黃 燕， 張瓊月， 羅二平， 趙衛(wèi)峰， 甘建和

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染病科， 江蘇 蘇州 215000

2015年，我國《慢性乙型肝炎防治指南》[1]首次提出慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈(臨床治愈)的概念，即停止治療后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、伴ALT恢復(fù)正常和肝臟組織學(xué)改善。指南明確指出，在治療過程中，對部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。2019年《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識》[2]總結(jié)出核苷(酸)類似物(NUC)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療過程中基于HBsAg動態(tài)變化的CHB臨床治愈路線圖，并強(qiáng)烈推薦HBsAg<3000 IU/mL優(yōu)勢人群的治療方案，但目前針對非優(yōu)勢人群的相關(guān)研究證據(jù)較少。本文回顧性分析兩例CHB 且HBsAg>3000 IU/mL非優(yōu)勢人群經(jīng)聚乙二醇干擾素α-2b(PEG-IFNα-2b) 180 μg/周治療出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，并且在后續(xù)PEG-IFNα-2b延長療程治療后實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化達(dá)到臨床治愈的病例，以期臨床針對CHB中HBsAg>3000 IU/mL非優(yōu)勢人群的治療提供新思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

病例1：患者女性，32歲，2014年因生育體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg 9556 IU/mL，HBeAg 809.4 COI；HBV DNA>2×108IU/mL；ALT 80 U/L，AST 47 U/L。既往否認(rèn)其他病毒性肝炎、肝癌家族史，未檢測HBV基因型。2014年5月1日開始口服恩替卡韋(ETV)抗病毒治療,后因生育要求改為替諾福韋(TDF)，期間HBV DNA控制良好。2018年9月復(fù)查HBV DNA低于檢測下限，復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg 5462 IU/mL，HBeAg 565.6 COI；ALT 21 U/L，AST 28 U/L，患者口服NUC 4年仍未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化，且HBsAg下降趨勢緩慢，排除相關(guān)干擾素禁忌證后，自2018年9月—2020年4月使用TDF聯(lián)合PEG-IFNα-2b 180 μg/周方案抗病毒治療。治療24周時(shí)，HBsAg 144.9 IU/mL，HBeAg 11.39 COI；治療48周時(shí)，HBsAg 52.92 IU/mL，HBeAg 1.22 COI；因患者治療24周HBsAg、HBeAg下降幅度超過1 log IU/mL，治療48周HBsAg、HBeAg下降幅度超過2 log IU/mL，故繼續(xù)TDF聯(lián)合PEG-IFNα-2b 180 μg/周方案治療至80周，復(fù)查HBsAg降至0。隨后停用NUC，因尚未出現(xiàn)抗-HBs，綜合干擾素副作用、經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，調(diào)整方案為單用PEG-IFNα-2b 180 μg/10 d。治療至104周，抗-HBs達(dá)到34.94 IU/L，予停針隨訪。停針第8周再次復(fù)查抗-HBs達(dá)500 IU/L(圖1)，患者未接受乙型肝炎疫苗輔助治療，目前仍繼續(xù)隨訪中。

圖1 患者NUC聯(lián)合PEG-IFNα-2b治療方案及HBsAg、HBeAg、抗-HBs血清學(xué)變化

病例2：患者女性，30歲，2019年4月體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg 4331 IU/mL，HBeAg 0.133 COI；HBV DNA 1.178×102IU/mL；ALT 12.3 U/L，AST 15.6 U/L，系非活動性HBsAg攜帶者(inactive hepatitis B surface antigen carriers, IHC)。既往否認(rèn)其他病毒性肝炎、肝癌家族史，未檢測HBV基因型，未行抗病毒治療。由于患者有較為強(qiáng)烈的治愈乙型肝炎的訴求，遂自2019年5月15日開始單用PEG-IFNα-2b 180 μg/周治療。24周HBsAg降至88.08 IU/mL，下降幅度超過1 log IU/mL， 67周HBsAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBs 178.4 IU/L。因考慮到干擾素副作用及經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，調(diào)整治療方案為PEG-IFNα-2b 180 μg/10 d。75周抗-HBs已迅速上升至732.6 IU/L，遂予停藥。停藥14周抗-HBs上升至1000 IU/L(圖2)，患者未接受乙型肝炎疫苗輔助治療，目前繼續(xù)隨訪中。

圖2 患者PEG-IFNα-2b治療及HBsAg、抗-HBs血清學(xué)變化

2 討論

HBV感染是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，面對全球眾多HBV感染者及肝硬化、肝癌等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，追求CHB臨床治愈是目前慢性乙型肝炎的理想治療目標(biāo)。2019年《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識》[2](以下簡稱2019共識)總結(jié)出NUC序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療過程中基于HBsAg動態(tài)變化的CHB臨床治愈路線圖，強(qiáng)烈推薦HBsAg<3000IU/mL優(yōu)勢人群的治療方案。目前已有的研究顯示，不同基線HBsAg水平與臨床療效相關(guān)。Chan等[3]研究顯示NUC經(jīng)治CHB患者序貫PEG-IFNα-2a治療基線HBsAg<1500 IU/mL、<500 IU/mL的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別為20%、50%；胡鵬等[4]的New Switch 研究同樣顯示，基線 HBsAg<1500 IU/mL且治療24周時(shí)HBsAg<200 IU/mL的患者治療結(jié)束后可獲得較高的HBsAg清除率。以上研究結(jié)果均進(jìn)一步說明了基線及治療后HBsAg 水平對于序貫/聯(lián)合PEG-IFN治療的影響，與侯金林等[5]專家意見一致。

本研究中兩例患者均為青年女性，初始治療基線HBsAg均>3000 IU/mL，根據(jù)2019年專家共識[2]認(rèn)為是CHB非優(yōu)勢人群，但在后續(xù)PEG-IFNα-2b治療過程中，14周、24周時(shí)檢測HBsAg均較前下降>1 log IU/mL。

2017年美國肝病年會上，寧琴教授團(tuán)隊(duì)[6]研究匯報(bào)中指出，“12周/24周HBsAg下降>1 log IU/mL患者是實(shí)現(xiàn)臨床治愈的優(yōu)勢人群”，正是參考12周/24周HBsAg下降幅度這一判斷指標(biāo)，筆者繼續(xù)使用PEG-IFNα-2b鞏固治療，并最終出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)臨床治愈。雖然侯金林等[5]專家提出，符合PEG-IFNα適應(yīng)證的人群有限，基于PEG-IFNα治療方案的獲益人群在總體CHB人群中所占的比例相對較低。但有關(guān)研究分析顯示，NUC經(jīng)治患者數(shù)量巨大，我國NUC治療大于1年后HBsAg≤1500 IU/mL的CHB優(yōu)勢患者有569萬～853萬[7]。IFN治療后HBsAg下降，增加了HBsAg低水平人群的構(gòu)成比[8]，且目前提出的“定目標(biāo)不定療程”的治療策略，建議采用NUC長期維持治療，PEG-IFN分階段使用的方法，逐步降低HBsAg水平，每一階段晉升優(yōu)勢患者比例，最終提升HBsAg清除率。因此，對于HBsAg>3000 IU/mL非優(yōu)勢人群的治療不應(yīng)一味采取消極態(tài)度。另外，早期針對HBeAg陰性CHB患者的研究[5]發(fā)現(xiàn)，基于PEG-IFNα治療96周HBsAg清除率顯著高于48周。2019年《慢性乙型肝炎防治指南》[9]及《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識》[2]的推薦意見中均提出PEG-IFNα治療可根據(jù)病情需要延長療程。最近發(fā)表的幾項(xiàng)研究[10-12]也均證實(shí)，根據(jù)患者個(gè)體化應(yīng)答情況，適當(dāng)延長基于PEG-IFNα標(biāo)準(zhǔn)療程可幫助CHB患者獲得更高的臨床治愈率，其中優(yōu)勢患者延長療程后的臨床治愈率也顯著升高。本文兩例患者雖都在延長療程治療中獲益，但個(gè)體化的治療至關(guān)重要，需密切檢測HBsAg、抗-HBs滴度變化，并根據(jù)臨床反應(yīng)決定是否延長療程及PEG-IFN使用劑量。PEG-IFNα主要通過肝臟代謝，有抑制HBV復(fù)制、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活力及淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性等免疫調(diào)控作用[13]。研究[14]顯示以 PEG-IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療可誘導(dǎo)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的恢復(fù)、增強(qiáng)CHB患者自然殺傷(NK)細(xì)胞的百分比和功能，PEG-IFN治療可促進(jìn)CD56brihgtNK細(xì)胞的功能恢復(fù)并通過細(xì)胞溶解/非細(xì)胞溶解途徑促進(jìn)HBsAg和cccDNA清除。在 PEG-IFN 治療的早期(24周)，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4/CD8比值以及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的動態(tài)變化與早期應(yīng)答的實(shí)現(xiàn)密切相關(guān)[15]。故對免疫功能的動態(tài)監(jiān)測有重要意義。

臨床研究[16]顯示，180 μg PEG-IFNα-2a/2b經(jīng)皮下注射，其血漿治療濃度可維持80～168 h。本研究兩例患者均經(jīng)PEG-IFNα-2b 180 μg/周抗病毒治療，期間不良反應(yīng)均主要為白細(xì)胞減少、嚴(yán)重脫發(fā)，白細(xì)胞減少等經(jīng)對癥治療有所緩解，HBsAg陰轉(zhuǎn)后，綜合經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)及不良反應(yīng)，調(diào)整方案為PEG-IFNα-2b 180 μg/10 d，后期病例1患者延長療程24周停藥，病例2患者僅6周后停藥，抗-HBs水平便快速上升，這與患者是否經(jīng)治及基線HBsAg水平可能相關(guān)。故個(gè)體化的治療仍為關(guān)鍵。

除了延長療程，多項(xiàng)研究也觀察到了停藥隨訪期間血清學(xué)轉(zhuǎn)化率的升高。Han等[17]發(fā)現(xiàn)，基于PEG-IFNα治療48周后隨訪1年，發(fā)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率從治療結(jié)束時(shí)的17.7%提高至38.7%。Sun等[18]的研究顯示，基于PEG-IFNα治療結(jié)束時(shí)未獲得HBeAg血清學(xué)應(yīng)答和聯(lián)合應(yīng)答的患者中分別有18.2%和15.4%在隨訪期間獲得了HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率和聯(lián)合應(yīng)答率。還有研究[19]發(fā)現(xiàn)，完整PEG-IFNα治療療程的患者，其中7.4%(8/122)的患者獲得了停藥后HBsAg清除。病例1也觀察到了相似結(jié)果，停針第8周抗-HBs上升至500 IU/mL，期間患者并未接種乙型肝炎疫苗，故考慮系長效干擾素的后效應(yīng)所致。

侯金林等[5]專家提出大多數(shù)非優(yōu)勢人群的長期獲益還缺乏證據(jù)。然而，早期已有多項(xiàng)研究[19-20]證實(shí)，IFNα治療可顯著降低CHB患者的遠(yuǎn)期肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?；赑EG-IFNα的優(yōu)化治療方式可大大提高CHB患者HBsAg清除率且顯著高于NUC。近期也有多項(xiàng)研究[21-22]顯示基于PEG-IFNα治療的CHB患者，無論是否獲得HBsAg清除，這部分人群遠(yuǎn)期結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均會顯著降低，尤其表現(xiàn)為肝組織學(xué)顯著改善。本研究中患者仍在持續(xù)隨訪中，以期通過長期隨訪獲得更多PEG-IFN治療非優(yōu)勢人群的有效性、安全性等相關(guān)證據(jù)。

目前，CHB臨床治愈的最佳治療時(shí)間和療程尚未達(dá)成共識，這可能與目前不同研究中所討論的優(yōu)勢人群的具體特征不完全一致相關(guān)，因此優(yōu)勢人群的具體定義也在不斷的摸索和更新中，對于各指標(biāo)具體cut-off值的共識及不同cut-off值下的療程預(yù)測仍需要更多研究來進(jìn)行探索和驗(yàn)證。因此，個(gè)體化的治療仍為關(guān)鍵。

倫理學(xué)聲明：本報(bào)告所有患者均已知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃燕、羅二平負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；黃燕、張瓊月參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；甘建和、趙衛(wèi)峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。