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        伊曲康唑膠囊有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法優(yōu)化*

        2022-07-27 06:23:02張秉華杜亞俊衷紅梅牛龍青趙蒲中
        中國(guó)藥業(yè) 2022年14期
        關(guān)鍵詞:伊曲康唑稀釋劑容量瓶

        張秉華,杜亞俊,衷紅梅,牛龍青,趙蒲中

        (陜西省食品藥品檢驗(yàn)研究院,陜西 西安 710065)

        伊曲康唑?yàn)槿蝾惪拐婢幬?,主要通過干擾真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成來抑制真菌增殖、促進(jìn)真菌死亡,具有抗菌譜廣、毒性低的特點(diǎn),臨床適用于淺表真菌感染和深部真菌引起的系統(tǒng)感染,及其他抗真菌藥物不適用或無效的系統(tǒng)性感染[1?4]。伊曲康唑膠囊為我院2021年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)品種,抽驗(yàn)執(zhí)行2015年版《中國(guó)藥典(第一增補(bǔ)本)》[5]和2020 年版《中國(guó)藥典(二部)》[6]中有關(guān)物質(zhì)檢查方法。在實(shí)際檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)適用性溶液制備困難,難以達(dá)到系統(tǒng)適用性要求;部分樣品相鄰雜質(zhì)峰分離效果欠佳,影響結(jié)果。查閱文獻(xiàn)[7]發(fā)現(xiàn),藥典中有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法為2010 年前起草,雜質(zhì)E峰的相對(duì)保留時(shí)間可能存在偏差,企業(yè)反映該相對(duì)保留時(shí)間的雜質(zhì)峰無法通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)得到,造成在未達(dá)到系統(tǒng)適用性要求的情況下開展檢驗(yàn)。此外,隨著伊曲康唑生產(chǎn)工藝的變化和對(duì)其雜質(zhì)譜研究的深入,藥典中相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法僅對(duì)單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量進(jìn)行控制,難以真實(shí)反映各企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量。本研究中采用高效液相色譜法對(duì)現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法進(jìn)行改進(jìn),以期建立靈敏度高、分離效果好、檢測(cè)效率高、對(duì)環(huán)境友好的測(cè)定方法?,F(xiàn)報(bào)道如下。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器

        Agilent 1260型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司)、Shimadzu LC ?2030 3D 型高效液相色譜儀(日本Shimadzu 公司);XPE205 型、ME204 型電子天平(瑞士Mettler Toledo 公司);Milli ?Q 高純水機(jī)(美國(guó)Millipore公司)。

        1.2 試藥

        伊曲康唑?qū)φ掌罚ㄅ?hào)100631 ?201402,含量99.2%)、雜質(zhì)A 對(duì)照品(批號(hào)130686 ?201501,含量99.5%)、雜質(zhì)B 對(duì)照品(批號(hào)130687 ?201501,含量97.5%)、雜質(zhì)C 對(duì)照品(批號(hào)130688 ?201501,含量96.3%)、雜質(zhì)D 對(duì)照品(批號(hào)130689 ?201501,含量95.1%)、雜質(zhì)E 對(duì)照品(批號(hào)130690 ?201501,含量97.1%)、雜質(zhì)F 對(duì)照品(批號(hào)130691 ?201501,含量98.0%)、雜質(zhì)G 對(duì)照品(批號(hào)130692 ?201501,含量95.5%),均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院;伊曲康唑雜質(zhì)H 對(duì) 照 品(企 業(yè)D,批 號(hào)WVLA_0062_003_1,含 量97.2%)。伊曲康唑膠囊為2021年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)樣品,此次抽樣涉及A,B,C,D 4個(gè)生產(chǎn)企業(yè),各3批。原輔料為生產(chǎn)企業(yè)A,B,C提供;四氫呋喃、甲醇、乙腈均為色譜純,四丁基硫酸氫銨、乙酸銨均為分析純,水為高純水。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件

        色譜柱:Aglient Proshell 120 EC ?C18柱(150 mm ×4.6 mm,2.7 μm);流動(dòng)相:0.01 mol/L乙酸銨溶液(A)?乙腈(B),梯度洗脫(0~3 min 時(shí)62%A,3~6 min 時(shí)62%A→45%A,6~11 min 時(shí)45%A;11~19 min 時(shí)45%A→34%A,19~36 min 時(shí)34%A;36~38 min 時(shí)34%A→62%A,38~40 min時(shí)62%A);流速:0.8 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):260 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:10 μL。

        2.2 溶液制備

        稀釋劑:稀釋劑Ⅰ為甲醇?乙腈(3∶1,V/V);精密量取稀釋劑Ⅰ700 mL,加0.01 mol / L 乙酸銨溶液300 mL,混勻,即得稀釋劑Ⅱ。

        對(duì)照品溶液:取雜質(zhì)B 對(duì)照品0.012 79 g、雜質(zhì)F 對(duì)照品0.0129 2 g、雜質(zhì)G 對(duì)照品0.011 98 g,精密稱定,置100 mL 容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ70 mL 使溶解,加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻,即得雜質(zhì)B,F(xiàn),G 的混合對(duì)照品溶液。取雜質(zhì)H對(duì)照品0.004 30 g,精密稱定,置20 mL容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ14 mL 使溶解,加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻,即得雜質(zhì)H 對(duì)照品溶液。分別取雜質(zhì)A 對(duì)照品、雜質(zhì)B對(duì)照品、雜質(zhì)C 對(duì)照品、雜質(zhì)D 對(duì)照品、雜質(zhì)E 對(duì)照品、雜質(zhì)F對(duì)照品、雜質(zhì)G對(duì)照品、雜質(zhì)H對(duì)照品約12 mg,精密稱定,置100 mL容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ70 mL使溶解,再加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻;精密量取1 mL,加入伊曲康唑?qū)φ掌?0 mg,置100 mL容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ70 mL使溶解,再加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻,制成每1 mL中含各雜質(zhì)1.2 μg和含伊曲康唑0.4 mg的混合對(duì)照品溶液。

        供試品溶液:取伊曲康唑膠囊內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于伊曲康唑100 mg),精密稱定,置250 mL容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ175 mL 使溶解,加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。

        對(duì)照溶液:精密量取供試品溶液1 mL,置25 mL容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ17.5 mL,加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻;精密量取1 mL,置20 mL容量瓶中,加稀釋劑Ⅰ14 mL,加稀釋劑Ⅱ定容,搖勻,即得。

        陰性對(duì)照品溶液:按輔料用量最多的生產(chǎn)企業(yè)的處方工藝及比例制備缺伊曲康唑的陰性樣品,按供試品溶液制備方法制得陰性對(duì)照品溶液。

        2.3 方法學(xué)考察

        專屬性試驗(yàn):分別取2.2項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液和陰性對(duì)照品溶液適量,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄色譜圖??梢?,雜質(zhì)C與雜質(zhì)D為異構(gòu)體,保留時(shí)間相同,其余各峰之間分離度均大于1.5,且陰性對(duì)照無干擾。詳見圖1。

        線性關(guān)系考察:分別取伊曲康唑、雜質(zhì)B 對(duì)照品、雜質(zhì)C 對(duì)照品、雜質(zhì)D 對(duì)照品、雜質(zhì)F 對(duì)照品、雜質(zhì)G 對(duì)照品、雜質(zhì)H 對(duì)照品適量,精密稱定,加入70%體積的稀釋劑Ⅰ使溶解,再加入稀釋劑Ⅱ定容,倍比稀釋,制成質(zhì)量濃度分別為0.3,0.6,1.2,1.8,2.4 μg/mL 的系列混合對(duì)照品溶液,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。以質(zhì)量濃度(X,μg/ mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程,以斜率計(jì)算相對(duì)校正因子。結(jié)果見表1。

        1.雜質(zhì)H 2.雜質(zhì)A 3.雜質(zhì)B 4.雜質(zhì)C(或雜質(zhì)D) 5.雜質(zhì)E 6.伊曲康唑 7.雜質(zhì)F 8.雜質(zhì)GA.混合對(duì)照品溶液 B.陰性對(duì)照品溶液圖1 高效液相色譜圖1.Impurity H 2.Impurity A 3.Impurity B 4.Impurity C/D 5.Impurity E 6.Itraconazole 7.Impurity F 8.Impurity GA.Mixed reference solution B.Negative reference solutionFig.1 HPLC chromatograms

        表1 線性關(guān)系考察結(jié)果(n=5)Tab.1 Results of the linear relation test(n=5)

        定量限與檢測(cè)限考察:取線性關(guān)系考察項(xiàng)下的系列混合對(duì)照品溶液,倍比稀釋,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,以信噪比為3∶1 和10∶1 時(shí)的質(zhì)量濃度分別作為檢測(cè)限和定量限。結(jié)果伊曲康唑、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)H 的檢測(cè)限分別為0.38,0.37,0.35,0.37,0.38,0.57,1.25 ng,定量限分別為1.27,1.25,1.16,1.23,1.27,1.37,3.76 ng。

        重復(fù)性試驗(yàn):取企業(yè)D 同一批樣品適量,共6 份,按2.2 項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積并計(jì)算含量。由于樣品中單個(gè)雜質(zhì)含量較低(均小于0.05%),6 份樣品中單個(gè)雜質(zhì)含量測(cè)定結(jié)果的RSD均小于3.85%,雜質(zhì)總量的RSD為0,表明方法重復(fù)性良好。

        加樣回收試驗(yàn):參考?xì)W洲藥典和美國(guó)藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)[8],以0.3%為各雜質(zhì)限度,制備樣品中檢出率較高的雜質(zhì)B、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)H 的回收率溶液。稱取各雜質(zhì)含量已知的同一批樣品適量(約相當(dāng)于伊曲康唑100 mg),精密稱定,置250 mL容量瓶中,分別加入雜質(zhì)B,F(xiàn),G 的混合對(duì)照品溶液和雜質(zhì)H 對(duì)照品溶液適量,制成雜質(zhì)含量分別為0.12%,0.3%,0.5%的溶液,按2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積,并計(jì)算加樣回收率[9]。結(jié)果見表2。

        表2 加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab.2 Results of the recovery test(n=9)

        2.4 樣品檢測(cè)

        取4個(gè)企業(yè)的12批樣品適量,按2.2項(xiàng)下方法制備供試品溶液,分別加入對(duì)照溶液,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積,并采用主成分自身對(duì)照法計(jì)算雜質(zhì)B,C,D,F(xiàn) 和其他單個(gè)雜質(zhì)含量,雜質(zhì)G 和雜質(zhì)H含量按加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算,含量低于0.05%的雜質(zhì)忽略不計(jì)。結(jié)果見表3。

        表3 伊曲康唑膠囊有關(guān)雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果(%)Tab.4 Results of content determination of related substance in Itraconazole Capsules(%)

        2.5 不同測(cè)定方法結(jié)果比較

        采用藥典[5?6]中有關(guān)物質(zhì)檢查方法,對(duì)4 個(gè)企業(yè)同批號(hào)的12 批樣品進(jìn)行含量測(cè)定,并與本研究中新建方法結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果表明,2 種方法檢測(cè)的企業(yè)B,C,D 樣品含量的結(jié)果基本一致,采用新建方法測(cè)得企業(yè)A 3 批樣品的雜質(zhì)總量(0.31%,0.43%,0.21%)高于藥典中的方法(0.25%,0.28%,0.15%)。比較企業(yè)A 同批號(hào)樣品色譜圖(圖2)發(fā)現(xiàn),新建方法的雜質(zhì)檢出個(gè)數(shù)更多。

        1.雜質(zhì)B 2.質(zhì)雜C和D 3.雜質(zhì)F與未知雜質(zhì) 4.未知雜質(zhì)5.雜質(zhì)H 6.雜質(zhì)GA.現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法(主藥質(zhì)量濃度2 mg/mL) B.新建方法(主藥質(zhì)量濃度0.4 mg/mL)圖2 不同方法測(cè)定同批號(hào)伊曲康唑膠囊有關(guān)物質(zhì)色譜圖1.Impurity B 2.Impurity C/D 3.Impurity F and unknown impurity 4.Unknown impurity 5.Impurity H 6.Impurity GA.Current standard method(the mass concentration of main drug is 2 mg/mL) B.New method(the mass concentration of main drug is 0.4 mg/mL)Fig.2 Chromatograms of related substances in Itraconazole Capsules with same batch number determined by different methods

        3 討論

        3.1 檢測(cè)波長(zhǎng)選擇

        預(yù)試驗(yàn)中對(duì)混合對(duì)照品溶液和供試品溶液進(jìn)行全波長(zhǎng)掃描,發(fā)現(xiàn)伊曲康唑、雜質(zhì)A~G 在(260 ± 2)nm波長(zhǎng)處、雜質(zhì)H 在(248 ± 2)nm 波長(zhǎng)處有最大吸收峰,為保證多數(shù)雜質(zhì)的檢出靈敏度,選擇260 nm 作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

        3.2 耐用性考察

        取混合對(duì)照品溶液和供試品溶液,通過更換不同型號(hào)高效液相色譜儀(Agilent 1260 型、島津LC2030C 3D 型),不同色譜柱[Aglient Proshell 120 EC ?C18柱(150 mm × 4.6 mm,2.7 μm)、Welch Boltimate EXT ?C18柱(150 mm×4.6 mm,2.7 μm)],以及改變柱溫(±3 ℃),各雜質(zhì)均可有效分離,表明方法耐用性良好。

        3.3 出峰情況

        藥典中有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)采用甲酸破壞法制備系統(tǒng)適用性溶液,檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)主峰前后的雜質(zhì)峰難以強(qiáng)制降解得到,生產(chǎn)企業(yè)均反映受此問題困擾。本研究中嘗試多種方法制備系統(tǒng)適用性溶液效果均不佳,建議采用雜質(zhì)C(或雜質(zhì)D)、雜質(zhì)E、伊曲康唑、雜質(zhì)F 制備系統(tǒng)適用性溶液,雜質(zhì)C(或雜質(zhì)D)峰與雜質(zhì)E峰、伊曲康唑峰與雜質(zhì)F峰分離度應(yīng)符合要求。

        綜上所述,本研究前期對(duì)4 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)131 批樣品的雜質(zhì)進(jìn)行含量測(cè)定,結(jié)果雜質(zhì)B、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)H 的檢出率較高,故本研究中主要對(duì)這4 種雜質(zhì)的含量測(cè)定進(jìn)行方法學(xué)考察。結(jié)果顯示,所建有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法靈敏度高、分離效果好,運(yùn)行時(shí)間短,流速低,有機(jī)溶劑用量少,對(duì)環(huán)境更友好,可滿足4 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的伊曲康唑膠囊產(chǎn)品質(zhì)量控制要求。

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