張揚瓊，楊華君，羅日順，鄧官華，張平，蔡林波

廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤綜合治療中心，廣東 廣州 510510

前言

全中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療又稱全腦全脊髓放療（Craniospinal Irradiation,CSI），其放療照射范圍包括全腦和全脊髓，臨床上多應(yīng)用于惡性程度較高、易發(fā)生腦脊液播散的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如髓母細胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤和生殖細胞瘤等［1-2］。目前，三維適形放療（Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT）和調(diào)強放療（Intensity-Modulated Radiotherapy,IMRT）是實現(xiàn)CSI的兩種常規(guī)技術(shù)。相對于3DCRT 技術(shù)，IMRT 技術(shù)可通過多葉光柵的運動來調(diào)整射線強度，降低周圍正常組織和危及器官受照射劑量，提高靶區(qū)劑量的適形度［3-6］。目前3DCRT 和IMRT 計劃對全中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者血液毒副作用的報道較少，因此本研究針對上述問題進行一個回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

表1 79例CSI患者臨床資料Table 1 Clinical data of 79 patients receiving craniospinal irradiation(CSI)

1.2 放療主要儀器設(shè)備

Varian Unique 型直線加速器、Varian Eclipse 13.6放療計劃系統(tǒng)；BrainLab ExacTrac 圖像引導(dǎo)系統(tǒng)；Simens16 排大孔徑CT 模擬機、頭體一體式固定板、真空墊、頭頸肩熱塑膜及體膜熱塑膜（廣州科萊瑞迪醫(yī)療器材股份有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 模擬定位將真空墊放于頭體一體板適當位置，患者仰臥于真空墊上，雙上臂伸直置于身體兩側(cè)，肩部放松，兩肩齊平，兩側(cè)外耳孔等高，使體中線與板軸一致，真空墊吸氣使人與墊充分貼合，分別用頭頸肩熱塑膜及體膜固定顱頂至股骨上段等身體部分（圖1）。待30 min 熱塑膜完全冷卻后，于頭部、胸部、腹部貼3 組標記點，開始行Simens 大孔徑CT 掃描，層厚5 mm，掃描范圍為顱頂至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm。CT掃描完成后，將圖像傳輸至放療計劃系統(tǒng)。

圖1 CSI定位示意圖Figure 1 Example of CSI positioning

1.3.2 靶區(qū)勾畫及計劃設(shè)計醫(yī)師依據(jù)RTOG 及ICRU 83 號報告，依次勾畫靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）和危及器官（Organs-at-Risk,OAR）。對照組患者行3DCRT，全腦采用兩野對穿照射，脊髓根據(jù)長度分1～2 段單射野照射，90% 等劑量線覆蓋PTV；觀察組行IMRT，全腦采用3～5 射野照射，脊髓根據(jù)長度分1～2 段照射，每段2 斜野照射，95%等劑量線覆蓋PTV。PTV處方劑量為28.8～36.0 Gy/18～22次，分次劑量為1.6～2.0 Gy，兩組劑量分布如圖2所示。

圖2 3DCRT和IMRT計劃劑量分布圖Figure 2 3DCRT and IMRT planned dose distributions

1.3.3 治療方法和監(jiān)測指標患者均在同一臺加速器（Varian Unique）上擺位治療，射線能量為6 MV，劑量率設(shè)定為400 MU/min，5 次/周，放療期間、放療后兩周每周復(fù)查血象一次，記錄白細胞、血小板、血紅蛋白等變化，當出現(xiàn)3～4級骨髓抑制時暫停放療并給予升白細胞或血小板等對癥處理。骨髓抑制等級的判斷標準參照WHO 的血液學(xué)急性、亞急性毒性反應(yīng)分度標準［7］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗分析，P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組和對照組的平均治療計劃完成時間分別為（29.2±6.0）和（25.9±5.0）d，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），如圖3所示。

圖3 觀察組與對照組的治療計劃完成時間Figure 3 Treatment time between observation group and control group

2.1 放療期間兩組患者血液毒性變化

觀察組在放療期間的血紅蛋白抑制程度高于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（z=-2.272,P=0.023）；而白細胞和血小板抑制程度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者放療期間的血液毒性變化（例）Table 2 Changes of blood toxicity during radiotherapy between observation group and control group (cases)

2.2 放療后兩組患者血液毒性變化

放療結(jié)束后2周內(nèi)，觀察組的白細胞和血紅蛋白抑制程度高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（z=-3.163,P=0.002；z=-3.053,P=0.002）；而血小板抑制程度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者放療結(jié)束后的血液毒性變化（例）Table 3 Changes of blood toxicity after radiotherapy between observation group and control group (cases)

2.3 是否同步放化療對血液毒性的影響

單純放療（60 例）與同步放化療（19 例），兩組患者的白細胞抑制程度差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（z=-2.404,P=0.016）；而血小板和血紅蛋白抑制程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 化療與否對血液毒性的影響（例）Table 4 Effect of chemotherapy on blood toxicity(cases)

2.4 全中樞后局部推量對血液毒性的影響

比較全中樞放療和全中樞加局部推量，兩組患者的白細胞、血小板及血紅蛋白抑制差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表5。

表5 局部推量對血液毒性的影響（例）Table 5 Effect of local boost on blood toxicity(cases)

2.5 不同年齡對血液毒性的影響

比較年齡≤14 歲和年齡＞14 歲，兩組患者的白細胞、血小板及血紅蛋白抑制程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 年齡對血液毒性的影響（例）Table 6 Effects of age on blood toxicity(cases)

3 討論

CSI照射范圍包括胸骨、肋骨、骨盆等。骨髓為輻射敏感組織，其創(chuàng)傷可引起骨髓造血功能障礙，抑制骨髓內(nèi)細胞的增殖、成熟和釋放。本研究發(fā)現(xiàn)90%的患者在放療期間或放療后兩周出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，這與趙向飛等［8］、楊美玲等［9］及Jefferies等［10］研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，觀察組放療期間的血紅蛋白、放療結(jié)束后白細胞和血紅蛋白的抑制程度尤為嚴重。這可能是由于3DCRT采用源皮距單射野照射，劑量無法均勻覆蓋靶區(qū)，腰椎與骶骨銜接處欠量；而IMRT 采用等中心照射，可通過多葉光柵的運動來調(diào)制射線強度，能更好地提高靶區(qū)劑量的均勻性和適形度［11-13］。相同處方劑量情況下，觀察組的脊髓能接受更高的放療劑量，進而導(dǎo)致觀察組的骨髓抑制比對照組嚴重。Pe?agarícano 等［14］的研究結(jié)果表明相較常規(guī)全中樞放療，全中樞螺旋斷層放療的全身累積劑量要比常規(guī)放療高6.5%。黎靜等［15］的研究表明IMRT 計劃的靶區(qū)劑量適形度及射野銜接部位的劑量均勻性均優(yōu)于3DCRT 計劃，然而在6 Gy以下的低劑量照射區(qū)域，IMRT計劃要比3DCRT計劃照射范圍大。雖然3DCRT 計劃在低劑量區(qū)要優(yōu)于IMRT 計劃，但IMRT 具有照射調(diào)控的優(yōu)勢，可以把高劑量區(qū)最大限度地限制在靶區(qū)范圍內(nèi)，從而避免正常組織的損傷［16-18］。此外，對于低劑量照射區(qū)域較大是否會加重患者的骨髓抑制程度尚存爭議［19-20］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤具有易播散的特點，常在術(shù)后行CSI，而化療可以延長某些高危險患者的存活期，術(shù)后放療聯(lián)合化療能減少放療的劑量和毒副作用［21］。髓母細胞瘤術(shù)后放化療聯(lián)合治療的5年生存率為50.1%［22］，但是腫瘤化療藥物在抑制癌細胞和殺傷癌細胞的同時，也會對腫瘤患者的正常組織器官產(chǎn)生損害，其中，骨髓抑制是化療藥物使用中最為常見的劑量限制性毒性［23］。本研究表明同步放化療比單純放療的骨髓抑制程度更為嚴重（P＜0.05），這與唐滟等［24］、Elting等［25］及Manus等［26］研究結(jié)果一致。

急性血液學(xué)毒性是CSI最為常見的一種副反應(yīng)，直接影響放療的連續(xù)性和療效，增加治療時間和經(jīng)濟負擔［27］。滕開原等［28］觀察了63 例髓母細胞患者，發(fā)現(xiàn)因血液學(xué)毒性導(dǎo)致放療時間明顯延長（超過50天），且患者預(yù)后較差。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療完成時間要比對照組長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這可能是由于觀察組的骨髓抑制比對照組更為嚴重，導(dǎo)致治療時間增加。因此，應(yīng)嚴密觀察病人在IMRT中血象變化。Huang等［29］報道患者年齡越小，脊椎骨在骨骼的構(gòu)成比例越大，在接受放療時可能有更多椎骨接受照射，急性血液學(xué)毒性更明顯。本研究通過比較年齡≤14 歲與年齡＞14 歲的骨髓抑制程度，發(fā)現(xiàn)兩者差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本研究在年齡分組和病例較少有關(guān)系。

如何制定一個合理的放療計劃，既能保證靶區(qū)所需的照射劑量，又能同時降低靶區(qū)周圍正常組織和危及器官的受照劑量，進而減少患者血液毒副作用，是一個非常重要的問題。相對于3DCRT 計劃，IMRT 計劃的靶區(qū)劑量分布比較理想，但每個角度下子野數(shù)較多，治療時間較長，不適用于病情較危重的患者［30-31］。3DCRT 計劃的治療速度相對較快，放療期間血紅蛋白及放療后白細胞、血紅蛋白抑制程度較低，可用于急診放療患者。總而言之，在選擇放療方案時應(yīng)從靶區(qū)劑量、正常組織的照射量以及病情程度等多方面綜合考慮來選擇最優(yōu)的計劃方案。