孫 超， 黃 佳， 朱 穎， 姚瑋艷， 湯玉茗

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a. 特需醫(yī)療保健中心；b. 消化內(nèi)科，上海 200025）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD） 是指胃內(nèi)容物反流引起令人不適的癥狀和（或）并發(fā)癥[1]。 GERD 癥狀分為典型癥狀和不典型癥狀，典型癥狀包括反流、燒心；不典型癥狀包括吞咽困難、胸痛、癔球癥、吞咽痛及食管外癥狀等。 糜爛性食管炎（erosive esophagitis, EE）是指胃鏡觀察到的食管遠(yuǎn)端黏膜破損[2]。不過(guò)，有GERD 客觀證據(jù)（如食管炎） 的患者并不總是伴有燒心和反流等GERD 相關(guān)癥狀，而存在GERD 相關(guān)癥狀也并不總是意味著嚴(yán)重的GERD。 一些EE 患者沒(méi)有GERD的癥狀， 被稱為無(wú)癥狀EE （asymptomatic EE,AEE）[3]。 AEE 患者因缺乏癥狀，通常都在胃鏡體檢中偶然發(fā)現(xiàn)。 既往研究表明老年、男性是AEE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

既往研究表明，胃食管反流與結(jié)直腸息肉之間存在密切關(guān)系。 一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Barrett（巴雷特）食管患者合并結(jié)腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[4]。另一項(xiàng)研究表明， 巴雷特食管個(gè)體發(fā)生結(jié)直腸增生性息肉、管狀腺瘤、鋸齒狀息肉的風(fēng)險(xiǎn)分別為非巴雷特食管的1.74、1.4 和1.85 倍； 有癥狀食管炎個(gè)體發(fā)生結(jié)直腸增生性息肉、管狀腺瘤、鋸齒狀息肉的風(fēng)險(xiǎn)分別為非食管炎的1.52、1.27 和1.68 倍；非糜爛性胃食管反流病 （non-erosive reflux disease，NERD）個(gè)體發(fā)生結(jié)直腸增生性息肉、管狀腺瘤、鋸齒狀息肉的風(fēng)險(xiǎn)為非NERD 的1.5、1.34 和1.55 倍[5]。然而， 目前關(guān)于AEE 與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究較少，尚不清楚這一結(jié)論是否適用于AEE，也不清楚結(jié)腸息肉的患病率在不同嚴(yán)重程度AEE 之間是否存在差異。

AEE 和結(jié)腸息肉通常在人群常規(guī)胃腸鏡體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。由于這兩種疾病均缺乏癥狀，容易被忽視，AEE 和結(jié)腸息肉都存在癌變的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)AEE 和結(jié)直腸息肉具有重要意義。

本研究旨在探索AEE 患者的結(jié)腸息肉患病率是否增加，AEE 患者合并結(jié)腸息肉的特點(diǎn)， 探索不同嚴(yán)重程度的AEE 合并結(jié)直腸息肉的差異。

材料與方法

一、研究對(duì)象

納入2014 至2019 年在我院完成問(wèn)卷調(diào)查、提供胃腸鏡檢查知情同意書、并在我院接受胃鏡和腸鏡聯(lián)合體檢的人群。 所有患者都完成了問(wèn)卷調(diào)查，收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和GERD 相關(guān)癥狀的數(shù)據(jù)。 GERD相關(guān)癥狀分為三類：①反酸、燒心；②上腹部疼痛或胸痛；③不典型癥狀，如吞咽困難、噫球癥、聲音嘶啞和咳嗽。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)包括年齡、性別、體重、身高、用藥史、病史和手術(shù)史。 納入人群的胃鏡與結(jié)腸鏡檢查間隔時(shí)間在1 個(gè)月以內(nèi)。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：KY2020-51）。所有參與研究者都被告知研究方案。參與者在接受胃腸鏡檢查前均提供書面知情同意書。

排除胃腸道手術(shù)史、炎癥性腸病史、家族性息肉病綜合征或結(jié)腸息肉病史的患者。近期有質(zhì)子泵抑制劑、組胺-2 受體拮抗劑、硫糖鋁、抗膽堿藥物、其他胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物和非甾體抗炎藥用藥史的患者也被排除。 其他的排除標(biāo)準(zhǔn)包括胃腸道腫瘤、食管異物、真菌性食管炎、嗜酸性食管炎、消化性潰瘍、未完成結(jié)腸鏡或腸道準(zhǔn)備差。 根據(jù)問(wèn)卷調(diào)查，AEE 定義為無(wú)GERD 相關(guān)癥狀的EE。 無(wú)EE 且無(wú)GERD 相關(guān)癥狀的患者被分配到對(duì)照人群。在對(duì)照人群中，對(duì)性別和年齡進(jìn)行1∶3 的配對(duì)，通過(guò)分層隨機(jī)抽樣選擇對(duì)照組。

二、臨床定義和組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

胃鏡和結(jié)腸鏡檢查由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行。 當(dāng)食管下段可見(jiàn)黏膜破損時(shí)，診斷為EE。 食管炎按照洛杉磯分類法 （Los Angeles classification grade，LA A-D 級(jí)）[1]進(jìn)行分級(jí)。為了避免觀察者之間的分歧， 所有食管炎的照片都由內(nèi)鏡專家評(píng)估，在評(píng)估過(guò)程中，對(duì)腸鏡的結(jié)果和其他臨床特征均不知情。 食管炎可分為輕度、中度和重度，輕度食管炎包括LA-A，中度食管炎為L(zhǎng)A-B，重度食管炎包括LA-C和LA-D，本研究將食管炎分為輕度和中重度2 組[8-9]。常規(guī)進(jìn)行腸道息肉活檢。病理切片由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家進(jìn)行觀察和解讀，其均接受過(guò)胃腸病理學(xué)的專業(yè)培訓(xùn)。

從結(jié)腸鏡檢查報(bào)告中， 收集腸道準(zhǔn)備質(zhì)量、檢查完整性、是否存在腸道息肉、息肉數(shù)量、大小、位置和息肉的病理信息。息肉組織病理學(xué)分為炎性息肉、鋸齒狀息肉、錯(cuò)構(gòu)瘤息肉、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、 管狀-絨毛狀腺瘤、 高度不典型增生和結(jié)腸腺癌。 鋸齒狀息肉包括無(wú)柄鋸齒狀腺瘤/息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤和增生性息肉[10]。 滿足以下任一條件即為高危腺瘤：具有絨毛組織學(xué)、高度不典型增生的腺瘤、直徑≥10 mm 或≥3 個(gè)管狀腺瘤[11]，此類患者進(jìn)展為腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。 左半、右半結(jié)直腸癌在結(jié)直腸癌的發(fā)病率和基因表達(dá)模式等方面存在明顯差別[12]。 右半結(jié)腸和左半結(jié)腸有不同的胚胎起源，其中回盲部、升結(jié)腸和橫結(jié)腸近端2/3（右半結(jié)腸）來(lái)自胚胎中腸，而橫結(jié)腸遠(yuǎn)端1/3、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸（左半結(jié)腸）來(lái)自后腸。

三、樣本量計(jì)算

既往研究提示AEE 患病率約為10%[3,13]， 根據(jù)80%（雙側(cè)），α 誤差為5%，β 誤差為20%， 估計(jì)優(yōu)勢(shì)比（odds ratio, OR） 為2， 危險(xiǎn)因素相關(guān)系數(shù)為0.2，病例組的樣本量至少需要278 例，對(duì)照組的樣本量至少為834 例。

四、統(tǒng)計(jì)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 軟件進(jìn)行。 連續(xù)變量用x±s表示。 分類變量用百分比（%）和頻率表示。采用Pearson χ2檢驗(yàn)比較研究組臨床特征所占比例的差異。 對(duì)于連續(xù)變量，當(dāng)滿足正態(tài)性和方差齊性假設(shè)時(shí)，采用參數(shù)檢驗(yàn)。 否則，采用等效非參數(shù)檢驗(yàn)。 單變量和多變量分析用于估計(jì)OR 和95%置信區(qū)間（confidence interval,CI），以確定影響AEE 的各種預(yù)測(cè)因素。P＜0.05 被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

共納入1 176 例患者，其中AEE 組有294 例，對(duì)照組有882 例。AEE 組平均年齡（51.71±8.55）歲，男性251 例（85.4%）。 AEE 組中輕度食管炎（LA-A級(jí)）212 例（72.1%），中重度食管炎（LA-B、LA-C、LAD）82 例（27.9%）。在中重度食管炎中，LA-B 有73 例，LA-C 有8 例，LA-D 有1 例。 對(duì) 照 組 平 均 年 齡（52.42±8.38） 歲。 AEE 組的平均體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）顯著高于對(duì)照組（P＜0.001）。 AEE組發(fā)生結(jié)直腸息肉的比例顯著高于對(duì)照組 （P＜0.001）。 由于部分受檢者腸鏡檢查前未停用抗血小板或抗凝藥物而未行活檢， 故缺失部分病理，AEE組中81 例有病理結(jié)果， 對(duì)照組中175 例有病理結(jié)果（見(jiàn)表1）。

表1 AEE 與對(duì)照組的臨床資料比較[±s/n（%）]

表1 AEE 與對(duì)照組的臨床資料比較[±s/n（%）]

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在單因素Logistic 分析中， 結(jié)腸息肉 （OR=1.675，95%CI：1.258～2.230，P=0.002）及BMI（OR=1.924，95%CI：1.472～2.526，P＜0.001） 與AEE 存在相關(guān)性。 在校正年齡、性別后，采用多因素Logistic分析，結(jié)腸息肉（OR=1.611，95%CI：1.207～2.151，P=0.001）和BMI（OR=1.087，95%CI：1.046～1.131，P＜0.001）是AEE 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（見(jiàn)表2）。

表2 AEE 的Logistic 分析

二、AEE 組與對(duì)照組的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果

結(jié)腸鏡檢查顯示AEE 組較對(duì)照組更易發(fā)生息肉（分別為34.4%比23.9%，P＜0.001）。 AEE 組和對(duì)照組之間的息肉數(shù)量和大小沒(méi)有差異。管狀絨毛狀腺瘤在AEE 患者中更常見(jiàn)（分別為11.1%和4.0%，P=0.029）。 高危腺瘤在AEE 患者中也更常見(jiàn)（分別為42.0%比28.6%，P=0.034）（見(jiàn)表3）。 AEE 患者的息肉總數(shù)為254 枚， 其中有217 枚分布在左半結(jié)腸；對(duì)照組的息肉總數(shù)為495 枚，其中有361 枚分布在左半結(jié)腸； 與對(duì)照組相比，AEE 患者的結(jié)腸息肉更多分布在左半結(jié)腸 （分別為85.4%和72.9%，P＜0.001）。 AEE 組有2 例結(jié)腸癌，為結(jié)腸鏡檢查和組織學(xué)證實(shí)（見(jiàn)表3）。

表3 AEE 與對(duì)照組腸鏡結(jié)果比較[n（%）]

三、輕、中重度食管炎的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果

AEE 組有212 例 （72.1%） 輕度食管炎，82 例（27.9%）中重度食管炎。在息肉數(shù)量方面，與中重度食管炎患者相比，輕度食管炎患者更容易出現(xiàn)單發(fā)息肉（分別為57.7%和30.0%，P=0.011）。 輕度AEE患者的息肉總數(shù)為153 枚，其中有125 枚分布在左半結(jié)腸；中重度AEE 患者的息肉總數(shù)為101 枚，其中有92 枚分布在左半結(jié)腸； 與輕度食管炎患者相比，中重度食管炎患者結(jié)腸息肉更易分布在左結(jié)腸（分別為91.1%和81.7%，P=0.038）。 2 組間息肉大小及病理形態(tài)無(wú)差異。 然而，與輕度食管炎患者相比，中重度食管炎患者的高危腺瘤更為常見(jiàn)（分別為66.7%和31.6%，P=0.003）（見(jiàn)表4）。

表4 輕度和中重度食管炎腸鏡結(jié)果比較[n（%）]

討 論

由于我國(guó)胃癌和結(jié)直腸癌的高發(fā)率，胃腸鏡聯(lián)合檢查在胃腸道腫瘤篩查中被普遍采用，尤其是對(duì)于中老年人群。本研究表明，在校準(zhǔn)了包括年齡、性別和BMI 在內(nèi)的混雜因素后， 與對(duì)照組相比，AEE患者發(fā)生結(jié)腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)更大。 另外還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，AEE 患者更容易發(fā)生高危腺瘤。Takedomi 等[4]發(fā)現(xiàn)巴雷特食管患者合并結(jié)直腸息肉的比例較非巴雷特患者明顯升高， 其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.79。 Sonnenberg 等[5]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是NERD、EE 還是巴雷特食管都與結(jié)直腸息肉顯著正相關(guān)， 其中EE合并管狀腺瘤的比例顯著高于對(duì)照組。 目前關(guān)于AEE 與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究極少。 AEE 是EE的一種類型，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。

AEE 與結(jié)直腸息肉之間的關(guān)聯(lián)可能與多種機(jī)制有關(guān)。 本研究發(fā)現(xiàn)BMI 水平與結(jié)直腸息肉存在相關(guān)性，既往研究也表明肥胖為結(jié)直腸息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6,14]。 研究發(fā)現(xiàn)在肥胖者中，胰島素抵抗受試者的腸道菌群與胰島素敏感受試者的腸道菌群明顯不一致，一些代謝相關(guān)細(xì)菌的豐度與糖代謝相關(guān)因素的血清濃度相關(guān)，因此腸道微生物可能參與調(diào)節(jié)肥胖患者的糖代謝[15]。 而研究表明胰島素抵抗為結(jié)直腸息肉的危險(xiǎn)因素[6]，因此肥胖患者可能是由于腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變而產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道息肉的發(fā)生。 而我們既往的研究發(fā)現(xiàn)BMI 水平與AEE 存在相關(guān)性[15]，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究[4]類似。由于BMI 水平與結(jié)直腸息肉及AEE 均存在相關(guān)性， 因此BMI 水平可能為結(jié)直腸息肉與AEE 存在相關(guān)性的原因之一。

之前的研究表明，吸煙（OR=1.366，P=0.013）、飲酒 （OR=1.860，P=0.003）、＞50 歲 （OR=1.285，P=0.020）、 男性（OR=1.993，P＜0.001） 及食管裂孔疝（OR=3.062，P=0.038） 等一系列人口統(tǒng)計(jì)學(xué)危險(xiǎn)因素是AEE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,15]。 在結(jié)直腸息肉的危險(xiǎn)因素方面， 研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征 （OR=1.39，P＜0.003）、＞50 歲（OR=1.46，P＜0.001）、男性（OR=1.32，P＜0.001）等為結(jié)直腸息肉的危險(xiǎn)因素[6,14]。這些相似的具有代表性的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)因子或許可以解釋AEE 與結(jié)腸息肉之間存在相關(guān)性的原因。

除此之外，證據(jù)表明，膽汁反流的發(fā)生參與了EE 的形成[17]。 在對(duì)全胃切除術(shù)后的患者膽汁監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，EE 組膽汁反流的比例顯著高于無(wú)EE 組[18]。研究表明膽汁和膽汁酸與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。 與患結(jié)腸癌低風(fēng)險(xiǎn)人群相比，致癌的次級(jí)膽汁酸（石膽酸和脫氧膽酸）在高風(fēng)險(xiǎn)人群中的結(jié)腸含量明顯升高[19]。 次級(jí)膽汁酸誘導(dǎo)的黏膜增生可能是膽汁酸與結(jié)腸癌發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵步驟[20]。 膽汁和膽汁酸的作用也可以解釋AEE 與結(jié)腸息肉之間的關(guān)系。 研究發(fā)現(xiàn)，重度食管炎和巴雷特食管存在膽汁反流的比例顯著高于輕度食管炎及無(wú)食管炎患者[21]，因此膽汁的作用可能解釋了輕度與中重度食管炎發(fā)生結(jié)直腸息肉的差異。 有證據(jù)表明，左半結(jié)腸和右半結(jié)腸的膽汁酸代謝存在差異， 特別是在脫氧膽酸含量[22]，膽汁在食管炎及結(jié)直腸息肉分布差異方面可能起到了一定的作用， 但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。 最后，可能還有其他未知的促生長(zhǎng)刺激物影響結(jié)腸和食管黏膜。

本研究具有以下特點(diǎn)。 首先，所有患者完成了GERD 相關(guān)癥狀問(wèn)卷，收集典型和非典型癥狀的數(shù)據(jù)。 其次，本研究包括其他臨床資料，如BMI、病史和手術(shù)史，并提供結(jié)腸息肉的詳細(xì)信息，包括息肉的數(shù)量、大小和位置。 第三，既往關(guān)于AEE 與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究極少， 本研究發(fā)現(xiàn)AEE 與結(jié)直腸息肉存在相關(guān)性， 還比較了不同嚴(yán)重度AEE合并結(jié)直腸息肉的差異發(fā)現(xiàn)， 與輕度AEE 患者相比， 中重度AEE 患者更容易發(fā)生高危腺瘤和多發(fā)性息肉，這些腫瘤更容易分布在左半結(jié)腸。

本研究有以下局限性。 首先，這項(xiàng)研究是在三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行的單中心研究，結(jié)果可能有一定的片面性。 其次，本研究中可能存在人群的自我選擇傾向，因?yàn)檫x擇胃腸鏡體檢的人群可能比一般人有更好的經(jīng)濟(jì)狀況。

綜上，本研究證實(shí)，與對(duì)照組相比，AEE 患者更容易發(fā)生結(jié)直腸息肉。 此外， 與對(duì)照組患者相比，AEE 患者更容易發(fā)生高危腺瘤，腺瘤多分布在左半結(jié)腸。 而且，與輕度AEE 患者相比，中重度AEE 患者更容易發(fā)生高危腺瘤和多發(fā)性息肉，且更多地分布在左半結(jié)腸。 本研究可能有助于AEE 及結(jié)直腸息肉的監(jiān)測(cè)。