陳 敏， 車在前， 陳 影， 馬 麗， 趙 冰， 周偉君， 毛恩強(qiáng)， 陳爾真

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025）

膿毒癥因其逐年增高的發(fā)病率和病死率受到越來越多的關(guān)注， 是危重患者的首位死亡原因[1-4]。早期正確識(shí)別和評(píng)估膿毒癥患者病情是救治成功的關(guān)鍵[5]，目前雖然對(duì)膿毒癥患者的檢測(cè)指標(biāo)較多，但對(duì)預(yù)后缺乏高特異性、 高靈敏度的評(píng)估指標(biāo)[6-7]。序貫器官衰竭評(píng)估 （sequential organ failure assessment,SOFA）評(píng)分和快速SOFA（quick SOFA,qSOFA）評(píng)分已成為評(píng)估膿毒癥患者預(yù)后的有效方法，可較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。 但也有研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)疑似感染患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層時(shí)，SOFA 評(píng)分不應(yīng)取代常用早期預(yù)警評(píng)分[9]。 由于SOFA 評(píng)分需要的檢測(cè)指標(biāo)復(fù)雜、醫(yī)療費(fèi)用高以及一定的檢驗(yàn)技術(shù)水平，難以在急診科尤其是基層醫(yī)院普遍推廣。 因此臨床上有必要尋找價(jià)廉、便捷和有效的生物學(xué)標(biāo)志物，用于早期評(píng)估膿毒癥患者病情及預(yù)后[10]。

膿毒癥復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中炎癥反應(yīng)和凝血功能障礙已被公認(rèn)為是最基本的病理生理學(xué)機(jī)制[11-14]。 臨床上通常將白細(xì)胞（white blood cell，WBC）作為判定炎癥的重要指標(biāo)[15]，膿毒癥時(shí)中性粒細(xì)胞的遷移和抗菌活性受損， 可導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)[16]。血小板（platelet，PLT）是體內(nèi)凝血系統(tǒng)的重要組成部分，也是體內(nèi)各種免疫與炎性反應(yīng)的橋梁[17-19]。炎癥反應(yīng)和凝血反應(yīng)以復(fù)雜的方式同步進(jìn)行[20]，WBC和PLT 作為炎癥和凝血的主要效應(yīng)細(xì)胞， 參與了膿毒癥的發(fā)病機(jī)制[16,21]。但是關(guān)于WBC 和PLT（WBC/PLT）比值與膿毒癥預(yù)后相關(guān)性研究鮮見報(bào)道，通過血常規(guī)可以計(jì)算WBC/PLT 比值，檢測(cè)方便快捷、價(jià)格低廉，是目前國(guó)內(nèi)社區(qū)醫(yī)院均可開展的最常用炎性指標(biāo)。

本研究分析WBC/PLT 比值與膿毒癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)系， 探討其對(duì)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值， 為早期預(yù)警膿毒癥危重患者提供實(shí)踐依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究為前瞻性研究，觀察對(duì)象為2018 年6 月至2020 年6 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室（emergency intensive care unit,EICU）符合膿毒癥診斷的患者166 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲， 臨床上需證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶，均符合2016 年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（Society of Critical Care Medicine, SCCM）和歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì) （European Society of Intensive Care Medicine,ESICM）頒布的膿毒癥最新指南[22]，發(fā)病時(shí)間不超過24 h。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他各種血液系統(tǒng)疾病，肝、腎慢性基礎(chǔ)病變，合并其他疾病如惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等可能影響WBC 和（或）PLT 數(shù)量及功能的疾?。虎诎l(fā)病前3 個(gè)月內(nèi)正在使用抗凝藥（肝素、華法林、抗凝血酶等）、輸注PLT 史或者使用過抗PLT 藥物、 升WBC 藥物等可能影響WBC 和（或）PLT 數(shù)量及功能的藥物；③本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，所有治療和研究得到患者本人或家屬簽署知情同意書。 剔除資料缺失者，最終150 例患者納入本研究，男性81 例，女性69 例，年齡21～88（53.8±17.2）歲。

二、方法

入選的膿毒癥患者均給予集束化治療（包括液體復(fù)蘇、抗感染、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持、必要時(shí)呼吸支持、 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對(duì)癥治療）。 如治療后仍需要升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），并且血乳酸＞2 mmol/L，則判定為膿毒癥休克[22]。

采集患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病史等病史資料。 記錄患者入院第1 天（發(fā)病24 h）內(nèi)的收縮壓、舒張壓、心率、呼吸，計(jì)算氧合指數(shù)[氧合指數(shù)=動(dòng)脈氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）×100%]。記錄是否應(yīng)用血管活性藥物（包括多巴胺、去甲腎上腺素或間羥胺）、機(jī)械通氣、血液凈化等治療以及住院天數(shù)等臨床資料。

完善患者入院第1 天（發(fā)病24 h 內(nèi)）實(shí)驗(yàn)室檢查, 包括血常規(guī)，C 反應(yīng)蛋白 （C-reaction protein,CRP），降鈣素原（procalcitonin，PCT），空腹血糖，腎功能（尿素氮、肌酐），肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]等，常規(guī)凝血指標(biāo)[活化部分凝血酶原時(shí)間 （activated partial thromboplatin time,APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋 白 降 解 產(chǎn) 物 （fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）、D-二 聚 體]，前 腦 鈉 肽（pro-B-type natriuretic peptide，pro-BNP）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、乳酸。 所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均采用BECKMANCOULTER LH750 全自動(dòng)血液分析儀（美國(guó)Beckman-Coulter 公司）和配套試劑檢測(cè)。

計(jì)算患者入院時(shí)（發(fā)病24 h 內(nèi)）WBC/PLT 比值（WBC/PLT×100%）。 監(jiān)測(cè)心、肺、肝、腎等重要器官以及凝血系統(tǒng)功能，計(jì)算SOFA 評(píng)分。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。 計(jì)量資料比較先用Levene’s 檢驗(yàn)做方差齊性檢驗(yàn)， 如符合正態(tài)分布，以x±s表示，進(jìn)行2 組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)分布則以中位數(shù) （四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示， 采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 WBC/PLT 比值與膿毒癥相關(guān)因素采用Pearson 相關(guān)性分析。 采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（簡(jiǎn)稱Cox 回歸模型）分析影響膿毒癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征曲線 （receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），以ROC 曲線下面積（area under curve，AUC） 評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、膿毒癥患者一般臨床資料比較

150 例膿毒癥患者中存活組126 例， 死亡組24 例，2 組患者年齡、性別、收縮壓、舒張壓、心率及感染部位、 基礎(chǔ)疾病構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。 死亡組患者氧合指數(shù)低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；同時(shí)，死亡組使用血管活性藥物、機(jī)械通氣及血液凈化比例顯著高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）（見表1）。

表1 膿毒癥患者存活組和死亡組的一般臨床資料比較[±s/n（%）]

表1 膿毒癥患者存活組和死亡組的一般臨床資料比較[±s/n（%）]

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二、存活組和死亡組治療前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

死亡組PCT、尿素氮、AST、PT、FDP、D-二聚體、pro-BNP 顯著高于存活組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。 2 組間WBC、PLT、CRP、空腹血糖、肌酐、ALT、APTT、cTnI、乳酸等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（見表2）。

表2 膿毒癥患者存活組和死亡組治療前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表2 膿毒癥患者存活組和死亡組治療前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

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三、 存活組與死亡組WBC/PLT 比值及SOFA評(píng)分比較

死亡組WBC/PLT 比值顯著高于存活組[0.10（0.07，0.42）比0.08（0.05，0.12）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.220，P=0.026）。 死亡組SOFA 評(píng)分為（11.1±3.4）分，高于存活組的（3.4±2.4）分（t=-13.268，P=0.004）。

四、WBC/PLT 比值與膿毒癥患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析顯示：WBC/PLT 比值與CRP、PCT、尿素氮、肌酐、pro-BNP、APTT、FDP、D-二聚體呈正相關(guān)，隨之增加而增加（P＜0.05）（見表3）。

表3 WBC/PLT 比值與膿毒癥患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的Pearson 相關(guān)性分析

五、影響膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)因素的Cox 回歸模型分析

以膿毒癥患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)作為自變量， 以患者存活狀況作為因變量進(jìn)行Cox 回歸模型分析，結(jié)果顯示，高WBC/PLT 比值、高尿素氮水平、高SOFA 評(píng)分為影響膿毒癥患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（見表4）。

表4 影響膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)因素的Cox 回歸模型分析

六、WBC/PLT 比值對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效果

膿毒癥患者WBC/PLT 比值的AUC 為0.643（95%CI：0.516～0.770，P=0.026），按照約登指數(shù)最大法確定WBC/PLT 比值的最佳截?cái)嘀担?當(dāng)約登指數(shù)為0.288 時(shí)， 其WBC/PLT 比值最佳截?cái)嘀禐?.186，靈敏度為37.5%，特異度為91.3%（見圖1）。

圖1 WBC/PLT 比值和SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的ROC 曲線

討 論

膿毒癥是臨床上常見的危重癥，盡早識(shí)別有利于及時(shí)干預(yù)治療，提高生存率。 膿毒癥早期診斷是基于存在2 個(gè)或2 個(gè)以上陽(yáng)性的全身炎癥反應(yīng)綜合 征 （systemic inflammatory response syndrome,SIRS）標(biāo)準(zhǔn)[23-25]，隨著不斷深入研究，膿毒癥現(xiàn)在被認(rèn)為是感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[22]。 受限于對(duì)膿毒癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不明確，其診斷至今仍依靠實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)和臨床醫(yī)師主觀判斷相結(jié)合，生物標(biāo)志物正成為傳統(tǒng)診斷的重要輔助手段[10]。

2.4.2 蕁麻疹，全身蟻?zhàn)吒?本組患者中有3例出現(xiàn)面部、腿和全身癢，遵醫(yī)囑給予地塞米松5 mg靜脈推注治療，同時(shí)護(hù)理人員告知患者切忌用手抓和熱敷，因?yàn)檫@樣做雖然會(huì)暫時(shí)獲得舒緩，但反而使血管收縮緊張，溫度升高，釋放出更多過敏原。并囑患者勿食用油炸、辛辣等刺激性食物，以免引起體內(nèi)熱性反應(yīng)，加重過敏癥狀。

本研究死亡組膿毒癥患者的氧合指數(shù)、腎功能（尿素氮）、肝功能（AST）、心功能指標(biāo)（pro-BNP）以及SOFA 評(píng)分顯著高于存活組，死亡組出現(xiàn)膿毒癥休克、使用血管活性藥物、機(jī)械通氣及血液凈化患者比例顯著高于存活組，也證實(shí)了膿毒癥繼發(fā)各臟器功能衰竭，增加醫(yī)療干預(yù)措施、住院時(shí)間延長(zhǎng)，加重病情甚至導(dǎo)致患者死亡。 同時(shí)，膿毒癥患者死亡組凝血指標(biāo)（PT、FDP、D-二聚體）明顯高于存活組。膿毒癥患者發(fā)病早期炎癥與凝血因子相互作用，誘發(fā)凝血，造成凝血因子大量消耗，進(jìn)而誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；另一方面持續(xù)高凝狀態(tài)，微血栓形成，引起組織器官灌注減少，導(dǎo)致器官功能損害[12-13]。

血常規(guī)是臨床上檢測(cè)炎癥的常用指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者WBC 計(jì)數(shù)高于存活組，PLT 計(jì)數(shù)低于存活組，且WBC/PLT 比值顯著高于存活組。膿毒癥發(fā)生后，WBC 作為人體的第一道防線，由骨髓內(nèi)產(chǎn)生并釋放至外周血，進(jìn)而發(fā)揮非特異性免疫作用。 WBC 過度激活，大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放入血，產(chǎn)生氧自由基，并引發(fā)SIRS，構(gòu)成膿毒癥多臟器功能衰竭的病理基礎(chǔ)[13-15,22]。

膿毒癥患者出現(xiàn)PLT 計(jì)數(shù)下降，其相關(guān)機(jī)制包括以下幾個(gè)方面[17-19,26]：感染后血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放PLT 活化因子使PLT 黏附、活化和聚集，在微循環(huán)中形成大量微血栓，而微血栓的形成又會(huì)消耗PLT，造成PLT 計(jì)數(shù)明顯下降。 有研究發(fā)現(xiàn)膿毒性休克發(fā)生第1 天的PLT 減少與28 d 病死率增加顯著相關(guān)[27]，研究證實(shí)PLT 活化在膿毒癥凝血系統(tǒng)的異常激活中起到了極其重要的作用，PLT 的數(shù)量、形態(tài)和功能可被用作膿毒癥患者危險(xiǎn)分層的生物標(biāo)志物[17-18,21,27]。

本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥發(fā)病24 h 內(nèi)死亡組患者WBC/PLT 比值顯著高于存活組，而2 組患者血壓、心率及血WBC、PLT、CRP 差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這進(jìn)一步證實(shí)WBC 和PLT 數(shù)值變化特征屬于最早出現(xiàn)變化的效應(yīng)細(xì)胞，WBC 浸潤(rùn)是膿毒癥病情發(fā)展早期的關(guān)鍵因素，甚至?xí)霈F(xiàn)在臨床表現(xiàn)和生命體征變化前[14-15]。故本研究結(jié)果提示W(wǎng)BC/PLT 比值可考慮作為膿毒癥預(yù)后的早期診斷指標(biāo)之一。

CRP 和PCT 是目前常用的診斷和預(yù)測(cè)膿毒癥的生物學(xué)標(biāo)志物， 但在區(qū)分感染性和非感染性SIRS 患者方面都有局限性， 在診斷中的作用有待評(píng)估，不能對(duì)患者的預(yù)后提供可靠的預(yù)測(cè)[6-7]。 本研究結(jié)果顯示W(wǎng)BC/PLT 比值與炎癥因子（CRP、PCT）水平、凝血功能指標(biāo)（FDP、D-二聚體）密切相關(guān)。WBC/PLT 比值是否可以比CRP 和PCT 更有效和更早期預(yù)警膿毒癥，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

同時(shí)， 相關(guān)分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)WBC/PLT 比值與腎功能指標(biāo)（尿素氮、肌酐）及心功能指標(biāo)（pro-BNP）都相關(guān)。 表明WBC 和PLT 與膿毒癥臟器組織損傷之間存在復(fù)雜的平衡。PLT 與WBC 可形成聚集體，炎癥和凝血機(jī)制相互作用，加速了膿毒癥臟器功能損傷的發(fā)展[13,20,28]。 膿毒癥的預(yù)后取決于多器官功能衰竭的全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的強(qiáng)度， WBC/PLT 比值與膿毒癥病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

本研究Cox 回歸模型分析結(jié)果顯示， 高WBC/PLT 比值、高尿素氮水平、高SOFA 評(píng)分為影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，評(píng)估膿毒癥患者臟器功能的常用SOFA 評(píng)分，包含了對(duì)患者肺、肝臟、腎臟功能以及血流動(dòng)力學(xué)和凝血功能等方面的評(píng)價(jià)[8,22]。 除了作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，SOFA 評(píng)分還是患者預(yù)后的重要指標(biāo)[29]。 已有大量臨床研究證實(shí)，患者入院時(shí)的SOFA 評(píng)分分值越高，提示其預(yù)后越差[8,30]。本研究結(jié)果表明WBC/PLT 比值與SOFA 評(píng)分在預(yù)測(cè)膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)中價(jià)值相當(dāng)。

膿毒癥主要為全身炎癥反應(yīng)和凝血功能不斷加劇、持續(xù)惡化的結(jié)果，導(dǎo)致器官功能衰竭危及生命[12-14,20]。 而WBC/PLT 比值的高低可間接反映膿毒癥患者炎癥反應(yīng)和凝血功能障礙。本研究結(jié)果顯示W(wǎng)BC/PLT 比值對(duì)于膿毒癥患者病死率預(yù)測(cè)特異性高，特異度達(dá)91.3%。 但靈敏度僅37.5%，可能是由于膿毒癥進(jìn)展過程中涉及多個(gè)不同臟器的病理生理改變，所以單個(gè)血生理指標(biāo)評(píng)估病情往往會(huì)靈敏度欠佳。 因本研究所選病例未進(jìn)行隨訪，故仍需要更大樣本按病情嚴(yán)重程度分層后做進(jìn)一步的隨訪和統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述，本研究初步證實(shí)，WBC/PLT 比值與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，可作為炎性指標(biāo)，更加快捷、直觀地評(píng)估與預(yù)測(cè)病情。血常規(guī)檢測(cè)方法簡(jiǎn)便易行、價(jià)格低廉，適于在基層醫(yī)院推廣，有助于早期降低膿毒癥患者病死率。 由于膿毒癥早期臨床表現(xiàn)特異度不高，膿毒癥診治仍面臨極大的困難和挑戰(zhàn)。 迄今為止，對(duì)膿毒癥的預(yù)后尚無簡(jiǎn)單、客觀、準(zhǔn)確的早期評(píng)價(jià)指標(biāo)，因此，積極尋找影響膿毒癥預(yù)后的早期臨床指標(biāo)具有重要意義。