羅東鳳， 游建華， 李嘯揚(yáng)， 李軍民， 張赟翔

（1. 湖南省婁底市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南 婁底 417000；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 上海血液學(xué)研究所，上海 200025）

急 性 髓 系 白 血 病 （acute myeloid leukemia，AML）是老年患者中最常見的急性白血病，以骨髓及外周血中異常髓系原始細(xì)胞克隆性增殖為特征，主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血以及感染。 其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[1]。 老年患者因體能狀態(tài)差、合并癥復(fù)雜、遺傳學(xué)高危因素多，對(duì)傳統(tǒng)化療耐受差。 目前，國(guó)內(nèi)外指南等均推薦采用老年綜合評(píng)估（comprehensive geriatric assessment，CGA）評(píng)價(jià)老年AML 患者對(duì)傳統(tǒng)化療的耐受性， 并篩選不耐受強(qiáng)化化療的患者[2-4]。 對(duì)于不耐受強(qiáng)化化療的患者，其長(zhǎng)期生存率僅為10%或更低[5]。 因此，不耐受強(qiáng)化化療的老年AML 患者急需有效且耐受良好的誘導(dǎo)治療。

既往常用治療方案包括低劑量阿糖胞苷、去甲基化藥物（hypomethylation reagent，HMA）、預(yù)激化療等。 隨著B 細(xì)胞淋巴瘤2 （B cell lymphoma-2，BCL-2） 抑制劑獲批上市，HMA 聯(lián)合維奈克拉（venetoclax，VEN） 也開始應(yīng)用于中國(guó)老年AML 患者的治療。 但與既往傳統(tǒng)治療相比，其有效性及安全性仍缺乏研究。因此，本文通過回顧性分析，篩選上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（瑞金醫(yī)院）所有通過CGA 后確定為不耐受強(qiáng)化化療的初治老年AML 患者，分析其臨床及遺傳學(xué)特征，總結(jié)不同誘導(dǎo)化療方案的療效及安全性，希望為不耐受強(qiáng)化化療的AML 患者提供更多的臨床治療選擇。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析瑞金醫(yī)院2018 年6 月至2021 年5 月間診斷的年齡≥60 歲的初發(fā)AML 患者120 例，通過CGA 共篩選出不耐受強(qiáng)化化療的患者52 例（43.3%）。 根據(jù)2016 年版WHO 造血和淋巴組織腫瘤分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，所有患者經(jīng)過骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型檢查確診為AML。 不耐受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療標(biāo)準(zhǔn)：①起病時(shí)年齡≥75 歲；②年齡60～74 歲，治療開始前通過CGA 判定為不耐受強(qiáng)化化療的患者。

二、CGA 評(píng)估

評(píng)估量表包括東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分、日常生活活動(dòng)（activities of daily living，ADL）功能評(píng)定量表、Charlson 合并癥指數(shù) （Charlson comorbidity index，CCI）、 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE） 量 表 和 簡(jiǎn) 明 體 能 狀 況（short physical performance battery，SPPB） 量表。 若患者ECOG 評(píng)分＜3 分，CCI 評(píng)分≤1 分，ADL 評(píng)分=100 分，MMSE 評(píng)分≥24 分，SPPB 評(píng)分≥9 分， 評(píng)估為可耐受強(qiáng)化化療。 其余患者均歸為不耐受強(qiáng)化化療。

三、誘導(dǎo)治療方案

1. HMA+VEN：VEN 采用劑量爬坡給藥。 第1 天給予100 mg，第2 天增量至200 mg，自第3 天起每天400 mg 直至第28 天。 HMA 選用阿扎胞苷75 mg/m2，第1～7 天，皮下注射；或采用地西他濱20 mg/m2，第1～5 天，靜脈滴注。

2. 其他方案：包括以下5 種。①HMA 聯(lián)合預(yù)激化療： 采用D-HAG 方案。 具體用藥： 地西他濱20 mg/m2，第1～5 天，靜脈滴注；高三尖杉酯堿2 mg/m2，第6～10 天，靜脈滴注；阿糖胞苷25 mg，q12h，第6～12 天，皮下注射；粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）300 μg，第6～12 天，皮下注射；若患者治療期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于20×109/L，則停止使用G-CSF，待其下降后根據(jù)病情使用。②減量IA 方案：伊達(dá)比星6 mg/m2，第1～3 天，靜脈推注；阿糖胞苷100 mg/m2，第1～7 天，靜脈滴注。③HMA 單藥：地西他濱20 mg/m2，第1～5 天，靜脈滴注；或阿扎胞苷75 mg/m2，第1～7 天，皮下注射。 ④小劑量阿糖胞苷： 阿糖胞苷25 mg，q12h，皮下注射，根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)及病情調(diào)整治療時(shí)間。⑤預(yù)激化療：HCAG 方案（高三尖杉酯堿、阿柔比星、阿糖胞苷、G-CSF），劑量同既往研究[7]。

四、療效評(píng)價(jià)及隨訪

患者誘導(dǎo)治療后的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考2017 年ELN（European LeukemiaNet）指南[8]，療效分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）及未緩解（non-remission，NR）。 治療期間的不良反應(yīng)評(píng)估參考不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版 （Common Terminology Criteria Adverse 4.0，CTCAE 4.0）進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。 無事件生存（event free survival，EFS）期定義為診斷至2 次誘導(dǎo)治療失敗、任何原因引起的死亡或末次隨訪時(shí)間。 總生存（overall survival，OS） 期定義為診斷至死亡或末次隨訪時(shí)間。 以查閱門診、住院病歷及電話聯(lián)系方式進(jìn)行隨訪。 末次隨訪日期為2021 年9 月16 日。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。 計(jì)量資料以中位數(shù)及范圍表示[M（范圍）]，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，組間臨床特征比較采用χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)。 Kaplan-Meier法描述生存狀態(tài)分布，采用Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行預(yù)后單因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般情況及CGA 評(píng)估結(jié)果

全部120 例患者中，經(jīng)過CGA，68 例患者確定為適合強(qiáng)化化療，不耐受強(qiáng)化化療的患者為52 例。其中，年齡≥75 歲的患者9 例；年齡60～74 歲，由CGA 評(píng)估為不耐受強(qiáng)化化療的患者共43 例。2 組患者性別、初發(fā)骨髓原始細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。適合強(qiáng)化化療組患者中位年齡65（60～74）歲，顯著低于不耐受強(qiáng)化化療組的67.5（60～79）歲（P=0.001）。 同時(shí)，不耐受強(qiáng)化化療組患者中位血小板計(jì)數(shù)僅34.5×109/L，低于適合強(qiáng)化化療組的45×109/L（P=0.029）。 2 組患者ECOG 體能狀態(tài)、ADL 功能評(píng)定量表、CCI 評(píng)估、MMSE 及SPPB 量表差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

表1 患者基本資料[n（%）/M（范圍）]

在不耐受強(qiáng)化化療組中，僅14 例（26.9%）患者無特殊既往史及合并癥；其余38 例（73.1%）患者均至少合并1 種疾病。 其中， 合并高血壓16 例（30.8%），冠心病5 例（9.6%），惡性腫瘤病史5 例（9.6%）（甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膽囊癌各1 例），心房顫動(dòng)4 例（7.7%），膽囊炎/膽囊結(jié)石、糖尿病、肝硬化各3 例（5.8%），抑郁癥、肺結(jié)核、慢性乙型病毒性肝炎各2 例（3.8%），心力衰竭、腦梗死、慢性胰腺炎各1 例（1.9%）。

二、不耐受強(qiáng)化化療組患者的臨床特征

52 例不耐受強(qiáng)化化療的患者中， 共47 例（90.4%） 患者為新發(fā)AML，5 例（9.6%） 為繼發(fā)性AML （3 例有既往血液疾病病史、2 例為治療相關(guān)AML）。 共50 例（96.2%）患者完成了骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)評(píng)估。 染色體核型低危患者4 例（8.0%），中危25 例（50.0%），高危21 例（42.0%）；核型中高?；颊弑壤_(dá)92.0%。 高危核型中，復(fù)雜核型及單倍體核型共12 例（57.1%）。 共50 例患者采用二代測(cè)序方法檢測(cè)AML 常見基因突變， 所有患者均檢測(cè)出至少1 個(gè)驅(qū)動(dòng)基因異常。 最常見的基因突變?yōu)楹巳柿姿岬鞍? （nucleophosmin 1，NPM1）（19 例，占38.0%），DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A）（14 例，占28.0%），F(xiàn)ms-樣酪氨酸激酶3-內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（Fms-related tyrosine kinase 3-internal tandem duplication，F(xiàn)LT3-ITD）（11 例，占22.0%），TET 癌基因家族成員2（teneleven translocation 2，TET2）（10 例， 占20.0%），Runt 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子1 （Runt-related transcription factor 1，RUNX1）（9 例，占18.0%），N-Ras（8 例，占16.0%）， 附加性梳樣結(jié)構(gòu)-1 （additional sex comblike 1，ASXL1）（6 例，占12.0%），異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH2）（6 例， 占12.0%），F(xiàn)LT3-酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（FLT3-tyrosine kinase domain,FLT3-TKD）（5 例，占10.0%），K-Ras（5 例，占10.0%）。 最常見的融合基因?yàn)镵MT2A相關(guān)融合，共5 例（10.0%）；其次為RUNX1-RUNX1T1融合，共4 例（8.0%）。 所有檢出的基因突變情況見圖1。根據(jù)2017 年ELN 標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)危險(xiǎn)分層：低危組7 例（13.5%），中危組14 例（26.9%），高危組29 例（55.8%），中高危組共43 例（86.7%），2 例（3.8%）患者因未完成相關(guān)檢查無法評(píng)估。

圖1 患者基因突變及融合基因

三、 不耐受強(qiáng)化化療組患者的誘導(dǎo)治療反應(yīng)率及安全性

共11 例（21.1%）患者因病情、合并癥、個(gè)人原因等未接受化療，僅采用支持治療；共2 例（18.2%）患者在確診60 d 內(nèi)發(fā)生早期死亡。 其余41 例（78.9%）患者均接受誘導(dǎo)化療，其中25 例患者采用了HMA+VEN 的治療方案，占所有接受積極化療患者的63.4%。 其他誘導(dǎo)治療方案包括D-HAG 方案6 例，HMA 單藥方案4 例，IA、HCAG 及小劑量阿糖胞苷方案各2 例。

誘導(dǎo)治療2 個(gè)療程后，CR 率最高的誘導(dǎo)治療方案為HMA+VEN， 達(dá)到了64.0%； 而采用傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療患者的總CR 率為31.3%，2 組間CR 率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.04）。 在傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療方案中，HMA+預(yù)激化療及IA 方案的CR 率均為50.0%（見表2）。

表2 誘導(dǎo)療效及早期死亡率[n(%)]

采用HMA+VEN 方案治療的25 例患者中，共16 例（64.0%）患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，其中3 例患者提前停用VEN；2 例患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征，7 例患者出現(xiàn)3 級(jí)及以上嘔吐；60 d 內(nèi)早期死亡3 例（12%）。 采用其他誘導(dǎo)化療的16 例患者中9 例（56.3%）發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，1 例接受IA 方案誘導(dǎo)的患者提前1 d 結(jié)束既定化療，其余患者均完成1 個(gè)療程誘導(dǎo)；1 例患者出現(xiàn)3 級(jí)嘔吐；60 d 內(nèi)早期死亡3 例，占比為18.8%。2 組治療方案比較， 患者的60 d 內(nèi)早期死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.886）。

四、預(yù)后

強(qiáng)化化療組患者的1 年OS 率為72.6%， 中位生存時(shí)間為686 d；而不耐受強(qiáng)化化療組患者的1 年OS 率僅為44.2%，中位生存時(shí)間僅134 d；2 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；同時(shí)，強(qiáng)化化療組的中位EFS 時(shí)間為335 d，顯著優(yōu)于不耐受強(qiáng)化化療組的101 d（P=0.001）。

采用HMA+VEN 方案治療的患者1 年OS 率64.8%，中位生存時(shí)間434 d；采用其他化療方案的患者OS 率為44.7%，中位生存時(shí)間為110 d。 而所有未治療的患者均在1 年內(nèi)死亡，3 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。 3 組間EFS 差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）（見圖2）。

圖2 AML 患者生存分析

討 論

AML 是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤， 中位發(fā)病年齡68 歲[9]。 大部分老年患者因體能狀態(tài)、合并癥等原因，無法耐受強(qiáng)化化療。 CGA 是對(duì)患者功能狀態(tài)、合并癥、年齡、認(rèn)知等進(jìn)行綜合評(píng)估，國(guó)內(nèi)外研究顯示可對(duì)老年實(shí)體腫瘤或血液腫瘤患者予以CGA 進(jìn)行預(yù)后判斷及指導(dǎo)治療[3,10]。CGA 自2015 年起在國(guó)內(nèi)推廣使用，國(guó)內(nèi)其他中心數(shù)據(jù)顯示，適合強(qiáng)化化療的患者比例50.1%[2]。 本研究采用的評(píng)估量表較上述研究增加了MMSE 及SPPB 用于認(rèn)知及體能狀態(tài)評(píng)估，篩選出適合強(qiáng)化化療的患者比例為43.3%。 上述結(jié)果提示，本研究所采用的評(píng)估體系可能更為嚴(yán)格，能更大程度上保證接受強(qiáng)化化療患者的安全；同時(shí)，也可能造成部分患者被評(píng)為不耐受強(qiáng)化化療而錯(cuò)失治療機(jī)遇。 后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，并繼續(xù)完善CGA 評(píng)估體系，以更精準(zhǔn)地為老年AML 患者制定誘導(dǎo)方案。

CGA 除了對(duì)于患者治療方案選擇有價(jià)值，在老年AML 患者的預(yù)后判斷中也存在重要價(jià)值。 Giles等[11]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合并癥指數(shù)與患者治療期間早期死亡相關(guān)；國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，合并癥指數(shù)評(píng)分高者治療相關(guān)死亡率高[12]。 眾所周知，老年AML 患者長(zhǎng)期生存受多種因素影響。 本研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化化療組患者的OS 及EFS 均顯著優(yōu)于不耐受強(qiáng)化化療組，這可能與患者ECOG 評(píng)分、功能狀態(tài)、治療方案強(qiáng)度、耐受性等多方面有關(guān)。 既往研究也有類似結(jié)論。 Klepin 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，老年AML 患者廣泛存在CGA 異常；SPPB 得分高者 （≥9 分）較得分低者 （＜9 分） 預(yù)后好， 其中位OS 期分別為16.8 個(gè)月和6 個(gè)月（P=0.018）；并且ECOG 及功能狀態(tài)也與長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。 國(guó)內(nèi)多中心研究顯示，CGA 評(píng)分異常數(shù)目與患者的中位OS 相關(guān) （P=0.050）[3]。

老年AML 除了患者本身的不良預(yù)后因素外，疾病相關(guān)高危因素發(fā)生率也更高。在完成預(yù)后評(píng)估的50 例不耐受強(qiáng)化化療患者中， 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)分層中高危組比例高達(dá)86%。 更重要的是，復(fù)雜核型患者共10 例，占比達(dá)20%；既往研究也發(fā)現(xiàn)，染色體復(fù)雜核型的發(fā)生率隨著年齡升高而增加[14]。 除染色體高危核型比例高外，還發(fā)現(xiàn)本研究涉及的老年AML 患者NPM1基因突變比例達(dá)38%。但是，單純NPM1突變且染色體正常核型，綜合評(píng)估為低危組的患者僅3 例；剩余15 例患者中，合 并FLT3-ITD突 變 的 共5 例，NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A三 基 因 突 變 2 例，NPM1、FLT3-ITD、ASXL1三基因突變3 例， 合并染色體高危核型的6例；國(guó)際上的其他研究中也同樣發(fā)現(xiàn)，單純NPM1突變的患者比例隨發(fā)病年齡增加而降低[14-15]；且老年患者中單純NPM1突變與合并FLT3-ITD突變相比并未體現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢(shì)[16]。 上述結(jié)果均提示，無論是患者還是疾病，老年人群都更復(fù)雜，由此導(dǎo)致其治療效果不佳。 臨床中，需要通過更完善細(xì)致的評(píng)估來制定個(gè)體化方案。

迄今為止，多項(xiàng)研究均已經(jīng)表明誘導(dǎo)化療可為老年患者帶來生存獲益[17-18]，并且緩解后進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植，仍是誘導(dǎo)緩解后治愈非低危組AML 患者的唯一途徑[19]。 采用減低劑量化療方案，僅能在約30%患者中取得療效[20]。 在本研究回顧的52 例不耐受強(qiáng)化化療患者中，16 例接受了傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療，化療方案涵蓋了目前國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)可用藥物， 其中包括6 例D-HAG 及2 例減量IA 方案。 但是，16 例患者中僅5 例在誘導(dǎo)2 個(gè)療程后獲得CR，CR 率僅31.3%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[10]相類似。而患者的60 d 內(nèi)早期死亡率達(dá)到18.8%。 由此可見，傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療在不耐受強(qiáng)化化療的老年患者中療效有限，亟需新的臨床方案。

VEN 是第一個(gè)高度選擇性的口服BCL-2 抑制劑， 已經(jīng)在多種血液系統(tǒng)腫瘤中被證實(shí)有效[21]。VIALE-A[22]及VIALE-C 研究[23]顯示，VEN 聯(lián)合HMA或小劑量阿糖胞苷方案能顯著提高不耐受強(qiáng)化化療的老年AML 患者預(yù)后。 2018 年，VEN 被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于AML 的治療。 VIALEC 研究中國(guó)患者的療效結(jié)果顯示，小劑量阿糖胞苷聯(lián)合VEN 治療組與單藥阿糖胞苷相比， 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了38%，患者中位生存期延長(zhǎng)了5 個(gè)月[24]。

本研究中， 共有25 例患者采用HMA 聯(lián)合VEN 作為初始誘導(dǎo)治療方案，3 例選擇了靜脈滴注地西他濱，22 例患者采用皮下注射阿扎胞苷。 經(jīng)過2 個(gè)療程誘導(dǎo)后，患者的CR 率達(dá)到64.0%。 國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究對(duì)33 例非納入臨床研究， 并采用HMA+VEN 誘導(dǎo)治療的老年初發(fā)AML 患者進(jìn)行回顧性分析，其治療后CR 率為63.3%[25]。 上述結(jié)果提示，該方案在注冊(cè)臨床研究及真實(shí)世界研究中獲得的有效率類似。 同時(shí)， 患者60 d 內(nèi)早期死亡率12.0%，也較其他方案低，提示該方案臨床應(yīng)用安全性良好。更重要的是，生存分析發(fā)現(xiàn)采用HMA 聯(lián)合VEN 作為誘導(dǎo)治療方案的患者長(zhǎng)期生存率顯著提升，其中位OS 及EFS 時(shí)間均較采用傳統(tǒng)化療方案的患者延長(zhǎng)超過1 倍。 而未接受化療的患者，生存期不足半年；上述結(jié)果提示，對(duì)于不耐受強(qiáng)化化療的老年AML 患者應(yīng)在改善其綜合狀態(tài)后嘗試更積極的治療手段，以改善其生存狀態(tài)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，通過CGA 評(píng)分篩選出的不耐受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的老年AML 患者具有高齡、合并癥復(fù)雜、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)不良預(yù)后因素多的特點(diǎn)； 其長(zhǎng)期預(yù)后較差。 HMA+VEN的新型誘導(dǎo)治療方案較傳統(tǒng)方案在有效性及安全性上均具有一定優(yōu)勢(shì)，可以嘗試在上述人群中進(jìn)一步推廣使用。