王宏智， 袁昳瑋

（嘉興市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江 嘉興 314000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以小關(guān)節(jié)受累為主的慢性、進(jìn)展性、致殘性自身免疫病，據(jù)國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心（Chinese Rheumatism Data Center，CRDC）估算，我國患病率為0.42%，約500 萬例患者[1]。由于風(fēng)濕病知識(shí)普及不夠，很多患者得不到早診斷、早治療和有效治療，目前RA 仍是我國女性殘疾的首位因素[2]。 本文回顧10 多年來RA 慢病管理的相關(guān)文獻(xiàn)，探討建立有效的RA 慢病管理體系，實(shí)現(xiàn)RA 的早診、早治、達(dá)標(biāo)治療（treat to target,T2T），以改善患者的長期預(yù)后。

RA 的病因及相關(guān)問題

了解RA 病因有助于患者改善不良習(xí)慣及維持長期治療。RA 的病因主要分兩大類。一是遺傳因素，患者必定首先攜帶了RA 的易感基因[如人類白細(xì)胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）-DRB1、HLA-DQA1， 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22），4 型肽精氨酸轉(zhuǎn)亞胺基酶 （peptidylarginine deiminase Ⅳ，PADI4）[3-5]，才有患病的機(jī)會(huì)。 二是環(huán)境因素，包括感染[6]、飲食[7]、精神壓力[8]、睡眠障礙[9]、吸煙[10]等。 目前尚無合適的基因治療方法，只能控制環(huán)境因素，減少易感基因表達(dá)機(jī)會(huì)。 所以醫(yī)師要努力使患者了解如何改善個(gè)人習(xí)慣有助于減少發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及改善病情。

一、戒煙

已經(jīng)明確吸煙（包括被動(dòng)吸煙）是RA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患者須戒煙[10]。

二、限酒

中國傳統(tǒng)文化認(rèn)為酒有活血化瘀的作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)適量酒精對(duì)RA 病情控制可能有益[11]，但酗酒會(huì)導(dǎo)致患者胃和肝的負(fù)擔(dān)增加，增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)和消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。 而且酗酒也可能導(dǎo)致患者自控力下降， 不利于自我管理。

三、曬太陽及補(bǔ)充維生素D

戶外運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)患者體質(zhì)， 提高抵抗力[12]，曬太陽可幫助患者合成維生素D。維生素D 缺乏越來越被關(guān)注，維生素D 與骨代謝、細(xì)胞的分化增殖、免疫平衡均相關(guān)，補(bǔ)充維生素D 可以提高固有免疫功能，提高患者抵抗力，減少感染機(jī)會(huì)；也可以平衡適應(yīng)性免疫功能，減少免疫紊亂。 但目前維生素D不足和缺乏很普遍， 本團(tuán)隊(duì)曾調(diào)查浙江省嘉興地區(qū)人群維生素D 水平，如果以25 羥維生素D 30～70 ng/mL 為維生素D 充足，＜30 ng/mL 為維生素D不足，＜20 ng/mL 為維生素D 缺乏， 嘉興地區(qū)近半數(shù)居民維生素D 缺乏[13]。 這可能與近現(xiàn)代以來人群暴露戶外的時(shí)間急劇減少有關(guān)。

四、減少精神壓力

研究發(fā)現(xiàn)社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素導(dǎo)致的個(gè)人情緒壓力是導(dǎo)致初發(fā)RA 因素[8]。

五、避免睡眠不足

睡眠不足會(huì)引起免疫系統(tǒng)改變, 有研究發(fā)現(xiàn),每天睡眠時(shí)間4 h 者血液中抵御流感的抗體比7.5～8.5 h 者減少一半[9]。

六、關(guān)注飲食

RA 患者需對(duì)飲食非常關(guān)注。 中醫(yī)認(rèn)為“發(fā)物”會(huì)導(dǎo)致炎癥性疾病的發(fā)作，患者從不同中醫(yī)那里了解到的“發(fā)物”種類極其廣泛，有些患者因過度忌口而營養(yǎng)不良[14]。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為引起不同患者疾病發(fā)作的食物可能不同，建議患者做飲食筆記，如果進(jìn)食某種食物引起了關(guān)節(jié)癥狀加劇或者皮膚過敏，記錄下來， 如果再次接觸同類食物也發(fā)生類似情況，可能是該患者的禁忌食物，但不是其他RA 患者的禁忌食物。近來越來越多的研究關(guān)注到腸道菌群與RA 的關(guān)系， 食物種類的改變與患者的腸道菌群之間關(guān)系密切， 并且研究發(fā)現(xiàn)特殊食物可以改善RA患者的癥狀[7]。

RA 的診斷及相關(guān)問題

2018 年中國RA 指南建議使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有2 個(gè)，即1987 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）紐約標(biāo)準(zhǔn)[15]和2010 年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 （European League Against Rheumatism, EULAR）標(biāo)準(zhǔn)[16]。

1987 年ACR 標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度為39.1%， 特異度為92.4%[17]。 包括臨床癥狀（晨僵感、關(guān)節(jié)腫痛）、實(shí)驗(yàn)室檢查[類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）陽性]和影像學(xué)檢查。 不足之處在于：①晨僵、多關(guān)節(jié)炎、手關(guān)節(jié)炎、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎持續(xù)時(shí)間≥6 周。 現(xiàn)在認(rèn)為RA 有明確的治療窗口期（首發(fā)癥狀后的前6 個(gè)月），窗口期內(nèi)越早開始治療效果越好[17]。②RF 對(duì)RA 的敏感性和特異性較之后發(fā)現(xiàn)的RA 生物標(biāo)志物，如抗環(huán)瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體,有很大的差距。③該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于長病程的RA 患者診斷方便，但對(duì)于早期和特殊的少關(guān)節(jié)（如單膝關(guān)節(jié)）受累的RA 診斷不利，敏感性低。

所以2010 年ACR 和EULAR 聯(lián)合推出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度為72.3%，特異度為83.2%[18]。 準(zhǔn)入條件包含了中長程患者的快速診斷（有典型X 線改變可直接診斷為RA）和RA 的鑒別診斷（用其他疾病不能得到更好解釋即排除需要鑒別診斷的疾?。？朔嗽缙诓〕虝r(shí)間限制，病程≥6 周僅占1 分。也克服了單關(guān)節(jié)/寡關(guān)節(jié)炎患者全身炎癥標(biāo)志物可能不明顯的缺陷，C 反應(yīng)蛋白、 紅細(xì)胞沉降率升高也僅占1 分。 但這個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)的不足有：關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的積分復(fù)雜， 患者及基層的全科醫(yī)師可能較難記憶，不利于其使用，而且特異性下降有過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)早期RA 患者更推薦使用北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國教授2012 年提出的早期RA 分類標(biāo)準(zhǔn)：①晨僵時(shí)間≥30 min；②14 個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中至少3 個(gè)以上受累；③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)至少1 處關(guān)節(jié)腫脹；④RF 陽性；⑤抗CCP 陽性。滿足以上5 條中的3 條可診斷RA，在病程≤1 年的患者中其靈敏度76.7%，特異度83.8%[19]。 該分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早期RA 具有很高的敏感性和特異性，且簡便實(shí)用，但目前沒有進(jìn)入中國RA 指南和其他國際指南中，影響了其推廣。

對(duì)于高度懷疑RA 但暫時(shí)不能滿足診斷條件的患者可診斷為未分化關(guān)節(jié)炎，可能進(jìn)展為RA，而不是單純不能分類或不明原因的關(guān)節(jié)炎[20]。 對(duì)其可臨床隨訪觀察加對(duì)癥治療，對(duì)有強(qiáng)烈治療意愿的患者也可早期使用改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD） 如硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ）、 柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶蛉（methotrexate，MTX）、來氟米特（leflunomide，LEF）等。

RA 的治療及相關(guān)問題

國內(nèi)外指南建議，一旦RA 診斷明確就應(yīng)該及時(shí)啟用DMARD。 DMARD 的選擇可以參照2018 年中國RA 指南流程圖[21]。

國內(nèi)外指南都強(qiáng)調(diào)治療方案確定需要醫(yī)患雙方共同決策，2021 年ACR 關(guān)于治療RA 的指南將其列為14 項(xiàng)基本原則第2 條[22]。 RA 是長病程疾病，甚至終身疾病，讓患者持續(xù)保持較高的依從性難度極高，需要患者對(duì)疾病本身有清楚的了解，理解長期治療的必要性，最好是培養(yǎng)患者成為自己疾病的管理者。 2014 年我國發(fā)布了《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的慢病管理專家共識(shí)》[23]，明確提出RA 慢病管理的目標(biāo)是提高患者的自我管理能力。 RA 患者應(yīng)學(xué)會(huì)疼痛、 疲勞、 疾病活動(dòng)度以及軀體功能的評(píng)估方法，RA 慢病管理應(yīng)以患者為中心，強(qiáng)調(diào)患者參與，培養(yǎng)患者的自我管理技能，鼓勵(lì)患者自我表達(dá)與自我分析，主動(dòng)與醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)提供者溝通，參與制訂治療方案和慢病管理計(jì)劃。

醫(yī)患交流是患者自我管理重要的學(xué)習(xí)途徑，醫(yī)師可在交流過程中向患者傳遞RA 診療相關(guān)的知識(shí)及最新進(jìn)展。但目前我國風(fēng)濕?？漆t(yī)師數(shù)量嚴(yán)重不足，據(jù)《中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展報(bào)告2020》統(tǒng)計(jì)，到2019 年底中國風(fēng)濕病相關(guān)從業(yè)人員為12 189 人，相對(duì)于500 萬RA 患者， “缺醫(yī)”是目前中國風(fēng)濕界的較大困境。 因?yàn)轱L(fēng)濕專科醫(yī)師的不足導(dǎo)致我國RA 疾病特征為“四多”，即①患者人數(shù)多。②延誤診治 多。 根 據(jù) 中 國RA 登 記 （Chinese registry of rheumatoid arthritis，CREDIT）數(shù)據(jù)，我國RA 患者從出現(xiàn)癥狀到明確診斷平均時(shí)間間隔在2 年以上，而RA 的最佳治療時(shí)間窗為發(fā)病6 個(gè)月至1 年內(nèi)。③中重度患者多， 我國34.82% RA 患者為中度疾病活動(dòng)，47.18%患者為重度疾病活動(dòng)。 ④出現(xiàn)合并癥者多，我國RA 患者合并肺間質(zhì)病變、脆性骨折、心腦血管并發(fā)癥和腫瘤者分別為10.32%、1.97%、3.04%和0.83%[24]。

“缺醫(yī)”困境決定了我國RA 患者教育不能單靠醫(yī)患面對(duì)面的交流， 要鼓勵(lì)用多種形式來進(jìn)行。如出版科普讀物， 充分利用我國互聯(lián)網(wǎng)普及的優(yōu)勢(shì)，采用短音頻、短視頻、微信、微博、抖音、小紅書等各種多媒體手段。 但RA 患者，尤其是中長病程的RA 患者中老年女性較多， 受教育程度偏低，限制了新型教育手段的推廣使用， 所以患者家屬、親友團(tuán)、病友群的參與也非常重要，一起來幫助患者改善治療和康復(fù)?；颊呓逃囊粋€(gè)重要內(nèi)容是讓患者及家屬學(xué)會(huì)對(duì)RA 疾病活動(dòng)度的評(píng)估。 有評(píng)估才是T2T，T2T 是目前最重要的RA 治療理念。

RA 治療理念的改變一定要提到TICORA（Tight Control of Rheumatoid Arthritis） 研究和BeSt研究，2004 年TICORA 研究顯示強(qiáng)化治療策略較常規(guī)治療策略可使更多RA 患者達(dá)到臨床緩解和改善放射學(xué)進(jìn)展[25]。 2011 年BeSt 研究顯示初始早期聯(lián)合治療可顯著減少RA 患者的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展[26]。 上述2 項(xiàng)研究的核心價(jià)值是強(qiáng)化治療，結(jié)果顯示若能使患者疾病活動(dòng)度控制在緩解狀態(tài)，其預(yù)后可明顯改善。 2009 年Smolen 等[27]提出T2T 可用于RA 管理，2012 年EULAR 指南、2016 年ACR 指南認(rèn)同T2T 理念[28]，之后T2T 傳播開來。

T2T 有4 個(gè)要素[27]：①有醫(yī)患雙方認(rèn)同的（醫(yī)患共同決策的）治療目標(biāo)，可以是疾病緩解，也可以是低活動(dòng)狀態(tài)。 原則上應(yīng)該是預(yù)期可能達(dá)到的目標(biāo)。②有行業(yè)公認(rèn)的評(píng)估工具，而不僅僅是患者或醫(yī)師的估計(jì)（患者總體評(píng)分、醫(yī)師總體評(píng)分）。 ③定期使用評(píng)估工具評(píng)估（未達(dá)標(biāo)前每1～3 個(gè)月1 次，達(dá)標(biāo)后每3～6 個(gè)月1 次）。 ④根據(jù)評(píng)估結(jié)果來決定是否要調(diào)整治療方案。

4 條都做到才能形成閉環(huán)管理，持續(xù)達(dá)標(biāo)狀態(tài)（≥6 個(gè)月）才能真正改善RA 患者的長期預(yù)后。 在指南層面已普遍接受了T2T，但T2T 的執(zhí)行情況卻很難令人滿意。 有研究納入美國TRACTION 研究中的基線數(shù)據(jù)， 涉及11 家風(fēng)濕科、46 名風(fēng)濕科醫(yī)師和641 例患者， 采用4 要素內(nèi)容評(píng)估T2T 的實(shí)施，旨在評(píng)價(jià)美國風(fēng)濕科醫(yī)師對(duì)RA 患者T2T 的依從性。 結(jié)果顯示，T2T 策略的依從性很差，64.3%未實(shí)施，31.3%實(shí)施1 項(xiàng)，2.3%實(shí)施2 項(xiàng)，0.30%實(shí)施3 項(xiàng)[29]。 本研究團(tuán)隊(duì)曾在門診調(diào)查100 例病程在2 年以上首次來我院風(fēng)濕科就診的RA 患者， 結(jié)果聽說過T2T 及曾經(jīng)被醫(yī)師要求學(xué)習(xí)自我評(píng)估的患者僅3 例。 資料也顯示我國RA 患者治療達(dá)標(biāo)率很低，2019 年12 月CREDIT 數(shù)據(jù)顯示，我國RA 患者斷面達(dá)標(biāo)率[28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（28-joint disease activity scale，DAS28）＜3.2]僅為28.65%[1]。

筆者認(rèn)為T2T 執(zhí)行不力十分重要的原因之一是利益機(jī)制。T2T 最終受益是RA 患者，目前對(duì)我國患者教育及病情評(píng)估過程都不能收費(fèi)，且這個(gè)過程極消耗時(shí)間， 需要醫(yī)師更好地平衡門診的時(shí)間成本。 本研究團(tuán)隊(duì)在2015 年引入智能疾病管理系統(tǒng)（smart system of disease management，SSDM）時(shí)曾集中培訓(xùn)55 例RA 患者及家屬， 先由患者或家屬自評(píng)DAS28，再讓醫(yī)護(hù)復(fù)評(píng)，結(jié)果醫(yī)患DAS28 的同類相關(guān)系數(shù) （intraclass correlation coefficient，ICC）為0.98，即經(jīng)過培訓(xùn)的患者及家屬的評(píng)估結(jié)果與醫(yī)護(hù)一致。 患者及家屬學(xué)會(huì)疾病活動(dòng)度評(píng)估后，復(fù)診時(shí)醫(yī)師需根據(jù)結(jié)果給出反饋建議，才能鞏固患者評(píng)估習(xí)慣，實(shí)踐T2T，規(guī)范治療帶來患者的獲益也逐漸明顯。 截至2021 年2 月，在SSDM 上本研究團(tuán)隊(duì)管理的486 例持續(xù)評(píng)估患者的轉(zhuǎn)歸（桑基圖）見圖1。

圖1 SSDM 上患者的轉(zhuǎn)歸

治療理念明確后具體方案的選擇就要涉及藥物使用， 具體的藥物選擇及調(diào)整可參考國內(nèi)外指南[21，30-32]。

目前T2T 的流程圖見圖2[33]，RA 治療是分階段，而不是分療程。 患者需定期評(píng)估，使RA 的病情活動(dòng)度從高度活動(dòng)逐漸進(jìn)入到中度活動(dòng)、 低度活動(dòng)、緩解狀態(tài)。

圖2 RA T2T 流程圖

難治性RA

如果患者不能達(dá)標(biāo)是否就是難治性RA（difficult to target RA,D2T-RA）？ D2T-RA 常有以下特征:年齡偏大、病程偏長、免疫學(xué)指標(biāo)（如RF、抗CCP抗體）高、有較多的共患病、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低。2021 年EULAR 發(fā)布了D2T-RA 的管理指南[34]， D2T-RA 定義為符合以下3 條之一：①規(guī)范治療失?。虎诓∏榇_實(shí)活動(dòng)；③醫(yī)患對(duì)治療結(jié)果不滿意。 指南給出了2 個(gè)總體原則和11 個(gè)考慮要點(diǎn)。

總體原則一，強(qiáng)調(diào)既往指南中建議的RA 管理原則以及是否執(zhí)行了T2T 的原則。如果是不規(guī)范治療過程，療效不理想，首先要回到規(guī)范治療上來，評(píng)估工具的選擇很重要。指南推薦的疾病活動(dòng)度評(píng)估工具主要有DAS28、 臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（clinical disease activity index ，CDAI）、簡化的疾病活動(dòng)指數(shù)（simplified disease activity index，SDAI） 和Boolean標(biāo)準(zhǔn)[35]。

這些工具的評(píng)估效能不同，患者是否能達(dá)標(biāo)的概率也不同。DAS28 設(shè)計(jì)最全面，涉及28 個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（體檢發(fā)現(xiàn)），炎癥指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，客觀性強(qiáng)）， 患者的總體自我評(píng)分（有很強(qiáng)的主觀性），且各個(gè)項(xiàng)目的權(quán)重值不同，因?yàn)樘爆崳跊]有智能終端的情況下幾乎不能完成但最容易達(dá)標(biāo)，給患者看到治療的希望和信心， 是臨床使用最廣泛的方法。對(duì)D2T-RA 患者也建議使用DAS28 評(píng)估工具，提高治療的依從性。 Boolean 標(biāo)準(zhǔn)操作最便利，但給臨床使用時(shí)同時(shí)要考慮實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)的可行性，因其達(dá)標(biāo)最低，很多長病程的患者無法實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)[36]。

總體原則二，是在調(diào)整藥物之前確定是否存在RA 相關(guān)的炎癥。 有些RA 患者在長期的病程中已經(jīng)發(fā)展到病理性疼痛，此時(shí)關(guān)節(jié)超聲檢查無明確關(guān)節(jié)炎但自覺關(guān)節(jié)癥狀嚴(yán)重[37]。 RA 的病理本質(zhì)是關(guān)節(jié)滑膜炎，灰階關(guān)節(jié)超聲檢查滑膜是否增厚，而能量多普勒檢測(cè)滑膜的血流情況可更加準(zhǔn)確地判斷當(dāng)下的炎癥狀態(tài)[38]。

11 條推薦意見中3 個(gè)方面更值得重視： ①藥物劑量是否充足，RA 患者相對(duì)伴發(fā)病和共患病較多，服藥種類多，需關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。 如MTX，指南建議治療劑量是7.5～25 mg，每周1 次。在我國患者用到每周10 mg 就不愿意再加量。 本中心RA的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 （Good Clinical Practice，GCP）開始后，因多數(shù)試驗(yàn)方案要求MTX 使用3 個(gè)月以上， 每周劑量≥15 mg， 很多患者在MTX 加量到15 mg 后病情就慢慢改善了。 ②共患病的處理，長病程的RA 尤其是長期不規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素治療的患者， 很多在家中自行調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量，如疼痛緩解就減量，如疼痛不能忍受就加量，但是很難停止使用。長期不規(guī)則使用糖皮質(zhì)激素更加重患者易感染、 骨質(zhì)疏松癥及心腦血管疾病的發(fā)生[36]。 ③個(gè)體化的治療目標(biāo)和治療方案。

醫(yī)學(xué)是關(guān)于人的科學(xué)，人類的一切文明進(jìn)步都是為人服務(wù)，都可能成為醫(yī)學(xué)的工具。 從這個(gè)認(rèn)知出發(fā)，RA 患者的慢病管理可能融入新的元素，如RA 的預(yù)防，是否可能在出生時(shí)就做全基因分析，發(fā)現(xiàn)易感者并對(duì)其做適當(dāng)?shù)那罢靶愿深A(yù)，減少患病機(jī)會(huì)？能否更便捷有效地利用互聯(lián)網(wǎng)、物聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行RA的慢病管理？ 新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，遠(yuǎn)程醫(yī)療爆發(fā)性增長，2020 年1 月美國初級(jí)衛(wèi)生保健虛擬就診率小于1%，到2020 年4 月，近50%是虛擬就診[39]。 另有報(bào)道稱2021 年3 月，美國遠(yuǎn)程醫(yī)療就診人次是2020 年3 月的10 倍[40]。 中國的遠(yuǎn)程醫(yī)療迅速發(fā)展，大部分三級(jí)甲等醫(yī)院都在建立自己的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院，作為實(shí)體醫(yī)院的醫(yī)療服務(wù)補(bǔ)充。 很多顛覆性的技術(shù)不斷出現(xiàn)，如元宇宙可以融合真實(shí)世界與虛擬世界，有可能使患者在虛擬世界中學(xué)習(xí)掌握RA 管理的相關(guān)技能，在真實(shí)世界中使用，使RA 實(shí)現(xiàn)持續(xù)達(dá)標(biāo)，甚至無藥緩解，達(dá)到臨床治愈。