本研究使用1 546張(良性1 002張，惡性544張)乳腺鉬靶鈣化圖像作為訓練集，326張(良性197張，惡性129張)乳腺鉬靶鈣化圖像作為測試集。由于當正負樣本不平衡時通常選用欠采樣或過采樣來均衡樣本數(shù)據。欠采樣為壓縮樣本數(shù)據多的一類，過采樣為補全樣本數(shù)據少的一類。為提升模型性能，這里使用了SMOTE(synthetic minority oversampling technique)算法將訓練集數(shù)據過采樣合成為良性數(shù)據∶惡性數(shù)據=1∶1的均衡樣本。SMOTE算法是CHAWLA et al[19]于2002年所提出的用于數(shù)據過采樣的算法。SMOTE過采樣算法優(yōu)于隨機過采樣，因為隨機過采樣容易造成模型過擬合，隨機過采樣本質上僅僅只是復制已有的少數(shù)類樣本數(shù)據來增加少數(shù)類樣本，這使得模型泛化能力不足[20]。而SMOTE算法采用了KNN算法的思想，通過分析類別少的樣本來合成新的少數(shù)類樣本，從而達到填充少數(shù)類樣本使正負樣本數(shù)據平衡的目的。SMOTE算法的流程如下。

輸入：不平衡樣本數(shù)據

1) 設定每個少數(shù)類樣本為A

2) 按照采樣倍率從每個A的最近鄰中隨機選擇m個少數(shù)類樣本設為A′

3) 在AA′之間連線上隨機合成新的少數(shù)類樣本B，合成公式為B=A+rand(0,1)*(A′-A)

輸出：平衡數(shù)據

故本研究又使用SMOTE算法分別構造了SMOTE-Lasso-SVM、SMOTE-Lasso-RF、SMOTE-Lasso-AdaBoost、SMOTE-Lasso-GBDT 4種模型。在使用SMOTE算法對訓練集數(shù)據過采樣時，使用Lasso算法所提取的特征維數(shù)變?yōu)?4維。其中包含3個形狀特征，3個灰度特征，3個紋理特征，以及65個變換特征。

3.7 模型結果比較

本研究中使用準確率(accuracy，ACC)和受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積AUC對所建立的8種模型分類結果進行評估。ACC是指測試集中分類正確樣本數(shù)占總樣本數(shù)的比例，是一種對模型分類能力最直觀的評價。受試者工作特征曲線(ROC)是幫助劃分正常值與異常值之間界限的一種重要手段。ROC曲線是由混淆矩陣計算得出，它的橫軸為假陽性率(FPR)，即陰性樣本被誤分類為陽性樣本的概率；縱軸為真陽性率(TPR)，即陽性樣本被正確分類的概率[21]。將不同閾值下TPR、FPR組合起來就構成了評估模型分類效果的ROC曲線。AUC是受試者工作特征曲線(ROC)下面積，是衡量學習器優(yōu)劣的一種性能指標，當ROC曲線不能明顯顯示出哪個模型效果更好時，AUC越大則分類器效果越好[22]，通常情況下AUC為0.5表示模型無診斷價值、AUC為0.7～0.9表示模型準確率高、AUC約為1則為最理想的指標。

經過驗證預測8種模型結果如表3所示。

表3 8種模型分類結果比較Table 3 Comparison of the classification results from 8 models

由表3可以看出，每種分類器在使用和未使用SMOTE算法下，使用SMOTE算法均衡訓練集后的模型驗證集和測試集的分類準確率ACC和AUC均有所提升。經過初步比較，在使用SMOTE算法的模型中，4種分類器中表現(xiàn)更優(yōu)的為隨機森林(RF)分類器，故選擇SMOTE-Lasso-RF模型作為最終分類模型。

本研究中SMOTE-Lasso-RF模型構建首先使用SMOTE將訓練集數(shù)據均衡化為正負樣本1∶1，然后使用Lasso算法從圖像中提取出的3 356維特征中選出74維作為模型輸入，再使用網格搜索選擇RF分類器最優(yōu)參數(shù)代入分類器并用十折交叉驗證檢測分類器穩(wěn)定性，最后做混淆矩陣與ROC曲線，計算模型ACC、AUC、敏感性(sensitivity)、特異性(specificity)、陰性預測率(NPV)、陽性預測率(PPV)用來評估模型。其中網格搜索后RF分類器的最優(yōu)參數(shù)max_depth為46，n_estimators為300.最終結果ACC為0.742，AUC為0.737，敏感性為0.713，特異性為0.761，NPV為0.802，PPV為0.661.SMOTE-Lasso-RF模型驗證集和測試集ROC曲線，如圖5所示。

圖5 SMOTE-Lasso-RF模型ROC曲線Fig.5 ROC curves of SMOTE-Lasso-RF model

綜上所述，本文最終選擇的SMOTE-Lasso-RF模型優(yōu)于本文所提出的其他分類模型，能更好對乳腺鉬靶鈣化病灶進行良惡性診斷，有利于輔助放射科醫(yī)師進行診斷并提高效率，向未來影像組學在臨床上的應用更進一步。

4 結論

在臨床上，腫塊型乳腺癌相比非腫塊型乳腺癌更易診斷，非腫塊型乳腺癌容易漏診，同時由于乳腺癌鈣化具有更高發(fā)生率，所以對鈣化病灶的診斷在乳腺癌的早期診斷中具有重要意義[23]。當前僅通過醫(yī)學影像對乳腺癌進行診斷的研究仍是一個重要的研究方向，圖像采集所用儀器和各種因素影響下，對于乳腺癌的定量分析目前仍無統(tǒng)一的定論，找到能夠實現(xiàn)非侵入手段診斷疾病良惡性的定量影像生物標記是如今影像組學領域學者們奮斗的目標。本研究中通過對乳腺鉬靶圖像中鈣化灶ROI圖像使用影像組學方法進行定量特征提取，然后根據是否使用SMOTE算法來擴增訓練集數(shù)據將訓練集分為兩類數(shù)據。然后使用Lasso算法分別對兩類數(shù)據所提取出的標準化后特征進行特征選擇，并嘗試分別與SVM、RF、AdaBoost、GBDT四種機器學習分類器組合構建分類模型，并對模型進行評估。通過對ACC、AUC比較選擇了SMOTE-Lasso-RF作為乳腺鉬靶圖像鈣化灶的良惡性預測模型，該模型的AUC達到0.737，ACC達到0.742.

本研究是針對乳腺癌早期鈣化病灶進行診斷，而目前對于乳腺癌的診斷通常為對于腫塊的研究。在圖像的區(qū)別上微小鈣化灶更難以捕捉并且由于惡性鈣化灶的體積更小，形態(tài)各異使得對于鈣化灶的良惡性判斷具有一定難度。本研究中提出了一種結合數(shù)據平衡擴增算法的模型，使用了SMOTE數(shù)據重采樣算法解決了目前常見的影像數(shù)據集中存在數(shù)據不平衡的問題。此前孫利雷等[24]使用CBIS-DDSM數(shù)據集使用DP-CNN網絡區(qū)分腫塊良惡性，最終的測試結果AUC為0.712 9，在本研究中通過多模型對比區(qū)分鈣化區(qū)域良惡性，最終得到的模型AUC為0.737，具有較高可靠性。

本研究解決了現(xiàn)實生活中常存在的影像數(shù)據樣本不均衡的問題并為影像組學進一步應用于臨床起到了一定的參考作用，在提高工作效率的同時降低錯診漏診。本研究的局限性在于研究樣本量不夠大及精確率不夠高。未來需要在控制模型訓練時間的前提下進一步提升樣本量和分類準確度。