章曉炎， 徐 靜， 璩 斌

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.老年科；b.腎臟科；c.檢驗(yàn)科，上海 200025）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）的防治是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，老年人是CKD高發(fā)人群，其患病率遠(yuǎn)高于年輕人[1]。老年CKD患者的各種并發(fā)癥是影響其生命和生活質(zhì)量的主要因素，CKD-礦物質(zhì)和骨異常為其中之一。維生素D及其活性代謝產(chǎn)物是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝、骨代謝平衡的重要激素。經(jīng)近曲腎小管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體中的1α羥化酶作用，腎臟是25-羥基維生素D[25(OH)D]轉(zhuǎn)化為維生素D的活性形式1,25-二羥基維生素D的主要部位。CKD患者由于腎臟結(jié)構(gòu)和功能破壞，會(huì)導(dǎo)致活性維生素D的缺乏，進(jìn)而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及CKD相關(guān)的礦物質(zhì)和骨疾病。研究顯示，當(dāng)CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率低于45 mL/（min·1.73 m2）時(shí)，血清甲狀旁腺激素水平已經(jīng)開(kāi)始升高，因此在CKD的早期階段，可能已存在鈣、磷代謝紊亂和維生素D穩(wěn)態(tài)失調(diào)[2-3]。另一方面，由于飲食中攝入、皮膚合成內(nèi)源性維生素D、戶(hù)外體育鍛煉的減少以及衰老本身可加重維生素D含量不足和腎功能受損所導(dǎo)致的骨代謝紊亂，使得老年CKD患者維生素D缺乏的發(fā)生率更高。近年來(lái)許多研究表明維生素D與CKD的進(jìn)展亦存在密切關(guān)系[4-7]。

本研究通過(guò)分析不同CKD分期的老年CKD患者的臨床資料，調(diào)查維生素D水平并探討其與老年CKD腎功能不全的相關(guān)性。

材料和方法

一、對(duì)象

選取2014年1月至2019年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科和老年病科診治及隨訪(fǎng)超過(guò)6個(gè)月的1～4期CKD患者347例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥60歲且符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）指南中CKD 1～4期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過(guò)甲狀旁腺切除術(shù)；急性感染；近期服用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物和（或）免疫抑制劑；嚴(yán)重肝功能異常、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；近期發(fā)生心腦血管事件；近期服用降尿酸藥物；其他嚴(yán)重循環(huán)、呼吸、消化系統(tǒng)疾病；CKD5期或已行任何形式的腎臟替代治療；在隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)任何原因引起的死亡。

二、研究方法

1.患者資料：收集患者性別、年齡、血壓等基線(xiàn)資料，包括采集實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，如白細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、血鈣、血磷、25(OH)D、甲狀旁腺素、糖化血紅蛋白、肌酐、尿酸、甘油三酯、總膽固醇、24 h尿蛋白定量等。計(jì)算患者隨訪(fǎng)末的血肌酐值，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）使用CKD-EPI公式評(píng)估[9]，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性）×1.233（中國(guó)人），以隨訪(fǎng)過(guò)程中eGFR下降≥30%或出現(xiàn)終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）為終點(diǎn)事件。本組患者中CKD 1～2期的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為36.5（26.0～43.0）個(gè)月，CKD 3～4期為31.0（20.3～41.8）個(gè)月。

2.分組：采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清25(OH)D水平。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)發(fā)布的維生素D及其類(lèi)似物臨床應(yīng)用共識(shí)[10]中建議，血清25(OH)D＞75 nmol/L為維生素D充足，50～75 nmol/L為維生素D不足，＜50 nmol/L為維生素D缺乏，＜25 nmol/L為維生素D嚴(yán)重缺乏。按25(OH)D水平將患者分為維生素D缺乏組[25(OH)D＜50 nmol/L]及不缺乏組[包括充足及不足，即25(OH)D≥50 nmol/L]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)檢驗(yàn)采用目測(cè)法（Q-Q圖）及正態(tài)性檢驗(yàn)法（Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)）。計(jì)量資料通過(guò)±s（正態(tài)分布）或中位數(shù)（全距）（非正態(tài)分布）表示，兩樣本比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或秩和檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，2組間率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。單因素或多因素Logistic回歸分析患者發(fā)生3期及以上CKD[即eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）]的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同eGFR水平患者臨床指標(biāo)的比較

347例患者中242例為CKD 1～2期[eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）]，余105例為CKD 3期及以上[eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）]。與CKD 1～2期的患者相比，CKD 3期及以上患者的白細(xì)胞、尿蛋白、血肌酐、尿酸水平較高，而白蛋白、25(OH)D水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 不同CKD分期臨床指標(biāo)的比較[n(%)/（±s)中位數(shù)（全距）]

表1 不同CKD分期臨床指標(biāo)的比較[n(%)/（±s)中位數(shù)（全距）]

1 mmHg=0.133 kPa；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate）。

項(xiàng)目 CKD 1～2期（n=242） CKD 3期及以上（n=105） P男/女（n） 116/126 58/47 0.211年齡（歲） 76.0（70.0～83.0） 78.0（71.0～84.0） 0.265收縮壓（mmHg） 134.0（120.0～148.0） 133.0（120.0～149.0） 0.737舒張壓（mmHg） 70.0（65.0～80.0） 70.0（64.5～80.0） 0.707白細(xì)胞（×109/L） 6.0（5.0～7.1） 6.8（5.0～8.2） 0.026血紅蛋白（g/L） 130.7±18.2 119.1±17.5 0.639白蛋白（g/L） 37.0（34.0～40.0） 35.0（32.0～38.5） ＜0.001 25(OH)D（nmol/L） 52.6（37.4～70.8） 42.5（34.5～53.6） ＜0.001血鈣（mmol/L） 2.2±0.1 2.2±0.2 0.123血磷（mmol/L） 1.0±0.2 1.0±0.1 0.295甲狀旁腺素（ng/L） 50.5（38.7～61.5） 52.9（35.6～69.1） 0.813尿蛋白量（g/24 h） 0.3（0.2～0.8) 0.9（0.4～1.9） ＜0.001血尿酸（μmol/L） 307.5.0（262.8～365.3） 380.0（331.5～457.5） ＜0.001血肌酐（μmol/L） 73.5（65.0～81.0） 113.0（101.5～140.0） ＜0.001 eGFR[mL/（min·1.73 m2）] 79.2（68.9～87.3） 45.7（35.2～53.2） ＜0.001甘油三酯（mmol/L） 1.5±0.9 1.7±1.0 0.106膽固醇（mmol/L） 4.6±1.4 5.0±1.4 0.165糖化血紅蛋白（%） 5.9（5.6～6.4） 6.4（5.8～7.3） 0.786發(fā)生終點(diǎn)事件[n（%）] 17（7.0） 13（12.4） 0.103

二、不同CKD分期患者的25(OH)D水平分析

347例患者中位25(OH)D水平為48.6（36.4～67.4）nmol/L，維生素D缺乏組184例（53.0%），中位25(OH)D水平為37.1（27.7～42.9）nmol/L；不缺乏組有163例（47.0%），中位25(OH)D水平為67.9（58.4～79.3）nmol/L。在242例CKD 1～2期的患者中，中位25(OH)D水平為52.6（37.4～70.8）nmol/L，維生素D缺乏組113例（46.7%），中位25(OH)D水平為36.8（27.8～43.3）nmol/L，維生素D不缺乏組129例，中位25(OH)D水平為69.8（61.2～79.9）nmol/L。105例CKD 3期及以上患者中位25(OH)D水平為42.5（34.5～53.6）nmol/L，其中維生素D缺乏組71例（67.6%），中位25(OH)D水平為38.0（27.6～42.6）nmol/L，維生素D不缺乏者34例,中位25(OH)D水平為56.5（53.7～67.2）nmol/L。在全體患者及維生素D不缺乏組中，與CKD 1～2期患者相比，CKD 3期及以上患者的中位25(OH)D水平均較低（均P＜0.001）（見(jiàn)圖1）。

圖1 不同CKD分期患者25(OH)D水平的比較

三、CKD患者維生素D缺乏組與不缺乏組臨床指標(biāo)及預(yù)后的比較

在CKD1～2期患者中，維生素D缺乏組與不缺乏組的男女性別比例及年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與維生素D不缺乏組相比，維生素D缺乏組患者收縮壓、血紅蛋白、白蛋白及甲狀旁腺素水平均較高，而白細(xì)胞及血鈣較低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（見(jiàn)表2）。2組發(fā)生終點(diǎn)事件的比例相似（7.1%比7.0%，P=0.975）。

在CKD 3期及以上患者中，2組男女性別比例及年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與維生素D不缺乏組相比，維生素D缺乏組患者甲狀旁腺素、血尿酸及血肌酐水平均較高，而血鈣及eGFR較低（均P＜0.05）（見(jiàn)表2）。維生素D缺乏組發(fā)生終點(diǎn)事件的比例較高（16.9%比2.9%，P=0.042）。

表2 不同eGFR水平時(shí)維生素D缺乏組與不缺乏組臨床指標(biāo)的比較[n(%)/±s)]

表2 不同eGFR水平時(shí)維生素D缺乏組與不缺乏組臨床指標(biāo)的比較[n(%)/±s)]

eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate）。

項(xiàng)目CKD 1～2期（n=242） CKD 3期及以上（n=105）維生素D缺乏組（n=113）維生素D不缺乏組（n=129）P 維生素D缺乏組（n=71）維生素D不缺乏組（n=34） P男/女（n） 58/71 58/55 0.323 40/31 18/16 0.743年齡（歲） 77.0（72.0～84.0） 75.0（68.0～82.5） 0.119 76.0（70.0～84.0） 80.0（73.0～85.0） 0.361收縮壓（mmHg） 138.0（123.0～151.5） 130.0（119.0～143.0） 0.030 134.0（120.0～149.0） 131.5（120.0～149.3） 0.997舒張壓（mmHg） 72.0（65.5～80.0） 70.0（65.0～79.5） 0.350 70.0（64.0～80.0） 72.0（64.8～80.0） 0.771白細(xì)胞（×109/L） 5.8（4.7～7.0） 6.2（5.4～7.5） 0.020 6.6（5.0～8.2） 7.0（5.2～8.6） 0.488血紅蛋白（g/L） 133.6±19.4 128.2±16.7 0.021 118.6±17.2 120.2±18.3 0.672白蛋白（g/L） 38.0（35.0～42.0） 37.0（33.0～40.0） 0.013 35.0（32.0～37.0） 34.5（32.8～40） 0.527血鈣（mmol/L） 2.19±0.12 2.23±0.12 0.009 2.16±0.12 2.29±0.23 0.030血磷（mmol/L） 1.04±0.16 1.08±0.17 0.162 1.02±0.09 1.05±0.18 0.383甲狀旁腺素（ng/L） 55.5（42.0～67.2） 44.2（35.7～58.7） 0.014 62.2（52.8～74.0） 38.9（30.2～51.9） 0.002尿蛋白量（g/24 h） 0.30（0.19～0.78） 0.35（0.20～0.84） 0.745 0.90（0.39～2.07） 0.86（0.40～1.57） 0.937血尿酸（μmol/L） 306.0（265.0～358.0） 310.0（257.0～368.0） 0.961 390.0（336.0～473.0） 370.0（323.5～385.5） 0.026血肌酐（μmol/L） 74.0（65.0～83.0） 73.0（65.5～80.0） 0.244 115.0（104.0～152.0） 106.0（87.5～116.3） 0.001 eGFR[mL/（min·1.73 m2）] 79.2（72.3～83.4） 76.3（66.9～86.8） 0.170 42.1（30.1～50.3） 50.8（44.5～55.2） ＜0.001甘油三酯（mmol/L） 1.4±0.7 1.5±1.1 0.150 1.8±1.2 1.5±0.9 0.177總膽固醇（mmol/L） 4.4±1.3 4.7±1.4 0.178 5.0±1.2 4.8±1.7 0.439糖化血紅蛋白（%） 5.9（5.6～6.4） 5.9（5.6～6.2） 0.390 5.9（5.4～6.2） 5.9（5.7～6.5） 0.148發(fā)生終點(diǎn)事件[n（%）] 8（7.1） 9（7.0） 0.975 12（16.9） 1（2.9） 0.042

四、維生素D與發(fā)生3期及以上CKD的關(guān)系

將患者是否發(fā)生3期及以上CKD作為二分類(lèi)判定，納入25(OH)D在內(nèi)的多種因素進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，維生素D缺乏獨(dú)立于男性、年齡大、高平均動(dòng)脈壓、低血紅蛋白、低白蛋白、高蛋白尿及高尿酸，為發(fā)生3期及以上CKD進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子[比值比（odds ratio，OR）=2.559，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：1.326～4.937，P=0.005）]（見(jiàn)表3）。

表3 單因素和多因素Logistic分析患者發(fā)生3期及以上CKD的影響因素

討 論

CKD是嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的常見(jiàn)慢性疾病之一，包括維生素D異常代謝在內(nèi)的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂是其常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。在老年CKD患者中，礦物質(zhì)和骨代謝紊亂常隨著腎功能的不斷減退，紊亂逐漸加重，最終可引起骨關(guān)節(jié)疼痛、代謝性骨折、心腦血管意外等損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重不良預(yù)后[11]。

本研究通過(guò)分析不同CKD分期患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在CKD 3期及以上的老年患者中除了存在尿蛋白、血白蛋白、尿酸及肌酐水平的差異，還伴隨25(OH)D水平的顯著下降。依據(jù)2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)發(fā)布的指南建議，將維生素D缺乏定義為25(OH)D＜50 nmol/L，結(jié)果顯示本組老年CKD 1～2期患者的維生素D缺乏率為46.7%，CKD3期及以上為67.6%，與大部分研究結(jié)果[12-17]相似，提示隨著CKD病程的進(jìn)展，維生素D缺乏率有增加的趨勢(shì)。而本院早期研究將25(OH)D＜37.5 nmol/L定義為維生素D缺乏，發(fā)現(xiàn)CKD患者維生素D缺乏率為39.66%，CKD 1～5期逐級(jí)增加，分別為5.00%、17.5%、37.21%、42.37%和57.14%[18]，亦與本研究結(jié)果趨勢(shì)一致，比較兩者結(jié)果,提示老年CKD中早期即可出現(xiàn)25(OH)D水平下降。但另一項(xiàng)納入平均年齡不足60歲CKD 2～5期患者的尼泊爾小樣本研究提示CKD 2期與CKD 3～5期患者維生素D缺乏率[25(OH)D＜20 nmol/L]相似，分別為31.1%及33.3%[19]，可能與該組患者平均年齡較小、對(duì)維生素D缺乏定義及地域差異有關(guān)。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在CKD 1～2期患者中，維生素D缺乏與不缺乏2組患者間的血肌酐、尿酸及eGFR均無(wú)明顯差異，而在CKD 3期及以上的患者中，維生素D缺乏組則顯示出顯著的腎功能下降，推測(cè)25(OH)D水平與腎功能之間的聯(lián)系可能主要見(jiàn)于CKD3期及以上患者。此外，在CKD 3期以上患者雖25(OH)D水平更低，但與CKD 1～2期患者相比，其鈣、磷代謝及甲狀腺素水平卻無(wú)顯著差異，可能提示維生素D與腎功能的相關(guān)性并不完全依賴(lài)于對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)。另一方面，同樣是在CKD3期及以上患者，維生素D缺乏組發(fā)生嚴(yán)重腎功能下降及ESRD的比例較不缺乏組升高，表明維生素D缺乏可能提示預(yù)后不佳。與本研究結(jié)果相似，既往一些包含部分老年CKD人群的研究認(rèn)為，維生素D缺乏可增加CKD進(jìn)展和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，與CKD的不良預(yù)后相關(guān)[11,20-22]。一項(xiàng)納入168例非透析2～5期CKD患者（大部分患者為3～4期CKD）的研究經(jīng)平均4年隨訪(fǎng)，多元回歸模型結(jié)果顯示維生素D水平是進(jìn)展至ESRD及死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[14]。但另一項(xiàng)納入4 280例35～75歲普通瑞士成年人的研究表明，基線(xiàn)維生素D缺乏與年平均eGFR下降值和eGFR快速下降發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但經(jīng)過(guò)對(duì)基線(xiàn)eGFR校正后發(fā)現(xiàn)，eGFR下降與維生素D缺乏關(guān)聯(lián)消失，因此認(rèn)為基線(xiàn)eGFR水平可能混淆了維生素D與eGFR下降的關(guān)系[23]。但該研究人群中CKD發(fā)生比例僅為4.4%，與本研究人群差異較大，本研究進(jìn)行回歸分析后并未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與預(yù)后存在明顯相關(guān)性，可能與隨訪(fǎng)時(shí)間尚短及終點(diǎn)事件例數(shù)較少有關(guān)（隨訪(fǎng)中無(wú)死亡病例），今后仍需繼續(xù)隨訪(fǎng)患者預(yù)后進(jìn)一步研究?jī)烧呗?lián)系。目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究支持補(bǔ)充維生素D可改善患者不良預(yù)后，但一些基礎(chǔ)及臨床研究認(rèn)為維生素D對(duì)腎功能的保護(hù)影響可能存在于以下幾方面的機(jī)制：下調(diào)腎素表達(dá)、抑制腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性，從而降低腎臟濾過(guò)壓，下調(diào)炎癥因子表達(dá)，改善腎組織炎癥反應(yīng)狀態(tài)，抑制足細(xì)胞肥大及凋亡、改善其超微結(jié)構(gòu)，從而降低蛋白尿；抑制系膜細(xì)胞增殖及腎小管間質(zhì)纖維化延緩腎組織纖維化，改善貧血以及減少CKD患者心血管事件等[24-28]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)在CKD3～4期患者中，維生素D缺乏與不缺乏2組間尿酸水平存在顯著差異，且與血肌酐及eGFR趨勢(shì)保持一致，因此推測(cè)2組間尿酸水平差異亦主要依賴(lài)于腎功能高低。從既往一些研究中也可發(fā)現(xiàn)高尿酸與維生素D存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)。一項(xiàng)納入15 723例普通成年美國(guó)人的回顧性研究顯示，維生素D水平越高，患者發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)越低[29]。另一項(xiàng)納入4 591例平均年齡為60.4歲的美國(guó)多中心研究顯示，維生素D缺乏患者高尿酸血癥的發(fā)生率是對(duì)照組的1.6倍[30]。針對(duì)中國(guó)漢族絕經(jīng)后女性的研究亦發(fā)現(xiàn)，維生素D不足與尿酸升高存在顯著關(guān)聯(lián)[31]。

老年CKD患者早期即可出現(xiàn)維生素D缺乏，在CKD 3期以上患者中發(fā)生率更高。本研究表明，在老年CKD 3～4期患者中，與維生素D不缺乏者相比，維生素D缺乏組患者的eGFR顯著下降，且維生素D缺乏是患者腎功能不全的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，合理監(jiān)測(cè)及提高維生素D水平，可能成為改善老年CKD預(yù)后的手段之一，仍需要更多關(guān)于老年CKD患者應(yīng)用維生素D及其類(lèi)似物的高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)證明其臨床應(yīng)用價(jià)值。