張春麗， 徐 靜， 潘曉霞， 胡曉帆， 李 婭

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科，上海 200025）

IgG4 相關(guān)性疾病 （IgG4-related disease，IgG4-RD）最早于2001 年由日本報道了硬化性膽管炎合并血IgG4 升高的患者[1]。 IgG4-RD 包括很多種疾病，包括米庫利奇病（Mikulicz disease）、自身免疫性胰腺炎、間質(zhì)性腎炎、前列腺炎及后腹膜纖維化等[2]。 IgG4-RD 腎臟累及稱為IgG4 相關(guān)性腎?。↖gG4-related kidney disease，IgG4-RKD），主要表現(xiàn)為以腎小管間質(zhì)性腎炎 （IgG4 tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN），以及由于后腹膜纖維化導(dǎo)致的輸尿管梗阻及膜性腎病[3]，其中前兩者報道較多見。IgG4-RKD 在IgG4-RD 中的發(fā)生率為15%～30%[4-5]，占所有腎穿刺患者的0.67%[6]。目前國內(nèi)外關(guān)于IgG4-RKD 的大規(guī)模研究較少見。 本文將回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科診斷9 例IgG4-RKD 的臨床特征和治療隨訪情況，以提高臨床醫(yī)師對IgG4-RKD 的診斷和治療水平。

材料和方法

一、研究對象

收集2017 年4 月至2020 年3 月首次就診于我科的9 例IgG4-RKD 患者資料。 診斷參照2011 年日本腎臟病學(xué)會 （Japanese Society of Nephrology，JSN）提出的IgG4-RKD 診斷標準，并在2020 年進行了更新[7]，包括①臨床特征：出現(xiàn)腎臟受損表現(xiàn)，如尿檢結(jié)果異?；蚰驑酥疚餀z測結(jié)果異常或腎功能受損， 同時伴有血IgG 水平升高、 低補體血癥或血IgE 水平升高。 ②異常影像學(xué)檢查結(jié)果：增強CT 下見多個低密度病灶，腎臟彌漫性增大，腎臟孤立性少血供占位。腎盂壁肥厚性損傷，且無腎盂表面的不規(guī)則病變。 ③血清學(xué)：血IgG4 升高（≥1.35 g/L）。 ④腎臟組織病理學(xué)：a. 顯著淋巴漿細胞浸潤，IgG4 陽性細胞超過10 個/高倍鏡視野（high power field，HPF）和（或）IgG4/IgG 陽性漿細胞比＞40%；b.淋巴細胞巢或漿細胞巢周圍有特征性纖維化。 ⑤腎外臟器受累：a. 腎外臟器顯著淋巴漿細胞浸潤，IgG4 陽性細胞超過10 個/HPF,和（或）IgG4/IgG 陽性漿細胞比＞40%；b. 腎外臟器影像學(xué)或臨床存在雙側(cè)淚腺腫脹、 雙側(cè)頜下腺或腮腺腫脹、1 型自身免疫性胰腺炎的影像學(xué)表現(xiàn)和腹膜后纖維化的影像學(xué)表現(xiàn)之一。 符合以下其中一項組合即可明確診斷為IgG4-RKD：1+3+4a+4b、2+3+4a+4b、2+3+5a、1+3+4a+5a或5b、2+3+4a+5b；可能性大：1+4a+4b、2+4a+4b、2+5a、2+3+5b；疑似：1+3、2+3、1+4a、2+4a、2+5b。 臨床或組織學(xué)上需要排除抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA） 相關(guān)血管炎、多中心巨大淋巴結(jié)增生癥、惡性淋巴瘤、髓外漿細胞瘤，影像學(xué)上需排除惡性淋巴瘤、泌尿道腫瘤、腎梗死和腎盂腎炎 （更少見的有肉芽腫性多血管炎、結(jié)節(jié)病和皮膚轉(zhuǎn)移癌）。

二、方法

收集患者一般資料，包括性別、起病年齡、就診年齡、血壓、過敏史和既往史等。實驗室檢查指標包括就診時尿常規(guī)、血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)，血IgG、IgG4 和IgE 濃度，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）， 血清補體C3、C4， 抗核抗體（antinuclear antibody，ANA），ANCA，24 h 尿蛋白定量和24 h 尿電解質(zhì)等。影像學(xué)檢查結(jié)果包括腎臟B型超聲（B 超）、腹部CT/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頭顱CT 等。 病理結(jié)果包括腎臟病理及胰腺病理等。 隨訪指標主要包括腎功能、蛋白尿、血IgG4 等相關(guān)血清學(xué)指標及治療方案等。

三、統(tǒng)計方法

使用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。 計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，不符合正態(tài)分布的相關(guān)計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示。

結(jié) 果

一、一般資料

9 例患者起病年齡50～70 歲，就診年齡52～71 歲，其中1 例患者發(fā)病年齡65 歲，確診年齡71 歲。 男性7 例，女性2 例。有高血壓者3 例，慢性乙型肝炎患者1 例。

二、就診原因

9 例患者中因血肌酐升高就診的有6 例，其中合并皮膚淀粉樣變1 例，2 例因體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位就診，1 例體檢發(fā)現(xiàn)淚腺腫大就診。

三、實驗室檢查結(jié)果

8 例患者就診時即有血肌酐升高，平均（411.5±213.2） μmol/L [估 算 腎 小 球 濾 過 率（estimated glomerular filtration rate, eGFR） 平均 （16.8±11.6）（2.1～35.7） mL/min]。除1 例未檢測血清IgG4 外，其他8 例患者的血清IgG4 水平均升高（2.8～50.2 g/L），血清IgG 升高8 例（8/9），IgE 升高5 例（5/9）。 嗜酸性粒細胞比例/絕對值升高5 例（5/9）。補體C3 降低8 例（8/9），補體C4 降低3 例（3/9）。 ESR 增快7 例（7/8）。2 例患者ANA 陽性（1∶160 及1∶320）。9 例患者ANCA 均為陰性。8 例患者行24 h 尿蛋白檢測，均升高（332～2 297 mg/d），均以微量白蛋白為主，且8 例患者24 h 尿α 微球蛋白升高。9 例患者尿紅細胞鏡檢均在參考范圍內(nèi)， 其中5 例患者24 h 尿鈣明顯降低，血鈣均正常（見表1）。 1 例患者有皮膚淀粉樣變，皮膚活檢見真菌陽性。 1 例患者合并有乙型病毒性肝炎。

表1 IgG4-RKD 患者一般情況及實驗室檢驗指標

四、影像學(xué)檢查結(jié)果分析

9 例患者均行胸部薄層CT 檢查， 其中6 例有多發(fā)結(jié)節(jié)或微小結(jié)節(jié)影。 9 例患者均行腹部CT 平掃，1 例行增強MRI。 其中發(fā)現(xiàn)腎周橋隔及筋膜增厚4 例，腎臟增大2 例，1 例兩腎上極略低密度影，1 例雙腎多發(fā)斑片狀異常信號影，考慮雙腎炎性改變，2 例見腎盂輸尿管擴張。6 例胰腺大小及形態(tài)正常，1 例可見胰腺體尾腫大，飽滿突出（見圖1），1 例胰腺鉤突飽滿，1 例胰頭部脂肪浸潤。

圖1 胰腺CT 表現(xiàn)

五、腎臟病理結(jié)果分析

9 例患者中有1 例因雙側(cè)腎臟縮小，腎穿刺風(fēng)險較大，未行腎穿刺病理活檢。 1 例患者血清IgG4升高，腎盂壁增厚，同時有淚腺、胰腺、淋巴結(jié)累及，但患者拒絕行腎穿刺， 其胰腺病理可見灶性IgG4陽性淋巴細胞＞15/HP。 余7 例患者均行腎穿刺病理活檢（見表2）。 其中1 例腎小球均球性硬化。 腎間質(zhì)重度纖維增生，可見席紋樣改變，重度彌漫散在炎細胞浸潤，以漿細胞、嗜酸性粒細胞為主，有少量單核細胞、淋巴細胞，腎小管重度萎縮（見圖2）。

圖2 病例5 腎穿刺病理

表2 7 例腎穿刺患者病理匯總

部分小葉間動脈管壁增厚、硬化，或可見灶性透明變性，部分入球小動脈可見透明變性。

六、受累器官表現(xiàn)

1 例患者只累及腎臟，4 例累及2 個臟器，2 例累及3 個臟器，2 例累及4 個臟器。 腎外臟器累及前3 位的為肺（6 例）、淋巴結(jié)（5 例）和胰腺（4 例）。肺受累的表現(xiàn)主要為多發(fā)結(jié)節(jié)或微小結(jié)節(jié)影。淋巴結(jié)腫大以腹膜后及縱隔內(nèi)為多。 3 例表現(xiàn)為胰腺占位，1 例表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎；1 例患者從出現(xiàn)胰腺占位到出現(xiàn)血肌酐升高有6 年時間。后腹膜纖維化（3 例）。 2 例有腮腺累及，主要表現(xiàn)為雙側(cè)腮腺排泄功能異常，攝取功能正常。 淚腺、肝膽管、腹主動脈各1 例。

七、IgG4-RKD 患者臨床診斷結(jié)果分析

根據(jù)JSN 的IgG4-RKD 診斷標準，9 例患者中有6 例符合1+3+4a+4b 確診，1 例符合2+3+5a 確診，1 例為使用激素后腎穿刺， 腎穿刺報告中IgG4陽性細胞少見,但考慮到患者滿足1+3+5b，同時存在后腹膜纖維化， 腎盂輸尿管擴張及炎性動脈瘤，仍將患者納入研究。1 例患者腎穿刺IgG4（++～+++）：腎間質(zhì)浸潤細胞＞30/HP，多灶性，伴席紋狀改變，符合IgG4-TIN 表現(xiàn)，同時存在胰腺、肝膽管的累及，但使用激素前未查血IgG4，結(jié)合患者腎臟病理典型表現(xiàn)，仍將該患者納入研究。

八、治療及隨訪情況分析

9 例IgG4-RKD 患者均于我院治療隨訪。 其中單純糖皮質(zhì)激素治療2 例， 血漿置換+單純糖皮質(zhì)激素治療1 例，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺治療3 例，糖皮質(zhì)激素+利妥昔單抗治療3 例。 隨訪2～41 個月，平均隨訪16 個月。隨訪至6 個月時，血肌酐平均值為（195.5±71.6） μmol/L。 單純激素治療患者中1 例腎功能正常， 隨訪1 年后血肌酐穩(wěn)定，IgG4 明顯降低。另1 例單純激素治療患者隨訪22 個月，血肌酐從210 μmol/L 降至138 μmol/L。 隨訪1 年后血肌酐仍保持穩(wěn)定。 1 例患者經(jīng)血漿置換治療3 次后血IgG4 明顯下降（43.2 g/L 降至9.26 g/L），繼續(xù)序貫使用潑尼松30 mg/d，逐漸減量至5 mg/d，隨訪2 年，血肌酐從425 μmol/L 降至110 μmol/L。3 例使用糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺治療的患者除1 例隨訪僅2 個月外，其余2 例分別隨訪12 個月及21 個月，血肌酐及IgG4 均有不同程度的下降。 3 例使用糖皮質(zhì)激素+利妥昔單抗治療中1 例失訪，其余2 例分別隨訪8 個月及23 個月，血肌酐及血IgG4 均出現(xiàn)不同程度的下降。 隨訪期＞7 個月患者有7 例，其中4例患者血肌酐在前3 個月內(nèi)下降30%以上 （見圖3）。

圖3 IgG4-RKD 患者隨訪情況

討 論

IgG4-RD 是一種隱匿進展的、 有高度破壞性、甚至致命性的疾病，以免疫系統(tǒng)的慢性激活和組織纖維化為特征[8]。 最早關(guān)于IgG4-RKD 的報道可回溯至2004 年自身免疫性胰腺炎患者中發(fā)現(xiàn)血IgG4升高，并認為是這些疾病的胰腺外表現(xiàn)[9-10]。 近年來IgG4-RKD 被認為是IgG4-RD 主要累及的臟器之一，高加索和亞洲人群累及率為8%～24%[11-14]。 目前關(guān)于IgG4-RD 的流行病學(xué)研究不多，根據(jù)日本勞工福利部的預(yù)估數(shù)據(jù)，IgG4-RD 的年發(fā)病率為（0.28～1.08）/10 萬人，其中每年新診斷336～1 300 例[15]，IgG4-RKD 在IgG4-RD 中的發(fā)生率為15%～30%。由于其累及臟器多，臨床表現(xiàn)多樣，容易誤診，且其發(fā)病機制存在較多不明之處， 故IgG4-RD 及IgG4-RKD 成為近年的研究熱點之一。

既往研究報道IgG4-RKD 以中老年男性為主，平均年齡64 歲左右[14,16-17]。 本研究納入患者9 例，其中男性7 例，女性2 例，平均起病年齡61 歲，與其他研究相似。 1 例患者發(fā)病年齡65 歲，確診年齡71 歲，發(fā)病與確診間隔了6 年，也提示該疾病診斷的難度。

IgG4-RD 的臨床表現(xiàn)多變。 本研究患者中以腎功能不全起病者有6 例，其余3 例表現(xiàn)為胰腺占位及淚腺腫大， 其他的臟器累及包括肺、 淋巴結(jié)、腮腺、肝膽管、腹主動脈等。腎臟累及的發(fā)生率高于文獻報道。 實驗室檢查可見ESR 增快，血IgG、IgE 升高，補體C3、C4 降低，血IgG4 升高等。除血IgG4 升高外，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查均缺乏特異性，也增加了疾病的診斷難度。本研究結(jié)果提示若患者有腎臟、胰腺等多系統(tǒng)多器官累及，同時伴有血IgG、IgE等升高，則需要懷疑IgG4-RKD 的可能，并進行相關(guān)IgG4 的血清學(xué)檢測。

本研究中8 例患者就診時就表現(xiàn)為血肌酐升高，其中7 例經(jīng)積極治療及隨訪后，血肌酐均出現(xiàn)不同程度的下降，但經(jīng)過7 個月以上的隨訪，血肌酐均未完全降至正常，其中1 例患者從出現(xiàn)胰腺占位到出現(xiàn)血肌酐升高有6 年時間。因此需要各科醫(yī)師提高對該疾病的認識，早期甄別，早期診斷，早期治療，避免進展至腎功能衰竭。

本研究中8 例患者24 h 尿蛋白陽性， 均未達到腎病范圍蛋白尿，以白蛋白尿為主，但均有尿α微球蛋白為代表的小分子蛋白尿，提示同時存在腎小球及腎小管的損傷。 7 例患者行腎穿刺活檢，均表現(xiàn)為IgG4-TIN，其中2 例合并腎后性梗阻。 8 例進行了24 h 尿電解質(zhì)檢測， 其中5 例尿鈣排泄明顯降低，低尿鈣機制尚需進一步研究。 亦未見其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性TIN 患者中有低尿鈣的報道，推測與IgG4-RD 的腎小管間質(zhì)累及相關(guān)。

IgG4-RKD 腎臟改變可為雙側(cè)（70.6%）或單側(cè)（29.4%），病灶可為腎實質(zhì)多發(fā)（85.3%）或孤立病灶（14.7%），直徑3～60 mm 不等，CT 平掃表現(xiàn)為等密度或稍低密度灶， 但增強CT 表現(xiàn)為較周圍腎組織強化減弱[16]。 本研究影像學(xué)腎實質(zhì)表現(xiàn)為腎臟增大，雙腎上極略低密度影， 雙腎多發(fā)斑片狀異常信號影，腎后性表現(xiàn)中有腎盂輸尿管擴張，腎盂及輸尿管壁增厚，腎周橋隔及筋膜增厚。

IgG4-TIN 的主要病理表現(xiàn)為腎組織大量淋巴漿細胞浸潤，席紋樣增生，以及大量IgG4 陽性的漿細胞。本研究患者腎臟病理結(jié)果顯示為腎間質(zhì)紋狀改變及＞10/HP IgG4 陽性的淋巴細胞浸潤， 另1 例未行腎臟病理活檢， 其胰腺病理可見灶性IgG4 陽性淋巴細胞＞15/HP。因此受累組織病理檢查是確診IgG4-RKD 及IgG4-RD 的“金標準”。

但在組織學(xué)檢查取材困難， 病情危重的情況下， 根據(jù)JSN 及梅奧的診斷標準， 可以根據(jù)血清IgG4 升高，結(jié)合淋巴結(jié)腫大，腎盂壁增厚，胰腺占位等影像學(xué)檢查， 排除新月體性腎炎、ANCA 相關(guān)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥、肉芽腫性血管炎、 感染、 腫瘤等疾病后， 臨床診斷為IgG4-RKD,并制定合理的治療方案。 此外，TIN 的病因很多， 包括感染、 藥物性因素、 自身免疫性疾病等。IgG4-TIN 的表現(xiàn)有ANA 陽性、血IgG 升高、低補體血癥及腮腺排泄障礙等， 需要與干燥綜合征（Sjogren syndrome，SS）鑒別。 兩者的主要鑒別要點在于IgG4-RKD 通常SSA 及SSB 陰性， 而SS 無血IgG4的升高與受累組織IgG4 陽性的漿細胞浸潤。 因此，應(yīng)重視血IgG4 的檢測以便提高對IgG4-RKD 的診斷率。

糖皮質(zhì)激素是目前IgG4-RD 的一線治療藥物[18]。 激素治療后血中活化的濾泡輔助性T 細胞（follicular helper T cell，Tfh）細胞、漿母細胞及CD4+細胞毒性T 細胞水平會降低[19-20]。 本研究治療方案有單純糖皮質(zhì)激素，血漿置換+單純糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺， 糖皮質(zhì)激素+利妥昔單抗等。長期隨訪的患者治療后血肌酐及血IgG4 均出現(xiàn)不同程度的下降， 其中8 例患者的血IgG4 在治療的前3 個月即出現(xiàn)明顯下降。但各種方案的有效性有待進一步研究。

本研究結(jié)果提示IgG4-RKD 臨床表現(xiàn)多樣，如腎功能不全、蛋白尿、低尿鈣癥，血清學(xué)特征包括血IgG4 升高，血補體降低，ESR 增快等。 腎臟影像學(xué)可表現(xiàn)為腎周筋膜增厚，腎臟增大，及腎臟略低密度影等。 腎病理活檢表現(xiàn)為腎間質(zhì)大量IgG4 陽性的漿細胞浸潤，及腎間質(zhì)席紋狀增生，對IgG4-TIN的診斷至關(guān)重要。 治療以糖皮質(zhì)激素為首選治療，可加用免疫抑制劑或利妥昔單抗治療。 IgG4-RKD臨床表現(xiàn)多樣，常累及多系統(tǒng)和多器官，漏誤診率高， 需要各科室臨床醫(yī)師提高對該疾病的認識，從而有利于疾病的早期診斷，早期治療，避免患者出現(xiàn)腎功能衰竭。