史曼曼， 王語(yǔ)欣， 馬毓華， 王朝暉

（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬昆山市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，江蘇 昆山 215399；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科，上海 200025）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus, SLE）是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病由多種因素共同參與，包括遺傳、環(huán)境和感染等。 亞裔、非裔SLE 發(fā)生率更高，臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，也更易發(fā)生腎損傷。同時(shí)，SLE 的發(fā)病存在一定的家族聚集性。 多個(gè)成員受累的家系中，SLE 的發(fā)生通常不遵循經(jīng)典的孟德?tīng)栠z傳模式， 而是多個(gè)危險(xiǎn)等位基因共同參與增加遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)， 但少數(shù)SLE 和狼瘡樣綜合征由高穿透性的罕見(jiàn)突變所致。 本文總結(jié)了遺傳因素，包括多基因和單基因因素對(duì)SLE 的影響， 并回顧單基因突變導(dǎo)致SLE 樣綜合征的相關(guān)研究（見(jiàn)表1、2）。

表1 常見(jiàn)致SLE 的單基因突變

單基因狼瘡

一、補(bǔ)體缺陷

補(bǔ)體系統(tǒng)的基因突變是單基因狼瘡最常見(jiàn)的遺傳缺陷。補(bǔ)體成分（包括C1q、C1r/C1s、C2、C4 等）缺陷影響補(bǔ)體介導(dǎo)的作用，即吞噬細(xì)胞清除免疫復(fù)合物、凋亡小體以及B 淋巴細(xì)胞活化能力受損， 而自身抗原的積累則導(dǎo)致免疫反應(yīng)和全身性炎癥的激活。 與散發(fā)性及多基因所致的SLE 不同，遺傳性補(bǔ)體缺陷癥多表現(xiàn)為早發(fā)性狼瘡，且無(wú)明顯性別差異，臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，皮膚侵犯比例及死亡率更高[1]。 不同的補(bǔ)體缺乏與狼瘡發(fā)病之間的相關(guān)性有所不同， 約90% C1q 缺乏癥患者發(fā)生狼瘡，C1r/C1s 缺乏癥患者為65%，C4 缺乏癥患者為75%，C2 缺乏癥患者為10%[2]。C3 是3 條補(bǔ)體通路的共同成分， 其突變相關(guān)的報(bào)道多與非典型溶血尿毒綜合征（atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS）、C3 腎病有關(guān)。目前有文獻(xiàn)報(bào)道了1 例狼瘡性腎炎 （lupus nephritis, LN）患者及1 例LN 合并aHUS 的患者存在C3 的雜合突變， 考慮其發(fā)病與C3 遺傳缺陷導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)補(bǔ)體旁路途徑活化異常有關(guān)[3-4]。

二、凋亡相關(guān)遺傳缺陷

淋巴細(xì)胞凋亡和吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞清除延遲可導(dǎo)致T 細(xì)胞、B 細(xì)胞過(guò)度活化，漿細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，參與SLE 的發(fā)生和進(jìn)展。

Fas 受體與其配體（Fas ligand, FasL）為腫瘤壞死因子受體超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRS），其相互作用在凋亡中起核心作用。FAS或FASL基因的常染色體顯性突變導(dǎo)致Fas 和FasL 蛋白的表達(dá)降低， 無(wú)法清除自身反應(yīng)性細(xì)胞。FASL基因移碼突變者，臨床表現(xiàn)包括頰部紅斑、關(guān)節(jié)炎、多漿膜腔積液及腎損害等。FAS或FASL遺傳缺陷亦可導(dǎo)致以溶血性貧血、免疫性血小板減少、淋巴細(xì)胞增生和腎損傷等表現(xiàn)為特征的自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征 （autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS）。Fas/FasL缺陷也是最早構(gòu)建的SLE 小鼠模型之一， 即MRL/lpr 小 鼠[5]。

表2 常見(jiàn)的SLE 多基因易感基因

DNase 是一組催化DNA 分子降解酶，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)4 種DNase 與 單 基 因 狼 瘡 相 關(guān)：DNase1、DNase1L3、DNase2和TREX1 （Ⅲ型DNase）。DNASEI、DNASE2和DNASE1L3基因失功能突變導(dǎo)致DNase 核酸內(nèi)切酶活性喪失， 是孟德?tīng)栠z傳早發(fā)性狼瘡的病因， 突變患者可檢測(cè)出抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、 抗 雙 鏈DNA（double-stranded DNA，ds-DNA）抗體以及低補(bǔ)體血癥。DNASE1L3的無(wú)義突變可出現(xiàn)循環(huán)DNase1L3 失活， 而DNase1L3 活性下降可導(dǎo)致循環(huán)中微粒相關(guān)的游離DNA 聚集，影響DNA 清除，進(jìn)而導(dǎo)致SLE[6]。DNase1和DNase1l3缺陷的小鼠中可觀察到SLE 樣表型[7]。TREX1 是主要的3’-5’DNA 核酸外切酶，其缺乏造成DNA 損傷修復(fù)異常， 使得內(nèi)源性DNA 在細(xì)胞內(nèi)堆積。TREX1突變位置主要集中在C 末端蛋白結(jié)構(gòu)域中，不同突變位點(diǎn)對(duì)DNase 活性的影響程度不同， 通過(guò)顯性或隱性遺傳模式導(dǎo)致AGS、SLE、FCL、 皮肌炎等多種自身免疫性疾病的發(fā)生[8-9]。

三、IFN 調(diào)節(jié)缺陷

STING 由TMEM173基因編碼，是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白，與其配體環(huán)鳥(niǎo)-腺二核苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate，cGAMP）結(jié)合后被激活，通過(guò)下游蛋白激酶TANK 結(jié)合酶1 （TANK-binding kinase 1，TBK1）和IRF3 的作用上調(diào)IFN-1 的表達(dá)。TMEM173突變相關(guān)的疾病臨床表現(xiàn)差異較大，最嚴(yán)重的表型為SAVI，患兒可檢測(cè)出ANA、抗磷脂抗體，臨床表現(xiàn)為全身性炎癥、間質(zhì)性肺病和皮膚病變，包括頰部紅斑、結(jié)節(jié)、凍瘡，嚴(yán)重時(shí)可演變?yōu)闈儯罱K導(dǎo)致截肢[10]。

ACP5基因的常染色體隱性突變可導(dǎo)致抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase, TRAP）缺乏。TRAP可以催化骨橋蛋白（osteopontin, OPN）的去磷酸化，而TRAP缺乏導(dǎo)致OPN 處于磷酸化狀態(tài)， 持續(xù)激活Toll 樣受體9（toll-like receptor 9, TLR9）信號(hào)通路，增加IFN-1、白介素（interleukin，IL）-6 和TNF 的表達(dá)。 ACP5 遺傳變異與椎體軟骨發(fā)育不良伴免疫調(diào)節(jié)異常（spondyloenchondrodysplasia,SPENCD） 有關(guān)，SPENCD 患者血清IFN 水平和活性升高，臨床表現(xiàn)為骨骼發(fā)育不良及包括SLE 在內(nèi)的多種自身免疫性疾病[11]。

SAMHD1 是包含SAM 和HD 結(jié)構(gòu)域的Ⅰ型蛋白， 可通過(guò)調(diào)控逆轉(zhuǎn)錄參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。SAMHD1突變通過(guò)抑制DNA 前體的降解造成脫氧核糖核苷三磷酸（deoxyribonucleoside triphosphate，dNTP）水平升高，破壞DNA 復(fù)制和修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致DNA 損傷、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡；也可激活I(lǐng)FN-1 信號(hào)通路，造成免疫損傷。SAMHD1基因突變可引發(fā)AGS、SLE 或FCL，突變患者循環(huán)IFN-α 水平增加[12]。

四、PRKCD

PRKCD基 因 編 碼 蛋 白 激 酶C-δ （protein kinase C-δ,PKC-δ），參與淋巴細(xì)胞增殖、凋亡和B 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 研究報(bào)道，1 個(gè)近親婚配家系中3 例檢測(cè)出PRKCD的純合錯(cuò)義突變，3 例患者均觀察到典型的狼瘡樣改變， 包括皮疹、LN、ANA 和抗dsDNA 抗體陽(yáng)性，且PKC-δ 表達(dá)降低，未成熟B 細(xì)胞的凋亡和擴(kuò)增受損[13]。PRKCD基因敲除小鼠可有狼瘡樣改變，包括腎小球腎炎、淋巴結(jié)病、脾大和自身抗體陽(yáng)性[14]。

五、P2RY8

P2RY8 是參與生發(fā)中心B 細(xì)胞遷移抑制和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)功能的受體， 在家族性狼瘡或相關(guān)APS 的患者中發(fā)現(xiàn)了P2RY8的罕見(jiàn)錯(cuò)義突變，該突變下調(diào)了P2RY8 的表達(dá)、F-肌動(dòng)蛋白豐度和G 蛋白耦聯(lián)受體 （G-protein-coupled receptor，GPCR）-Ras 同源基因家族成員A （Ras homolog gene family,member A，RhoA） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠中的P2RY8 過(guò)表達(dá)可抑制漿細(xì)胞的發(fā)育，揭示P2RY8 在免疫耐受和狼瘡發(fā)病機(jī)制中的作用[15]。

多基因相關(guān)因素對(duì)SLE 的影響

全基因組關(guān)聯(lián)研究 （genome-wide association study,GWAS）已定位180 個(gè)與SLE 易感性相關(guān)的易感位點(diǎn)，解釋了約30%的遺傳變異[16]。 人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）區(qū)域常見(jiàn)的遺傳變異為最強(qiáng)關(guān)聯(lián)信號(hào)，其他非HLA 區(qū)域的易感信號(hào)則多位于免疫功能相關(guān)的基因區(qū)域。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果也提示IFN 信號(hào)通路及免疫細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因在SLE 患者較為富集[17]。

一、HLA

HLA基因位于人類6 號(hào)染色體上的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）區(qū)域，在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用， 是最早被報(bào)道且研究較為廣泛的與SLE 易感性相關(guān)的基因， 在不同種族人群中開(kāi)展的所有GWAS 均證明HLA區(qū)域是SLE 遺傳風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[18]。HLA區(qū)域可分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類區(qū)域。HLAⅡ類區(qū)域主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞， 其中HLA-DR2和HLA-DR3是與SLE 易感性較強(qiáng)的基因座。HLA-DR某些單倍型易患SLE 的機(jī)制可能與其以異常方式呈遞自身肽并激活對(duì)該表位具有反應(yīng)性的T 細(xì)胞有關(guān)。隨后，這種HLA 限制的自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化并進(jìn)一步刺激自身反應(yīng)性B 細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體。HLAⅢ類區(qū)域同樣編碼多種免疫系統(tǒng)相關(guān)基因，其中編碼RNA 解旋酶SKI2W 的SKIV2L被證實(shí)為獨(dú)立于HLAⅡ類區(qū)域的SLE 易感風(fēng)險(xiǎn)基因[19]。

二、IFN-1 信號(hào)通路

IFN 調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factors, IRF）通常參與誘導(dǎo)TLR 活化后下游IFN-α 的表達(dá)，及細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞凋亡、免疫細(xì)胞發(fā)育及細(xì)胞分化等重要生理過(guò)程。 目前已證實(shí)有5 個(gè)IRF（IRF3、IRF5、IRF7、IRF8和IRF9）的遺傳變異與SLE 易感性相關(guān)。IRF3 是產(chǎn)生IFN-1 的關(guān)鍵分子，可抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞分化，IRF3的錯(cuò)義突變（rs7251）為SLE 的易感位點(diǎn)，且該位點(diǎn)與LN 的發(fā)生相關(guān)[20]。IRF5的4 個(gè)遺傳多態(tài)性， 啟動(dòng)子多態(tài)性、rs2004640、 外顯子6 的一處30 bp移碼突變及3’非翻譯區(qū)（non-translational region，UTR）多態(tài)性，共同組合形成了歐洲人群SLE 風(fēng)險(xiǎn)單倍型[21]。IRF8區(qū)域的rs11644034 亦被發(fā)現(xiàn)與SLE 易感性相關(guān)，可能與IRF8 缺乏導(dǎo)致的單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育及免疫應(yīng)答異常有關(guān)[22]。 而IRF7區(qū)域的rs702966、rs4963128 則證實(shí)與SLE 患者中IFN-α 水平及自身抗體譜表達(dá)相關(guān)[23]。 由IFN 驅(qū)動(dòng)的IFN 刺激基因（interfron stimulated gene,ISG）是SLE 患者最重要的轉(zhuǎn)錄特征之一， 對(duì)SLE 患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)IRF3、IRF7和IRF9表達(dá)上調(diào)，并可能參與ISG 的表達(dá)調(diào)控， 在MRL/lpr 小鼠中也可見(jiàn)IRF9的高表達(dá)[24]。

Janus 激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 （Janus kinasesignal transducer and activators of transcription pathway，JAK-STAT）通路廣泛參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及炎癥等過(guò)程，JAK-STAT 通路的激活促進(jìn)多種疾病包括SLE 的發(fā)生、發(fā)展。 STAT4 編碼的轉(zhuǎn)錄因子參與傳遞IL-12、IL-23 和IFN-1 等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號(hào)，其在免疫細(xì)胞中被激活后，通過(guò)上 調(diào)IL-12 和IL-23 的 表 達(dá) 激 活I(lǐng)FN 受 體 （IFN receptor，IFNR）-α/β，從而導(dǎo)致IFN-1 的產(chǎn)生增加；另一方面，STAT4的激活可能導(dǎo)致輔助性T（T helper，Th）1 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞分化以及IFN-γ 和IL-17 的產(chǎn)生， 提示STAT4 可能通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)的多種作用參與炎癥反應(yīng)而促進(jìn)SLE 的發(fā)生、發(fā)展[25]。

IFN 誘導(dǎo)的解鏈酶（IFN induced helicase, IFIH1）位于細(xì)胞質(zhì)中，參與固有免疫，促進(jìn)IRF3 和IRF7 磷酸化，從而激活抗病毒基因的轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)IFN-1 的產(chǎn)生。IFIH1的常見(jiàn)變異rs1990760 可導(dǎo)致IFIH1 表達(dá)增加、功能增強(qiáng)，易患自身免疫性疾病， 且在抗dsDNA 抗體陽(yáng)性SLE 患者中調(diào)節(jié)了IFN 誘導(dǎo)的基因表達(dá)，并與抗dsDNA 抗體的產(chǎn)生相關(guān)[26]。

OPN 是由SPP1基因編碼的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，參與多種免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞等）活化及Th1 細(xì)胞分化等免疫過(guò)程。SLE 患者受疾病侵犯的組織中可檢測(cè)出較高水平的OPN。SPP1基因的rs1126616 多態(tài)性和血清OPN 水平與SLE 易感性及腎損傷的發(fā)生相關(guān)[27]。 此外，SPP1基因5’端的rs11439060 和3’UTR 的rs9138 亦與SLE 發(fā)生及OPN 的表達(dá)水平相關(guān)[28]。

三、免疫球蛋白的Fc 受體

免疫復(fù)合物清除障礙是SLE 發(fā)病中的中心環(huán)節(jié)， 而以FcγR 為主的IgG Fc 受體在清除免疫復(fù)合物中起重要作用。編碼FcγR 的FCGR基因位于人類1 號(hào)染色體上，經(jīng)典FCGR基因座分為3 個(gè)家族：FCGR1基因 （FCGR1A、FCGR1B和FCGR1C）、FCGR2基因 （FCGR2A、FCGR2B和FCGR2C）和FCGR3基因（FCGR3A和FCGR3B），目前研究證實(shí)FCGR2A、FCGR2B、FCGR3A和FCGR3B與SLE 發(fā) 病相關(guān)。FCGR2A基因多態(tài)性rs1801274 編碼的IgG 結(jié)合域中第131 位的組氨酸（H）取代了精氨酸（R），精氨酸殘基降低了FcγRⅡa 對(duì)IgG2 的親和力，進(jìn)而減弱了IgG2 介導(dǎo)的吞噬功能，對(duì)SLE患者起保護(hù)作用[29]。FCGR3A 單核苷酸多態(tài)性rs396991 編碼的苯丙氨酸（F）取代纈氨酸（V），F(xiàn)CGR3A-158F 等位基因通過(guò)降低與IgG 結(jié)合的親和力， 減弱下游的功能效應(yīng)， 參與SLE 的 發(fā) 生[30]。

四、核因子（nuclear factor，NF）-κB 通路的調(diào)節(jié)

NF-κB 信號(hào)通路在免疫和炎癥反應(yīng)中扮演了重要角色，其調(diào)節(jié)異常參與多種免疫病，包括SLE 的發(fā)生。 NF-κB 可被TNFAIP3（編碼A20）、TNIP1（編碼ABIN1）和UBE2L3單獨(dú)或 協(xié) 同 調(diào) 控， 而TNFAIP3的rs13192841、rs2230926 和rs6922466，及TNIP1的rs7708392 多態(tài)性等已被證實(shí)與SLE易感性相關(guān)[31-32]。ABIN1 是一種泛素結(jié)合蛋白，可與泛素編輯酶A20 相互作用，以抑制NF-κB 的激活。TNIP1缺陷小鼠表現(xiàn)為進(jìn)展性LN，病理可見(jiàn)白細(xì)胞浸潤(rùn)、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞活化以及腎小球腎炎[33]。 UBE2L3 是一種E2 泛素結(jié)合酶，可以調(diào)節(jié)NF-κB 的活化水平和進(jìn)一步的細(xì)胞增殖。 B 細(xì)胞中TNFAIP3的表達(dá)減少會(huì)增加自身抗體和生發(fā)中心B 細(xì)胞的產(chǎn)生,并參與腎臟疾病的發(fā)展[34]。

ITGAM位于16 號(hào)染色體上，編碼CD11-b（也稱為Mac-1）。ITGAM參與介導(dǎo)髓樣細(xì)胞活化 （產(chǎn)生NF-κB、IL-6 和TNF）、吞噬作用、免疫復(fù)合物的攝取以及免疫細(xì)胞之間的相互作用。ITGAM的單核苷酸多態(tài)性與SLE 的易感性有關(guān)，其中rs1143678、rs1143679 和rs1143683 可導(dǎo)致CD11b 蛋白的錯(cuò)義突變，并與SLE 患者體內(nèi)IFN-1 水平升高及配體結(jié)合、細(xì)胞黏附、吞噬等方面的缺陷有關(guān)[35]。

五、B 細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)

BANK1主要表達(dá)于B 細(xì)胞， 通過(guò)連接活化的Src 家族激酶 （如Lyn） 與活化的IP3 受體， 從而放大B 細(xì)胞信號(hào)。GWAS 和候選基因關(guān)聯(lián)研究均發(fā)現(xiàn)BANK1與SLE 的易感性相關(guān)，其機(jī)制可能為基因多態(tài)性可減少B 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)叉頭框蛋白O1（fork-head box protein O1, FoxO1）表達(dá)水平并促進(jìn)記憶B 細(xì)胞發(fā)育[36]。

Src 家族激酶是非受體酪氨酸激酶，是BCR 下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的酪氨酸激酶之一， 家族成員中Lyn、Blk 和Csk 對(duì)BCR信號(hào)具有直接或間接的抑制作用。Lyn缺陷小鼠體內(nèi)B 細(xì)胞過(guò)度活化并伴有自身免疫系統(tǒng)紊亂[37]。 Lyn 對(duì)B 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用部分受磷酸化及后續(xù)抑制性B 細(xì)胞表面受體CD22 和FCGR2B 的活化介導(dǎo)。Blk 可促進(jìn)BANK1 與PLCγ2之間的相互作用， 其表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致前體B 細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞數(shù)量的減少， 而B(niǎo)LK中的SNP rs13277113 可能與LN發(fā)病相關(guān)[38-39]。 Csk 則通過(guò)使Lyn 磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)BCR 信號(hào)通路。 攜帶CSK危險(xiǎn)等位基因的SLE 患者可觀察到Csk 過(guò)表達(dá)和Lyn 的磷酸化增加，進(jìn)而導(dǎo)致B 細(xì)胞活化、抗體生成增多。

PTPN22基因編碼淋巴特異性酪氨酸激酶（lymphocytespecific protein-tyrosine kinase, LYP）， 參與調(diào)控下游Src 家族酪氨酸激酶的活化狀態(tài)， 及調(diào)節(jié)BCR 和T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR） 信號(hào)通路及下游B 細(xì)胞和T 細(xì)胞中Akt的活化，參與包括SLE 在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生[40]。

LRRK1編碼多結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸的蛋白激酶， 通過(guò)損害B 細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)BCR 介導(dǎo)的NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)SLE 的發(fā)病。LRRK1的1 個(gè)錯(cuò)義突變SNP（rs35985016）被證實(shí)與SLE 的發(fā)生相關(guān)[41]。

IKZF1編碼鋅指DNA 結(jié)合蛋白， 是造血細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)BCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IKZF1位點(diǎn)rs4132601和rs4917014 的等位基因G 與SLE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[42]。

六、T 細(xì)胞信號(hào)通路

B 細(xì)胞能夠內(nèi)吞并處理與其結(jié)合的自身抗原，然后通過(guò)其MHCⅡ分子將自身抗原的肽段呈遞給Th 細(xì)胞。一些共刺激分子對(duì)，如CD28-CD80 和OX40-OX40L（即TNFSF4），調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞與T 細(xì)胞之間的相互作用。 TNFSF4 是TNF配體家族的一種細(xì)胞因子，可促進(jìn)效應(yīng)T 細(xì)胞產(chǎn)生。 GWAS證實(shí)TNFSF4基因多態(tài)性rs2205960、rs10489265 等與SLE發(fā)生相關(guān)[43]。 動(dòng)物研究提示Ox40/Ox40L 可能通過(guò)促進(jìn)T 濾泡輔助細(xì)胞應(yīng)答來(lái)促進(jìn)SLE 發(fā)病[44]。

本文總結(jié)了SLE 發(fā)病機(jī)制中涉及的多種分子遺傳學(xué)，包括先天性和適應(yīng)性免疫中涉及的單基因突變和遺傳多態(tài)性，是SLE 研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。通過(guò)了解SLE 疾病背后的遺傳變異和免疫學(xué)機(jī)制， 將能夠更好地理解SLE 發(fā)病的分子學(xué)機(jī)制，研究新的治療靶點(diǎn)，并幫助實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。