竇毓 熊亞晴

心房顫動(房顫)是老年人常見的心律失常。房顫的發(fā)生風(fēng)險隨年齡增長而增加，60～70歲人群的房顫患病率為3.7%～4.2%，超過80歲房顫患病率可高達10%～17%[1]。因房顫可導(dǎo)致腦梗死、心力衰竭等，老年房顫病人的卒中死亡風(fēng)險、心血管死亡風(fēng)險及全因死亡風(fēng)險均較非房顫者顯著增加[2]。衰弱是一種與增齡相關(guān)的臨床癥狀群，通常表現(xiàn)為多個器官系統(tǒng)的生理能力下降，導(dǎo)致對應(yīng)激的易感性增加，當(dāng)發(fā)生應(yīng)激事件(如急性疾病)時，衰弱人群易發(fā)生功能迅速惡化，導(dǎo)致跌倒、失能、心血管事件和死亡等風(fēng)險顯著增加[3-4]?；加蟹款澋睦夏耆顺：喜⑺ト?，衰弱狀態(tài)可使房顫病人的預(yù)后變得更差。在人口老齡化背景下，老年房顫與衰弱的相關(guān)研究逐步受到重視。本文就老年房顫合并衰弱的相關(guān)研究進行綜述，旨在為進一步探索優(yōu)化老年房顫綜合管理方案、改善病人預(yù)后提供參考。

1 老年房顫與衰弱的關(guān)系

1.1 老年房顫與衰弱的流行病學(xué)關(guān)聯(lián) 近年關(guān)于房顫和衰弱相關(guān)性的研究逐漸增多，多數(shù)研究提示，老年病人房顫和衰弱常常伴發(fā)，且老年房顫病人的衰弱發(fā)生率顯著高于無房顫者。一項在瑞士進行的前瞻性隊列研究顯示，在2369例房顫病人中，衰弱前期和衰弱的罹患率分別為60.7%和10.6%，且伴有衰弱的老年房顫病人發(fā)生急診住院和其他不良事件的風(fēng)險顯著高于無房顫者[5]。Oqab等[6]的薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，因急性病入院80歲以上的房顫病人中，40%伴有衰弱。意大利的一項研究發(fā)現(xiàn)，在平均年齡為80歲的房顫病人中，合并衰弱者高達88.6%[7]，并且有研究顯示房顫可促使衰弱進一步加重[8]。以上研究提示了老年房顫既常伴發(fā)衰弱，也易促進衰弱的發(fā)生，而關(guān)于衰弱人群是否更容易新發(fā)房顫，目前研究并不明確。意大利的一項系統(tǒng)性文獻回顧分析報告中，單因素分析結(jié)果顯示衰弱人群比健康人群更容易新發(fā)房顫，但進行多因素分析后，該差異又并不明顯[9]。Orkaby等[10]的研究也未發(fā)現(xiàn)衰弱與新發(fā)房顫之間存在相關(guān)性。但是已有研究顯示，衰弱可能加重房顫病人的癥狀，并延長房顫持續(xù)時間。Sawuta等[11]對158例老年住院房顫病人(使用埃德蒙頓衰弱量表評估發(fā)現(xiàn)其中53.2%的病人合并衰弱)的研究發(fā)現(xiàn)，與非衰弱的房顫病人相比，伴衰弱的房顫病人發(fā)生心律失常相關(guān)癥狀更多，且房顫持續(xù)時間超過7 d的病人比例更高(13.5%比33.3%)。Madhavan等[12]的研究也得到了類似結(jié)果，即衰弱人群比非衰弱人群更容易發(fā)生持續(xù)性或永久性房顫。

1.2 老年房顫病人的衰弱評估結(jié)果差異和衰弱癥狀特征 既往多項研究顯示，在房顫病人中使用不同的衰弱評估量表診斷衰弱的患病率差異較大。Villani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對房顫病人使用不同的衰弱評分量表進行評估，得出的衰弱罹患率從4.4%到75.4%不等。Blodgett等[13]對4096例50歲以上房顫病人分別使用改良的衰弱表型(frailty phenotype，F(xiàn)P)和衰弱指數(shù)(frailty index，F(xiàn)I)進行評估，得出的衰弱患病率分別為3.6%和34%。

此外，伴房顫的衰弱病人與無房顫的衰弱病人的衰弱特征也表現(xiàn)出差異。邊甌等[14]對老年住院病人使用FP進行評估，發(fā)現(xiàn)伴有房顫的老年衰弱組比不伴房顫的老年衰弱組的“步速降低”、“自由活動度降低”、“自我感覺疲勞”3種衰弱表型的病人比例更高，提示衰弱伴房顫病人的衰弱表型有其特點。Rohrmann[15]認為衰弱并不是一種穩(wěn)定的狀態(tài)，而是具有動態(tài)性和復(fù)雜性的特點，往往會受到所患慢性病、營養(yǎng)狀態(tài)等多種因素的影響。上述研究提示，對于衰弱評估工具還需要進一步深入研究，可能不宜使用某種單一量表作為衰弱評估的“金標準”，需要探討不同的基礎(chǔ)疾病，選用適合的衰弱評估量表以取得正確的、能指導(dǎo)臨床干預(yù)措施的評估結(jié)果。

1.3 老年房顫與衰弱共同的危險因素和病理生理基礎(chǔ) 老年房顫與衰弱常常并存，除了存在增齡、多種慢性病共存等共同的危險因素，還可能存在與增齡相關(guān)的其他共同的病理生理機制如炎癥過度激活[16]。Koca等[17]認為炎癥是老年病人發(fā)生房顫和衰弱的共同病理生理機制，與非衰弱者相比，衰弱病人的炎癥標志物(TNF-α、IL-6和CRP)水平增加，特別是在房顫合并衰弱病人中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性增高，增強了轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β在骨骼肌和心肌中的纖維化作用。

2 衰弱對房顫病人的影響

2.1 衰弱對房顫病人預(yù)后的影響 房顫最常見的嚴重并發(fā)癥是缺血性腦卒中，其致殘率、致死率高[18]。衰弱可使房顫病人卒中風(fēng)險和死亡風(fēng)險加大。Wilkinson等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與非衰弱組相比，嚴重衰弱的房顫病人衰弱指數(shù)每增加0.1，發(fā)生卒中或全身性栓塞的風(fēng)險平均增加37%，大出血風(fēng)險增加42%。另一項對97 413例房顫病人的薈萃分析結(jié)果也提示，衰弱是預(yù)測房顫病人全因死亡和大出血的獨立危險因素[20]，而且衰弱對房顫病人預(yù)后的影響可能與衰弱影響老年房顫病人的治療決策有關(guān)。

2.2 衰弱對老年房顫病人抗凝方案的影響 房顫的治療策略主要為抗凝、節(jié)律控制和心率控制以及合并癥管理。有研究顯示，合并衰弱的老年房顫病人采用抗凝治療的比例較低[21]，衰弱可能是影響老年房顫病人實施抗凝治療的重要因素。Lefebvre等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在80歲以上的老年住院房顫病人中，嚴重的衰弱狀態(tài)降低了使用抗凝藥物的比例。這是因為臨床醫(yī)生為衰弱的老年病人開具處方抗凝藥物時，可能因擔(dān)心繼發(fā)出血等醫(yī)源性傷害的發(fā)生，從而導(dǎo)致抗凝治療不足或抗凝治療中斷，具體的顧慮涉及：(1)衰弱病人如遇到應(yīng)激情況(如抗凝藥潛在的嚴重不良反應(yīng))會變得更加脆弱；(2)老年衰弱病人跌倒風(fēng)險更大，如服用了抗凝劑，在跌倒時可能發(fā)生嚴重的外傷性出血；(3)衰弱病人容易罹患其他疾病，患病期間更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致出血風(fēng)險增加[22]。盡管有研究表明，合并衰弱的房顫病人的CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分均高于非衰弱病人，即血栓和出血的風(fēng)險均增加，但較之血栓風(fēng)險，醫(yī)生更擔(dān)心的是為預(yù)防血栓使用抗凝藥所帶來的出血風(fēng)險增加[5]。

已有研究顯示，給予合并衰弱的老年病人抗凝治療總體是獲益的。西班牙的一項前瞻性多中心研究對615例75歲以上房顫病人進行1年隨訪，發(fā)現(xiàn)雖然合并衰弱的老年房顫病人比非衰弱者總體死亡風(fēng)險增加，但服用抗凝劑的衰弱者較非衰弱者卒中及大出血風(fēng)險卻并未增加，提示衰弱病人使用抗凝劑在預(yù)防卒中方面是獲益的[23]。Perera等[24]調(diào)查了220例年齡≥70歲的住院房顫病人，發(fā)現(xiàn)衰弱組接受抗凝(華法林)治療的比例僅為6.3%，顯著低于非衰弱組，在之后6個月的隨訪中，衰弱組腦卒中發(fā)生率顯著高于非衰弱組，考慮與抗凝不足有關(guān)，但是2組大出血風(fēng)險差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究提示，合并衰弱不是老年房顫病人抗凝治療的禁忌證，應(yīng)經(jīng)過評估后再為其選擇合適的抗凝方案。

2.3 衰弱對老年房顫病人抗心律失常策略的影響 相對抗凝治療，關(guān)于衰弱影響房顫病人抗心律失常治療的研究較少。歐洲心律協(xié)會的一項調(diào)查結(jié)果顯示，40%參與調(diào)查的中心認為心率控制是衰弱的房顫病人最佳治療策略，而57.1%的中心認為心率控制和節(jié)律控制都適用，醫(yī)生可根據(jù)臨床情況選擇治療方式[25]。房顫病人進行節(jié)律控制的方法包括藥物轉(zhuǎn)復(fù)、電轉(zhuǎn)復(fù)和導(dǎo)管射頻消融等。一項針對302例65歲以上老年房顫病人的前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，服用心率控制藥物、心律控制藥物、兩類藥物同時服用和兩類藥物均未服用的病人分別占52.6%、11.8%、13.5%和22.1%，并且該服藥比例與衰弱狀態(tài)沒有相關(guān)性[26]，提示衰弱狀態(tài)對房顫抗心律失常藥物治療方案幾乎沒有影響。關(guān)于衰弱對房顫電復(fù)律治療的影響，一項對199例60歲以上房顫病人的研究顯示，非衰弱者比衰弱者電復(fù)律成功率高33%，且在6個月的隨訪觀察期中，前者維持竇性心律的比例也比后者高19.6%，且衰弱嚴重程度較低的病人，電復(fù)律有效比例更高[27]。提示老年房顫病人選擇電復(fù)律治療時，應(yīng)先進行衰弱評估，必要時進行衰弱干預(yù)，以提高電復(fù)律治療成功率并提升維持竇性心律的可能。關(guān)于衰弱對房顫病人介入治療(如導(dǎo)管射頻消融、左心耳封堵術(shù))影響方面的研究，目前尚較少。有研究發(fā)現(xiàn)，進行侵入性檢查和治療的衰弱房顫病人手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率增加，房顫射頻消融術(shù)中2%～3%的病人可能發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，5%～7%的病人可能會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[19]，特別是高齡房顫手術(shù)病人在多病共存的狀態(tài)下更易發(fā)生并發(fā)癥[28]，提示對于老年房顫病人應(yīng)慎重選擇介入治療，并需關(guān)注其衰弱狀況，以減少可能出現(xiàn)的醫(yī)源性傷害。

3 合并衰弱的老年房顫病人的綜合干預(yù)

3.1 合并衰弱的老年房顫病人的結(jié)構(gòu)化管理 既往研究提示，對老年房顫病人進行有效的綜合管理可以明顯改善預(yù)后。Lip教授團隊經(jīng)過真實世界研究提出了方便實用的“房顫結(jié)構(gòu)化ABC管理路徑”，該路徑包含3個方面管理內(nèi)容：抗凝治療預(yù)防血栓(A：anticoagulation/avoid stroke)、更好的癥狀管理(包含心室率控制和節(jié)律控制)(B：better symptom management)、心血管危險因素和合并癥的檢出及管理(C：cardiovascular risk factors and concomitant diseases: detection and management)[29]。已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，“房顫結(jié)構(gòu)化ABC管理”可顯著降低合并衰弱的房顫病人相關(guān)死亡、卒中、大出血等不良結(jié)局發(fā)生率，并可減少心血管事件和醫(yī)療成本。Yang等[30]觀察了“房顫結(jié)構(gòu)化ABC管理”對衰弱房顫病人不良后果風(fēng)險的影響，結(jié)果顯示，與非ABC管理組相比，ABC管理組在整個隊列中的全因死亡率較低(0.9比3.3/100人年，P<0.001)，并且在衰弱高風(fēng)險組中獲益最大。ABC管理路徑有效降低了高衰弱風(fēng)險房顫病人的卒中、心力衰竭入院、急性心肌梗死的發(fā)生率，同時減少出血風(fēng)險。提示在衰弱的老年房顫病人中，綜合管理比單一治療(如抗凝治療、抗心律失常治療)使病人獲益更大，并能減少治療帶來的出血風(fēng)險。

3.2 合并衰弱的老年房顫病人抗凝方案選擇 2013年法國老年醫(yī)學(xué)會和法國心臟病學(xué)會制定的《老年房顫專家共識》及2016年《老年人非瓣膜性房顫診治中國專家建議》均提出：在對老年房顫病人制定抗凝治療策略時，除了進行栓塞和出血風(fēng)險評估之外，還應(yīng)進行衰弱評估。在抗凝藥物方面，目前臨床上常用的口服抗凝劑有維生素K拮抗劑如華法林，以及新型口服抗凝藥——非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOAC)，如達比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等。多項研究顯示，對于合并衰弱的老年房顫病人，特別是跌倒風(fēng)險較高的病人，NOAC的作用效果可能會優(yōu)于華法林，并可減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險[31-32]。Lip等[32]觀察了15 048例衰弱的非瓣膜性老年房顫病人，對比華法林和NOAC對卒中/全身性栓塞、大出血等風(fēng)險的影響，結(jié)果顯示NOAC組(包括利伐沙班、達比加群和依度沙班)導(dǎo)致的顱內(nèi)出血發(fā)生率均低于華法林組；但不同的NOAC品種之間的作用有些差異，如使用依度沙班發(fā)生嚴重出血和胃腸道出血的風(fēng)險更低。Wilkinson等[19]的雙盲試驗也顯示，在合并衰弱的老年房顫病人中使用依度沙班抗凝(30 mg和60 mg兩種劑量)，其預(yù)防血栓栓塞事件風(fēng)險方面均優(yōu)于華法林組，另外輕度到中度衰弱的房顫病人的出血風(fēng)險低于華法林組，但合并嚴重衰弱的房顫病人的出血風(fēng)險與華法林組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，2個不同劑量依度沙班組組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)衰弱對抗凝藥物劑量的影響。以上研究均說明，對于衰弱的老年非瓣膜性房顫病人，NOAC優(yōu)于華法林，但關(guān)于具體NOAC品種之間的差異，因上述研究均來自真實世界研究并非頭對頭研究，且結(jié)果也不一致，所以NOAC品種之間的療效差異尚無定論。

綜上，對于衰弱的老年非瓣膜性房顫病人，應(yīng)根據(jù)病人共存疾病的情況，選擇合適的抗凝治療方案，以期在降低血栓栓塞事件風(fēng)險的同時，減少出血風(fēng)險。

3.3 運動干預(yù)對房顫合并衰弱病人預(yù)后的影響 研究顯示，適中強度的運動對房顫和衰弱都有益處。韓國一項研究對2010～2016年新診斷為房顫的66 692例病人進行了回顧性分析，該研究收集病人在診斷前后2年內(nèi)的鍛煉情況，將其分為持續(xù)不鍛煉者(30.5%)、研究期間新鍛煉者(17.8%)、研究期間鍛煉放棄者(17.4%)和鍛煉保持者(34.2%)，平均隨訪(3.4±2.0)年。結(jié)果顯示，與持續(xù)不鍛煉者相比，在房顫診斷前后的任何時候進行鍛煉，病人的死亡風(fēng)險均顯著降低，新鍛煉者和鍛煉保持者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險顯著降低，并且發(fā)現(xiàn)每周運動總量在1000～1499 MET(metabolic equivalents of task)時，這一能量消耗水平相當(dāng)于每周進行170～240 min的中等強度運動，房顫病人可能獲得最大心血管益處，而每周運動總量超過1500 MET時則無獲益[33]。分析原因可能為：適量運動通過降低房顫病人心力衰竭發(fā)生和進展的風(fēng)險，從而降低房顫全因死亡。另一項對36 513例無房顫女性(49～83歲，中位年齡60歲)進行的長期隨訪(中位隨訪時間為12年)研究發(fā)現(xiàn)，每周大于4 h的休閑運動或每天步行/騎自行車至少20～39 min的人群發(fā)生房顫的風(fēng)險降低最為明顯[34]，這與之前的研究[35]發(fā)現(xiàn)男性定期參與劇烈的體育運動增加房顫發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論并不矛盾，提示進行非常高強度的運動可能會增加房顫發(fā)生風(fēng)險，而老年人適量的輕中度運動可能會降低房顫發(fā)生風(fēng)險。提示適量運動既是房顫病人非藥物治療的組成部分，也能預(yù)防新發(fā)房顫。而對于衰弱病人來說，適量運動作為干預(yù)措施的益處已經(jīng)較為明確[4]。越來越多的證據(jù)表明，運動是減少老年人衰弱相關(guān)身體損傷的主要策略之一，主要的機制可能是運動可減少與年齡相關(guān)的氧化損傷和慢性炎癥，并改善線粒體功能、肌動蛋白分布[36]?？棺柽\動與有氧耐力運動是預(yù)防及治療衰弱狀態(tài)的有效措施，衰弱的老年人也可以從任何可耐受的體力活動中獲益[11]。因此，為合并衰弱的老年房顫病人制定合適的運動方案，可在改善衰弱癥狀的同時降低全因死亡。

4 結(jié)語

房顫和衰弱在老年人中發(fā)病率高，兩者容易并存且相互影響，導(dǎo)致該部分老年病人致殘率、致死率增高，并嚴重影響其生活質(zhì)量。在未來需要更多和更大樣本量的研究來闡述老年人衰弱與房顫之間的復(fù)雜關(guān)系，并探索更有效的綜合干預(yù)措施，如在“房顫結(jié)構(gòu)化管理ABC路徑”基礎(chǔ)上，進行衰弱評估和相應(yīng)干預(yù)，降低衰弱對老年房顫病人治療策略的影響，提高合并衰弱的老年房顫病人合理抗凝方案的使用比例，選擇適宜的心率和節(jié)律控制方案，謹慎評估合并衰弱的老年房顫病人介入治療的安全性，為合并衰弱的老年房顫病人制定適宜的運動方案等，盡可能改善老年房顫病人的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。