高慶 李曉軍

(1大連市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科， 遼寧 大連 116033；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科)

我國(guó)老年人群慢性腎臟病(CKD)較為常見(jiàn)，主要與糖尿病、高血壓等因素有關(guān)，嚴(yán)重威脅老年患者的身體健康。CKD患者普遍存在電解質(zhì)代謝紊亂，如高鉀、低鈣和高磷等。鎂離子是機(jī)體僅次于鉀離子的第二大陽(yáng)離子，在體內(nèi)參與了超過(guò)300多種重要的酶催化反應(yīng)。機(jī)體鎂離子主要儲(chǔ)存于骨骼和肌肉中，血清鎂離子僅占總量的0.3%〔1〕。既往研究發(fā)現(xiàn)，以心絞痛發(fā)作、慢性心力衰竭、急性心肌梗死、腦卒中和心源性猝死為代表的心血管事件是透析與非透析CKD患者死亡的重要原因〔2〕。小樣本觀察性研究提示，鎂離子能夠增加血管張力并維持內(nèi)皮細(xì)胞功能，而低鎂常提示CKD患者預(yù)后不良〔3〕。目前非透析CKD患者血清鎂離子水平與心血管事件的關(guān)系尚未得到充分重視。本研究擬分析非透析的老年CKD 3～5期患者血清鎂離子水平與心血管事件的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2017年1月至2019年1月大連市第三人民醫(yī)科就診的老年CKD患者128例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)關(guān)于CKD定義，CKD診斷明確；②根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)。(3)患者納入時(shí)尚未進(jìn)行腎臟替代治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者存在多囊性腎病或活動(dòng)性腎小球腎炎需要激素或免疫抑制劑治療；(2)患者合并紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)心力衰竭、肝硬化或惡性腫瘤。

1.2血清鎂離子檢測(cè) 所有納入患者常規(guī)采集清晨空腹外周血，送至醫(yī)院檢驗(yàn)科，利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者生化和電解質(zhì)指標(biāo)。

1.3臨床指標(biāo)收集 通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)常規(guī)收集患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括患者年齡、性別、入院血壓、白蛋白、血脂、電解質(zhì)、全段甲狀旁腺激素、超敏C-反應(yīng)蛋白和24 h蛋白尿水平。利用穩(wěn)態(tài)模型〔4〕：胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/ml)/22.5。

1.4患者隨訪 通過(guò)電話詢問(wèn)或電子病歷調(diào)閱確定患者有無(wú)心血管事件及其發(fā)生時(shí)間。心血管事件定義為：心絞痛發(fā)作、慢性心力衰竭、急性心肌梗死、惡性心律失常、腦卒中和心源性猝死。當(dāng)患者發(fā)生心血管事件后自動(dòng)退出隨訪隊(duì)列。隨訪截止時(shí)間為2021年1月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)；利用受試者工作特征曲線確定各臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)鑒別CKD患者有無(wú)心血管事件的最佳切割點(diǎn)，并以此將CKD患者進(jìn)行分組。利用單因素和多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型確定影響CKD患者有無(wú)心血管事件的危險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。通過(guò)Kaplan-Meier曲線展示CKD患者心血管事件的發(fā)生率并利用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組中位無(wú)心血管事件率。

2 結(jié) 果

2.1CKD不同分期患者一般臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料 同CKD 3期患者相比，CKD 4期和CKD 5期患者血壓、三酰甘油、磷離子、全段甲狀旁腺激素和超敏C-反應(yīng)蛋白水平顯著升高，血清鈣離子水平顯著降低(P<0.01，P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 CKD不同分期患者的一般臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料的比較

2.2血清不同鎂離子濃度患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 根據(jù)CKD患者血清鎂離子濃度的平均值分為兩組，與高鎂離子組(鎂離子濃度≥0.84 mmol/L)相比，低鎂離子組(鎂離子濃度<0.84 mmol/L)血清鈣離子水平和全段甲狀旁腺激素水平顯著升高，磷離子顯著降低(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 不同血清鎂離子濃度患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3影響CKD患者心血管事件的危險(xiǎn)因素 單因素分析提示高血壓、糖尿病、血磷水平、胰島素抵抗指數(shù)、超敏C-反應(yīng)蛋白和血清鎂離子濃度是影響CKD患者心血管事件發(fā)生率的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，有無(wú)高血壓、有無(wú)糖尿病和血清鎂離子水平是影響CKD患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4Kaplan-Meier生存分析 鎂離子濃度≤0.84 mmol/L組共發(fā)生21例心血管事件，而鎂離子濃度>0.84 mmol/L組共發(fā)生16例心血管事件。鎂離子濃度>0.84 mmol/L組中位無(wú)心血管事件期顯著長(zhǎng)于鎂離子濃度≤0.84 mmol/L組(40個(gè)月 vs 33個(gè)月，P=0.03)，見(jiàn)圖1。

表3 影響CKD患者心血管事件的單因素和多因素Cox模型分析

圖1 無(wú)心血管事件的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

電解質(zhì)紊亂是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥。表明多數(shù)CKD患者血鎂升高并不明顯，多為輕度和中度升高。目前關(guān)于血鎂升高對(duì)CKD患者的臨床意義尚不明確，其是否與CKD患者心血管時(shí)間的發(fā)生率相關(guān)并無(wú)系統(tǒng)性論證。

鎂離子對(duì)維持心血管系統(tǒng)的正常功能具有重要調(diào)節(jié)作用。目前已明確，低鎂血癥能夠?qū)е禄颊呋顒?dòng)耐力下降、疲乏、神經(jīng)肌肉興奮和反射亢進(jìn)甚至是肌肉痙攣和癲癇發(fā)作，而高鎂血癥可誘發(fā)反射消失、低血壓和意識(shí)喪失。既往研究已證實(shí)，鎂離子代謝異常與患者的心血管事件密切相關(guān)〔5〕。如一項(xiàng)包含超過(guò)14 000例參與者的研究發(fā)現(xiàn)低鎂血癥能夠增加普通人群罹患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。西班牙一項(xiàng)包括7 000例有心血管事件危險(xiǎn)因素人群的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，膳食鎂攝入量與普通人群的全因死亡率相關(guān)〔7〕。

本研究發(fā)現(xiàn)，鎂離子濃度<0.84 mmol/L是CKD患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠顯著縮短患者發(fā)生心血管事件的中位時(shí)間。目前文獻(xiàn)關(guān)于血鎂水平與CKD患者心血管事件發(fā)生率之間關(guān)系的報(bào)道并不一致。Kanbay等〔8〕發(fā)現(xiàn)血鎂水平低于2.05 mg/dl可顯著增加CKD患者心血管事件的發(fā)生率。然而，Galán等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，高鎂血癥增加CKD患者心血管事件是無(wú)高鎂血癥患者的1.34倍。Negrea等〔10〕發(fā)現(xiàn)血鎂水平與CKD患者心血管事件的發(fā)生率無(wú)關(guān)，但血清鎂離子水平過(guò)高(>2.1 mg/dl)或過(guò)低(<1.9 mg/dl)均增加患者的全因死亡率〔10〕。低鎂血癥增加CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論得到包括本試驗(yàn)在內(nèi)的大多數(shù)研究的支持〔11～13〕。需要指出的是，這些研究?jī)H能表明低鎂血癥與CKD患者心血管事件相關(guān)，并不能直接證實(shí)兩者的因果關(guān)系。因而，未來(lái)有必要進(jìn)行前瞻性、大樣本、干預(yù)性研究以確定血鎂水平與CKD患者的心血管事件是否存在因果關(guān)系。

鎂離子對(duì)于調(diào)控CKD患者骨與礦物質(zhì)代謝和心血管系統(tǒng)意義重大。鎂離子能夠與甲狀旁腺上表達(dá)的鈣敏感受體相結(jié)合，從而導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌減少〔14〕。本研究發(fā)現(xiàn)鎂離子濃度≥0.84 mmol/L的患者全段甲狀旁腺激素水平顯著降低，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致〔15〕。鎂離子與CKD患者血管鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。Ito等〔16〕發(fā)現(xiàn)，同高鎂血癥者相比，低鎂血癥患者腹主動(dòng)脈鈣化更加嚴(yán)重。臨床試驗(yàn)表明，口服補(bǔ)充鎂劑能夠減緩非透析依賴的CKD患者冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展〔17〕。因而猜測(cè)鎂離子可能是通過(guò)延緩CKD患者血管鈣化和硬化來(lái)達(dá)到對(duì)心血管事件發(fā)揮保護(hù)機(jī)制。

綜上，血清鎂離子水平是影響CKD患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，口服補(bǔ)充鎂劑有可能有助于減少CKD患者心血管事件的發(fā)生率。