張毅，李娟，李金田，趙鯤鵬，李博寬

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅蘭州 730000；2.敦煌醫(yī)學與轉化教育部重點實驗室，甘肅蘭州 730000

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，嚴重影響患者的生命質量，病死率較高，并且給患者及其家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸于“肺脹”“痰飲”“咳嗽”“喘證”“哮證”等病范疇。2017年中國COPD發(fā)病率較高［1］。西醫(yī)治療COPD大多采用氧療、抗感染、激素等方法治療，臨床效果控制有限。COPD患者因為病程較長，久病入絡，絡氣虧虛，氣血無力，無法推動氣血津液運行，故而內停血瘀，所以中醫(yī)治療該病以益氣、活血、通絡為原則［2］。本文通過Meta分析，對中醫(yī)益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD做出評價，為此法在治療COPD方面提供合理的用藥證據(jù)，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗或出現(xiàn)隨機字樣而未說明具體隨機方法的臨床對照試驗，均采用盲法。

1.1.2 研究對象含有COPD急性加重期診斷標準的患者，其性別、年齡、種族、來源不限。

1.1.3 干預措施對照組采用單純西醫(yī)藥物治療，試驗組采用口服益氣活血法的中藥聯(lián)合對照組西藥治療。

1.1.4 觀察指標總有效率、FEV1（%）、FEV1/FVC、PaO2及PaCO2。COPD急性發(fā)作期西醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷分型標準，呼吸衰竭符合《內科學》中診斷標準。中醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》《中醫(yī)內科學》中痰瘀阻肺、氣虛血瘀證型。

1.1.5 排除標準 （1）非隨機對照試驗。（2）研究文獻中患者還有其他器質性疾患。（3）驗案、經(jīng)驗總結、綜述與實驗觀察等研究類型的文獻。（4）樣本量低于20例。

1.2 文獻檢索

以“益氣活血法”“益氣活血”“COPD”“慢性阻塞性肺疾病”為檢索詞，檢索公開發(fā)表在萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中的文獻，包含時間均為建庫至2020年3月。

1.3 資料提取

按照納入排除標準進行資料提取與質量評價。主要包括：（1）一般資料:作者姓名、題目、時間及文獻來源。（2）研究特征：研究對象的特征、干預措施（包括劑量、療程等）和質量控制（隨機方法、是否采用盲法、是否失訪與退出等）。（3）結果評價：總有效率、FEV1（%）、PaO2及PaCO2。

1.4 質量評價

文獻質量的評價應用risk of bias說明。根據(jù)Cochrane手冊進行7個方面的評價，包含了隨機序列的生成方法、有無分配隱藏、對受試者和結局評價者是否實施盲法、結局報告是否完整、是否有選擇性的結局報告、是否有其他明顯影響到研究結果真實性的偏倚。對納入的研究文獻評價分為“低風險”、“不確定”或者“高風險”的判定等級。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。納入研究首先進行異質性檢驗，若差異不存在異質性（P＞0.10，I2＜50%），則用固定效應模型進行Meta分析，若存在異質性（P＜0.10，I2＞50%），采用隨機效應模型，并進行敏感性檢測，找出異質性來源分析。療效分析統(tǒng)計量采用比值比（OR）表示計數(shù)資料，均數(shù)差（MD）表示計量資料，各效應量以95%CI表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

三大中文數(shù)據(jù)庫中檢索到相關文獻總計242篇，經(jīng)閱讀標題、摘要、排除重復與全文閱讀排除無相關內容等文獻230篇后，最終納入12篇隨機對照試驗，總計1 052例患者。文獻檢索流程圖，見圖1，納入研究文獻特征情況，見表1-1，納入研究文獻試驗組益氣活血法中藥頻次，見表1-2。

表1-1 納入研究文獻特征

表1-2 納入文獻益氣活血法中藥頻次表（不含加減）

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的方法學質量評價

所有研究［3-14］均提及隨機分組。5個研究［3，5，7，11，13］采用隨機數(shù)字表法，1個研究［14］采用抽簽法，1個研究［9］采用先后就診順序分組，5個研究［4，6，8，10，12］僅提及隨機分組，但未描述具體方法。1個研究［14］描述了退出原因，但只言明病例脫落比例，未提及具體退出與失訪例數(shù)。所有研究均未提到分配隱藏方法和盲法，但根據(jù)判斷本次研究對受試者和研究者施盲很難做到，所有研究中結果數(shù)據(jù)完整性和選擇性報告研究結果為低風險偏倚，均不清楚是否有其他明顯影響到研究結果真實性偏倚，見圖2-1、2-2。

圖2-1 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD隨機對照試驗納入文獻風險偏倚評價（1）

圖2-2 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD隨機對照試驗納入文獻風險偏倚評價

2.3 療效比較

2.3.1 總有效率 12個研究［3-14］全部報告了益氣活血法聯(lián)合西藥與單純西藥治療AECOPD的總有效率，共計1052例。進行異質性檢驗顯示文獻數(shù)據(jù)之間異質性小故使用固定效應模型。結果顯示，試驗組與對照組相比，臨床總有效率，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），臨床總有效率的合并效應量以及95%置信區(qū)間，可認為運用益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD臨床療效高于單純西藥組，見圖3。

圖3 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD臨床總有效率的Meta分析

2.3.2 FEV1 總計7個研究［4，5，7，8，9，11，13］報告了益氣活血法聯(lián)合西藥治療與單純西藥治療AECOPD的FEV1指標，共計596例。異質性檢驗結果顯示較大，采用隨機效應模型進行分析，結果示益氣活血法聯(lián)合西藥組與單純西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），F(xiàn)EV1的合并效應量以及95%置信區(qū)間，說明與單純西藥治療比較，益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD的FEV1效果更好，見圖4。

圖4 益氣活血法聯(lián)合西藥治療COPD急性加重期FEV1結果的Meta分析

2.3.3 FEV1/FVC 總計3個研究［4，6，11］報告了益氣活血法聯(lián)合西藥治療與單純西藥治療AECOPD的FEV1/FVC的指標，共計316例。異質性檢驗高采用隨機效應模型進行分析，結果示益氣活血法聯(lián)合西藥組與單純西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0002），F(xiàn)EV1的合并效應量以及95%置信區(qū)間［MD=6.19，95%CI（2.95，9.44）］，說明與單純西藥治療比較，益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD的FEV1/FVC效果更好，見圖5。

圖5 益氣活血法聯(lián)合西藥治療COPD急性加重期FEV1/FVC結果的Meta分析

2.3.4 PaO28個研究［3，4，5，6，10，11，12，14］報告了益氣活血法聯(lián)合西藥與單純西藥治療AECOPD的PaO2結果，共計688例。進行異質性檢驗顯示文獻數(shù)據(jù)之間異質性小，故使用固定效應模型。結果顯示，益氣活血法聯(lián)合西藥組與單純西藥組相比，PaO2差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），PaO2指標的合并效應量以及95%置信區(qū)間，可認為運用益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD的PaO2結果好于單純西藥組，見圖6。

圖6 益氣活血法聯(lián)合西藥治療COPD急性加重期PaO2結果的Meta分析

2.3.5 PaCO2共計8個研究［3，4，5，6，10，11，12，14］報告了益氣活血法聯(lián)合西藥與單純西藥治療AECOPD的PaCO2結果，總計688例。進行異質性檢驗顯示文獻數(shù)據(jù)之間異質性較小，使用固定效應模型。結果顯示，益氣活血法聯(lián)合西藥組與單純西藥組相比，PaCO2差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），PaCO2指標的合并效應量以及95%置信區(qū)間，可認為運用益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD的PaCO2結果好于單純西藥組，見圖7。

圖7 益氣活血法聯(lián)合西藥治療COPD急性加重期PaCO2結果的Meta分析

2.4 異質性分析

2.4.1 在FEV1研究中經(jīng)過逐一排除確定劉偉麗［13］為異質性大的來源。將其剔除后顯示說明異質性小。剔除后合并效應量以及95%置信區(qū)間變?yōu)椴町愑薪y(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。分析此項研究異質性偏大可能是由于對照組治療后均值數(shù)據(jù)較低原因造成的。提示對FEV1結果的研究結論仍需進行大樣本條件下的進一步驗證。

2.4.2 在FEV1/FVC研究中經(jīng)過排除確定劉曉晨［6］為異質性大的來源。剔除后顯示異質性小。剔除后合并效應量以及95%置信區(qū)間變?yōu)椴町愑薪y(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。分析此項研究異質性偏大可能是由于樣本量少等原因造成的。提示對FEV1/FVC結果的研究結論仍需進行大樣本條件下的進一步驗證。

2.5 發(fā)表偏倚

對結局指標為總有效率、FEV1、PaO2和PaCO2的研究分別進行Egger’s檢測。其中總有效率的偏倚評價為（t=2.64，P=0.177），F(xiàn)EV1結果的偏倚評價（t=4.65，P=0.203），PaO2結果的偏倚評價（t=4.10，P=0.752），PaCO2結果的偏倚評價為（t=-4.96，P=0.138）。故總有效率、FEV1、PaO2和PaCO2的結果均未檢驗出發(fā)表偏倚。總有效率發(fā)表偏倚結果見圖8，F(xiàn)EV1結果見圖9，PaO2結果見圖10，PaCO2結果見圖11。

圖8 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD隨機對照試驗總有效率Egger’s發(fā)表偏倚評價圖

圖9 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD隨機對照試驗FEV1結果Egger’s發(fā)表偏倚評價圖

圖10 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD隨機對照試驗PaO2結果Egger’s發(fā)表偏倚評價圖

圖11 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD隨機對照試驗PaCO2結果Egger’s發(fā)表偏倚評價圖

2.6 GRADE系統(tǒng)評價

共有5個結局指標，所有納入研究因為未描述分配隱藏和盲法，故評價為嚴重偏倚風險。結局指標中FEV1和FEV1/FVC異質性大（I2≥50%），不一致性評價為嚴重，其余結局指標評價為不嚴重。因為結局指標為直接證據(jù)，故間接性評價均不顯著。通過各樣本量大小及可信區(qū)間范圍，結局指標FEV1和FEV1/FVC精確性不佳。各研究未發(fā)現(xiàn)存在明顯發(fā)表偏倚。綜合評價：結局指標中總有效率、PaO2、PaCO2質量分級為中質量證據(jù)，F(xiàn)EV1與FEV1/FVC為極低質量證據(jù)，見表2。

表2 益氣活血法聯(lián)合西藥治療AECOPD文獻結局指標GRADE證據(jù)

3 討論

本研究系統(tǒng)評價結果顯示，益氣活血法法聯(lián)合西藥治療COPD急性加重期在總有效率、肺功能改善及動脈血氣改善方面均優(yōu)于對照組。Egger’s檢測總有效率、FEV1、PaO2和PaCO2的結果均未檢驗出發(fā)表偏倚，但因為可納入文獻數(shù)量有限，可靠結果仍需大量高質量研究文獻支持。

COPD急性加重期的發(fā)生多由于久病肺虛、痰瘀潴留于肺，每因復感六淫之邪誘使病情的發(fā)作或加重。COPD的基本病機為本虛標實，具體可歸納為肺氣虛損，痰瘀互阻。故益氣活血為其基本治法。分析所納入的研究文獻益氣活血法多用黃芪、黨參、白術、益母草、川芎、丹參、紅花與當歸等中藥。其中，黃芪甘微溫，歸肺、脾經(jīng)，補肺脾之氣、固表升陽，可培補肺氣虛損。黨參可補中益氣、益肺健脾。白術與益母草均能夠健脾益氣、燥濕利水、活血祛瘀。川芎有行氣開郁、活血祛瘀之功效。丹參活血、養(yǎng)血、安神。紅花通利經(jīng)脈、活血止血、祛瘀止痛。當歸可活血化瘀、益氣補血?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪中的黃芪甲苷能夠顯著減少炎性細胞浸潤和細胞外基質積累，可以抑制促炎性細胞因子，也可通過抑制體內外TLR4和NF-кB信號通路來抑制炎癥反應［15］。黨參的水提物能夠改善因油酸所導致的大鼠通換氣呼吸矛盾窘迫征，減輕出現(xiàn)的低氧血癥情況，提高肺細胞中的磷脂含量，恢復Ⅱ型肺泡細胞中內板層小體的結構。白術內酯I抑制蛋白CD14，MD-2，TLR4，SR-A和MyD88的表達，抑制LPS刺激的炎性細胞因子，減弱了ERK1/2和p38的磷酸化，并抑制了NF-κB的活性。并通過抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生顯示出有效的抗炎作用［17］；臨床研究通過觀察川芎嗪對慢性阻塞性肺疾病患者的血氣分析與血漿纖維蛋白原的影響，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可能通過升高血氧分壓，降低二氧化碳分壓和血流的粘滯度來發(fā)揮治療效果［18］。說明益氣活血法的藥物能夠改善COPD過程中的炎癥反應、缺氧。

本系統(tǒng)評價的不足之處：（1）試驗組用藥中含有中藥湯劑口服，治療組為單純西藥，兩者區(qū)別明顯，尚不具備應用盲法條件。（2）納入文獻中大多數(shù)隨機分組方法描述過于簡單，對照組的用藥欠統(tǒng)一標準。（3）納入文獻中只有三篇評價了FEV1/FVC指標。（4）無具體退出、失訪、隨訪病例的描述和研究。（5）GRADE證據(jù)質量中關鍵指標質量仍需提高，可能影響了meta分析中的檢驗效能。

對今后研究工作的啟示：（1）改善中藥服用劑型，達到劑型統(tǒng)一，以期實現(xiàn)盲法條件。（2）科學規(guī)范隨機分組方法，提高文獻的質量。（3）今后的研究中增加對客觀結局指標的觀察，包括但不限于FEV1/FVC、MVV、不好轉率或加重率、不良反應發(fā)生率等指標。（4）需組織大規(guī)模、多中心的臨床研究，為臨床和科研工作提供更多有力證據(jù)。