岳園芳 劉建井 尹國 濤 戴東 徐文貴,

1 天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院核醫(yī)學科，天津 300308；2 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院分子影像與核醫(yī)學診療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津 300060

近年來，DTC 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，雖然其預后相對較好，但仍有30%左右的患者會出現(xiàn)復發(fā)，其病死率也呈上升態(tài)勢，因此，給予患者及時且規(guī)范的治療十分必要[1]。TSH 抑制治療是DTC 治療方案中不可或缺的環(huán)節(jié)，其可以有效地降低患者復發(fā)和病死的風險，提高患者的生存率、改善生存質(zhì)量[2]。國內(nèi)外指南皆推薦TSH 抑制治療藥物首選左甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）口服制劑，推薦劑量為1.5～2.5 μg/（kg·d），并指出起始劑量視年齡及伴隨疾病而異[3-4]。由于指南對L-T4最佳初始劑量并沒有較為明確的標準，在臨床工作中，醫(yī)師往往根據(jù)個人經(jīng)驗決定，這導致很多患者經(jīng)歷較長的調(diào)藥周期后TSH 水平才能達標。調(diào)藥周期過長會給患者帶來一定的不良反應，如L-T4劑量不足會導致患者的甲狀腺功能減退，造成患者乏力、嗜睡、水腫、血脂異常，甚至會增加腫瘤復發(fā)的風險等[5-6]；L-T4 劑量過大會加重患者心血管系統(tǒng)的負擔，引起心絞痛或心律失常，加重絕經(jīng)期女性的骨質(zhì)疏松，進而增加其骨折風險等[7-8]。綜上，構(gòu)建DTC 患者131I 治療后L-T4 最佳初始劑量的預測模型，對于提高患者生活質(zhì)量、改善預后都具有重要的臨床意義。然而，截至目前尚未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外有相關(guān)研究和文獻報道。

本研究運用機器學習的方法為131I 治療后的DTC 患者構(gòu)建預測左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）的最佳初始劑量模型，提高首次達標率，有效縮短調(diào)藥周期，以期減輕患者的經(jīng)濟負擔，提高其生存質(zhì)量，改善預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年11 月至2020 年11 月天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院核醫(yī)學科收治的266 例DTC 患者的臨床資料，其中男性78 例（男性組）、女性188 例（女性組），年齡18～70（40.0±11.5）歲。納入標準：接受131I 治療并行TSH 抑制治療且最終達標的患者。依據(jù)2015 年美國甲狀腺協(xié)會指南，131I 治療后TSH 抑制治療的達標標準：TSH＜0.1 mU/L（高?；颊撸?、TSH 0.1～0.5 mU/L（中?；颊撸?，且游離T3、T4在正常范圍即為達標[3]。排除標準：存在影像學檢查結(jié)果證實的轉(zhuǎn)移病灶；年齡＜18 周歲；術(shù)后一年內(nèi)妊娠；合并嚴重心腦血管疾病或嚴重肝腎功能損害。

所有患者均于治療前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 資料收集

收集臨床、生化指標共16 項，包括年齡、性別、身高、體重、體表面積（body surface area，BSA）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、是否合并消化系統(tǒng)疾?。晕秆谆蚋文懠膊〉龋⑹欠窠^經(jīng)、收縮壓/舒張壓、血紅蛋白（hemoglobin，HB）、平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、術(shù)后甲狀旁腺激素水平、是否合并橋本氏甲狀腺炎、是否合并心腦血管疾病、是否有腫瘤家族史、是否合并其他腫瘤病史。所有患者TSH 抑制治療選擇的藥物均為左甲狀腺素鈉片，左甲狀腺素鈉片初始劑量的制定采取經(jīng)驗性給藥的方式，即BMI 在正常范圍內(nèi)按100 μg/d 給藥；超出正常范圍即按1.5～2.2 μg/（kg·d）給藥，老年患者適當減量。出院后患者按照推薦劑量規(guī)律服藥4～6 周后復查甲狀腺功能，醫(yī)師根據(jù)復查結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，直至TSH 水平達標。隨訪的相關(guān)信息通過查閱患者門診病歷及電話隨訪的方式收集。

1.3 特征篩選

首先，通過隨機森林模型確定每個基線臨床特征的重要度（數(shù)值越大，重要度越高）；然后以整個數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)，構(gòu)建并訓練另一個包含所有基線臨床特征的隨機森林模型，記錄袋外均方誤差；之后每次剔除重要度最低的基線臨床特征，重新訓練模型，記錄袋外均方誤差；最后，選擇袋外均方誤差最小的基線臨床特征組合。由于隨機森林模型構(gòu)建過程中具有一定的隨機性，我們進行了10 次篩選，將10 次篩選中均出現(xiàn)的基線臨床特征用于回歸模型的構(gòu)建。

1.4 篩選最佳回歸模型

以篩選出的指標為自變量，以左甲狀腺素鈉片達標劑量為因變量構(gòu)建多種回歸模型，包括線性回歸、泊松回歸、隨機森林回歸、使用徑向基核的支持向量回歸（support vector regression, SVR）、嶺回歸、套索回歸、K 近鄰回歸、伽馬回歸。由于數(shù)據(jù)量有限，構(gòu)建回歸模型采用5 折交叉驗證。規(guī)定左甲狀腺素鈉片預測劑量與達標時劑量差值的絕對值＜12.5 μg 為預測正確，然后通過交叉訓練驗證選取預測準確率最高的回歸模型。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示。計數(shù)資料的組間比較采用獨立樣本的卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。所有臨床特征的篩選及回歸模型的構(gòu)建均使用基于Python 3.7.6 的scikit-learn 0.23.2 軟件（https://scikit-learn.org/stable）。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料分析

266 例DTC 患者中，絕經(jīng)女性45 例（16.9%）；合并橋本氏甲狀腺炎71 例（26.7%）；合并心腦血管疾病27 例（10.2%），主要包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心律失常等；存在慢性胃炎或肝炎等19 例（7.1%）；合并其他腫瘤病史5 例（1.9%），分別為乳腺癌2 例、腎癌1 例、肺癌1 例、子宮內(nèi)膜癌1 例；存在腫瘤家族史22 例（8.3%），其中存在甲狀腺癌家族史6 例（2.3%）。此外，266 例患者的體重、身高、BMI、BSA、HB、MCV、收縮壓/舒張壓、術(shù)后甲狀旁腺激素、達標時左甲狀腺素鈉片劑量分別為（68.4±12.9） kg、（165.8±12.8） cm、24.6±3.5、（1.9±0.2） m2、（140.1±19.1） g/L、（88.6±5.5） fl、（125.7±18.9） mm Hg/（82.7±12.4） mm Hg、（4.1±2.2） pmol/L、（117.0±30.1） μg/d。隨訪時間為（4.79±3.09）個月，無失訪者。通過查閱門診復查信息及電話隨訪結(jié)果，采取經(jīng)驗給藥的266 例患者出院后第1 次復查結(jié)果顯示，僅有40 例無需調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，即首次達標率為15.0%。

2.2 篩選重要臨床特征

經(jīng)過特征篩選發(fā)現(xiàn)，重要度排在前6 位的臨床特征依次為BSA、體重、HB、身高、BMI、年齡。其重要度均數(shù)依次為0.2805、0.1951、0.1315、0.1252、0.1080、0.0819。

2.3 不同回歸模型預測左甲狀腺素鈉片劑量準確率的比較

套索回歸、K 近鄰回歸、嶺回歸、隨機森林回歸、伽馬回歸、泊松回歸、線性回歸、SVR 模型預測左甲狀腺素鈉片劑量的準確率依次為35.3%（94/266）、44.0%（117/266）、46.6%（124/266）、47.7%（127/266）、48.1%（128/266）、48.5%（129/266）、48.9%（130/266）、53.4%（142/266）。SVR 模型預測左甲狀腺素鈉片劑量與真實劑量的分布如圖1 所示，灰色區(qū)域內(nèi)為預測正確者。

圖1 266 例分化型甲狀腺癌患者支持向量回歸模型預測左甲狀腺素鈉片劑量與真實劑量分布圖Figure 1 The distribution of actual and predicted levothyroxine sodium tablet dose by support vector regression model in 266 differentiated thyroid cancer patients

2.4 不同性別組SVR 模型預測左甲狀腺素鈉片劑量準確率的比較

SVR 模型在男性組和女性組中的預測準確率分別為35.9%（28/78）和60.6%（114/188），且兩者之間的差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13.51，P＜0.001）。這提示該模型對女性患者的預測效能更好。SVR 模型在男性組、女性組中預測左甲狀腺素鈉片劑量與真實劑量分布情況如圖2 所示，灰色區(qū)域內(nèi)為預測正確者。

圖2 不同性別分化型甲狀腺癌患者支持向量回歸模型預測左甲狀腺素鈉片劑量與真實劑量分布圖Figure 2 The distribution of actual and predicted levothyroxine sodium tablet dose by support vector regression model in different gender group of differentiated thyroid cancer patients

3 討論

相關(guān)研究結(jié)果證實，許多因素與甲狀腺疾病患者術(shù)后所需的L-T4 劑量相關(guān)，如年齡、體重、去脂體重、身高、藥物的吸收情況、雌激素水平等[9-13]。上述大部分指標反映了機體的代謝水平，影響給予患者的L-T4 劑量。Liwanpo 和Hershman[13]指出，所有影響胃酸分泌的消化功能障礙疾病（如慢性胃炎或肝膽疾?。┚鶗档蜋C體對L-T4 的吸收率。女性是否絕經(jīng)即雌激素水平也會影響L-T4 在體內(nèi)的代謝情況[12]。從以上研究結(jié)果可知，患者所需L-T4 劑量與多種因素相關(guān)，美國甲狀腺協(xié)會指南推薦的僅基于體重確定的劑量參考區(qū)間在臨床實踐中的指導意義不足。

近年來，隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)的迅猛發(fā)展，越來越多的機器學習算法開始被應用于醫(yī)療領(lǐng)域中，機器學習在處理較為復雜的問題上有較好的準確率和泛化能力。機器學習是通過一些可以讓計算機自動“學習”的算法，從我們提供的數(shù)據(jù)中分析獲得規(guī)律，然后利用規(guī)律對新樣本進行預測。因此，我們可以利用機器學習的方法從回顧性數(shù)據(jù)中尋找與L-T4 劑量相關(guān)的指標，建立并訓練回歸模型，通過交叉訓練驗證其準確率。其實，國外已有多篇關(guān)于預測TSH 替代治療的L-T4 初始劑量的公式或模型的報道[14-16]。Zaborek 等[15]曾篩選出7 項相關(guān)因素（年齡、性別、體重、BMI、術(shù)前TSH 水平、是否服用鐵劑、是否服用復合維生素）并運用機器學習方法為甲狀腺全切患者構(gòu)建多種回歸模型來預測L-T4 的最佳初始劑量，該研究得出泊松回歸模型的準確率最高（64.8%），并證實與既往文獻報道的只基于年齡、體重或BMI 計算出的準確率相比，其準確率顯著提高；但遺憾的是，該研究的對象是良性甲狀腺疾病患者，這些患者甲狀腺全切術(shù)后僅需要TSH 替代治療，而替代治療所需的L-T4劑量明顯低于DTC 患者TSH 抑制治療所需的劑量，并且由于人種差異，此模型并不適用于中國人。而國內(nèi)目前僅有1 項針對DTC 患者術(shù)后初始L-T4 劑量的研究[17]，但其主要研究對象是DTC 術(shù)后患者，并非131I 治療后的患者。由于131I治療進一步清除了DTC 患者術(shù)后少量殘存甲狀腺組織，因此患者對L-T4 的需求量也相應增加，故該研究的模型不適合接受過131I 治療的DTC 患者；其次，該研究納入的病例數(shù)及篩選出的相關(guān)指標較少（只有年齡和BMI），應用的左甲狀腺素鈉片（雷替斯）在臨床中的使用率明顯低于本研究使用的左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂），采用的數(shù)據(jù)分析方法是單一的Logistic 回歸，因此該研究對臨床的應用價值也比較局限。

本研究共納入16 項臨床、生化指標，通過計算隨機森林特征重要度篩選出6 項較為重要的特征，依次為BSA、體重、HB、身高、BMI、年齡。其中BSA、體重、身高、BMI 及年齡均反映了患者的基礎(chǔ)代謝率，這與先前多篇文獻報道的內(nèi)容一致[12-15]，但關(guān)于HB 這項指標尚未有文獻報道。Di 等[14]發(fā)現(xiàn)，MCV 與L-T4 劑量呈負相關(guān)，其基于Liwanpo 和Hershman[13]的觀點（L-T4 的吸收依賴于機體的胃酸水平）猜測鐵的吸收同樣依賴于胃酸水平，而MCV 間接反映了體內(nèi)鐵的水平，因此兩者存在相關(guān)性。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)HB 的重要度明顯高于MCV，這其中的原因并不清楚，仍需進一步探究。本研究構(gòu)建并訓練出8 種回歸預測模型，通過交叉訓練的方式驗證出SVR模型的準確率最高。SVR 模型采用結(jié)構(gòu)風險最小化原則和核函數(shù)思想，將低維空間的非線性問題轉(zhuǎn)化成高維空間的線性問題，能夠較好地解決小樣本、高維數(shù)、非線性等問題。本研究在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)266 例患者出院后第1 次復查（4～6 周）左甲狀腺素鈉片劑量達標的僅有40 例，顯然經(jīng)驗給藥的達標率明顯低于SVR 模型的準確率（15.0%對53.4%）。隨后，我們根據(jù)患者性別進行比較，結(jié)果顯示女性組的準確率明顯高于男性組（60.6%對35.9%），這提示該模型對女性患者更適用。分析原因可能與本研究納入的女性患者例數(shù)明顯多于男性，因此構(gòu)建的模型準確率更偏倚于女性患者有關(guān)，這需要我們進一步去研究。

本研究為回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，且由于影響左甲狀腺素鈉片最佳劑量的因素比較龐雜，本研究納入的臨床指標可能不夠全面，雖然通過交叉驗證初步證實了SVR 模型的準確率明顯高于經(jīng)驗給藥，但我們目前尚缺乏前瞻性的研究進一步驗證，可能有一定的誤差或偏倚。下一步我們將對此模型進行前瞻性驗證，若首次達標率明顯高于經(jīng)驗給藥，即可在此基礎(chǔ)上開展多中心臨床試驗進行外部驗證，若研究結(jié)果理想可將此模型加以推廣，甚至形成行業(yè)共識，進而使廣大的甲狀腺癌患者獲益。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 岳園芳負責研究過程的實施、數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計、論文的撰寫；劉建井負責命題的完善、數(shù)據(jù)的分析、論文的修訂；尹國濤負責數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析；戴東負責論文的修訂；徐文貴負責命題的提出、論文的審閱