丁 蕊， 謝 雯， 劉麗改， 王 琦， 曹 穎

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病一科， 北京 100015

肝膿腫是由于細(xì)菌、真菌或寄生蟲(chóng)感染后導(dǎo)致的肝實(shí)質(zhì)化膿性病灶。不同地區(qū)的患病率為 8/100萬(wàn)～22/100萬(wàn)[1-2]。近來(lái)研究[3-4]顯示，肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia, KP)已逐漸取代大腸埃希菌，成為肝膿腫最常見(jiàn)的致病菌，在亞洲人群中有報(bào)道[5]可達(dá)80%以上。KP可引起尿路感染、醫(yī)院獲得性肺炎、肝膿腫、敗血癥，甚至膿毒性休克，致死率高[6]。本研究通過(guò)回顧性分析病原學(xué)陽(yáng)性的肝膿腫患者，比較KP與非KP肝膿腫患者的臨床、影像等特點(diǎn)，探討肝膿腫預(yù)后的影響因素，以期為臨床醫(yī)生提供KP肝膿腫診治經(jīng)驗(yàn)及預(yù)后評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010年1月—2020年1月在本院住院的肝膿腫患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有肝膿腫的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、寒顫、右上腹疼痛等；(2)影像學(xué)檢查(超聲/CT/MRI)提示具有肝膿腫表現(xiàn)；(3)血培養(yǎng)或膿液培養(yǎng)提示病原微生物為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)臨床數(shù)據(jù)不完整；(3)繼發(fā)性化膿性肝膿腫，如繼發(fā)于異物的化膿性肝膿腫。根據(jù)病原學(xué)結(jié)果將患者分為KP組及非KP組。

1.2 研究方法 臨床指標(biāo)收集：記錄患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、入院48 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室生化、膿腫影像學(xué)特點(diǎn)、治療方式等，同時(shí)記錄患者住院后30 d內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。采用美國(guó)BD BACTEC 9240全自動(dòng)血培養(yǎng)儀、美國(guó)BDPhoenixTM-100 全自動(dòng)微生物細(xì)菌鑒定藥敏分析儀對(duì)肝膿腫患者血液或膿液標(biāo)本進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)及鑒定。預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：以患者入院后30 d內(nèi)的轉(zhuǎn)歸為觀察終點(diǎn)，痊愈：癥狀、體征消失，膿腫完全吸收；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，影像學(xué)提示膿腔縮?。粺o(wú)效：癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，膿腫大小無(wú)明顯變化或增大。痊愈及好轉(zhuǎn)為視為好轉(zhuǎn)組，無(wú)效及死亡視為非好轉(zhuǎn)組。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)結(jié)果 共納入肝膿腫患者89例。單純血培養(yǎng)陽(yáng)性37例(41.6%)，單純膿液培養(yǎng)陽(yáng)性44例(49.4%)，膿液及血培養(yǎng)均陽(yáng)性且為同一菌種8例(9.0%)。其中KP組48例(53.9%)，為本研究中肝膿腫患者最常見(jiàn)的病原微生物，其次為大腸埃希菌(11/89，12.4%)、屎腸球菌(6/89，6.7%)、陰溝腸桿菌(5/89，5.6%)、金黃色葡萄球菌(5/89，5.6%)、溶血不動(dòng)桿菌(3/89，3.4%)、海氏腸球菌(2/89，2.2%)、沙門桿菌(2/89，2.2%)、表皮葡萄球菌(1/89，1.1%)、結(jié)核桿菌(1/89，1.1%)、布氏桿菌(1/89，1.1 %)、嗜麥芽寡單胞菌(1/89，1.1%)、銅綠假單胞菌(1/89，1.1%)、擬脆弱桿菌(1/89，1.1%)、卟啉單胞菌(1/89，1.1%)(圖1)。

圖1 89例病原學(xué)陽(yáng)性肝膿腫患者病原學(xué)分布

2.2 KP組與非KP組患者一般情況比較 兩組患者在性別、年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。在基礎(chǔ)疾病方面，KP組患者合并2型糖尿病、高血壓、脂肪性肝病比例明顯高于非KP組患者，但合并HIV、膽囊結(jié)石、惡性腫瘤病史比例明顯低于非KP組患者(P值均<0.05)。共5例患者在入院后30 d內(nèi)發(fā)生死亡，均為非KP組患者，病死率高于KP組患者(P=0.042)(表1)。

表1 KP組與非KP組患者基本資料比較

2.3 KP組與非KP組患者臨床資料比較 本研究中所有患者均在入院48 h內(nèi)接受腹部超聲檢查，結(jié)果顯示，兩組患者病灶均以單發(fā)、肝右葉為主，KP組病灶直徑大于非KP組患者(P=0.021)，兩組患者的氣腔形成、腹腔積液、脾腫大發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。KP組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、ALT、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平均較非KP組更高(P值均<0.05)(表2)。

表2 KP組與非KP組患者肝膿腫影像學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 肝膿腫患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析 89例患者中，共有61例(68.5%)肝膿腫患者接受了超聲引導(dǎo)下膿液抽吸/引流，其中11例(12.4%)患者需要重復(fù)抽吸/引流。15例(16.9%)患者接受腹腔鏡下肝膿腫開(kāi)窗引流術(shù)，13例(14.6%)患者接受單純抗生素治療。截至入院后30 d內(nèi)，痊愈2例(2.3%)，好轉(zhuǎn)72例(80.9 %)，無(wú)效10例( 11.2%)，死亡5例(5.6 %)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并膿毒癥、肺部感染、低蛋白血癥是肝膿腫患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，超聲引導(dǎo)下穿刺引流是肝膿腫患者預(yù)后較好的獨(dú)立保護(hù)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 肝膿腫預(yù)后影響因素的多因素logistic回歸分析

2.5 Nomogram模型構(gòu)建及其預(yù)測(cè)性能評(píng)估、決策曲線分析 根據(jù)多因素logistic分析結(jié)果，將是否合并肺部感染、膿毒癥、超聲引導(dǎo)下穿刺術(shù)治療、血清白蛋白作為構(gòu)建預(yù)測(cè)肝膿腫預(yù)后的Nomogram模型指標(biāo)(圖2)。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，C-index高達(dá)0.883，且校準(zhǔn)曲線與理想曲線擬合較好(圖3)，表明該模型對(duì)好轉(zhuǎn)與非好轉(zhuǎn)患者之間的區(qū)分能力較好。并且Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果提示P=0.211 8(>0.05)，提示本預(yù)測(cè)模型擬合優(yōu)度較高。DCA顯示，在0.4～0.8的閾概率之間本模型的凈獲益明顯高于其他3個(gè)指標(biāo)，提供了附加臨床收益(圖4)。

圖2 基于logistics回歸模型繪制的Nomogram列線圖

圖3 Nomogram模型校準(zhǔn)曲線

圖4 Nomogram模型DCA

3 討論

肝膿腫作為一種相對(duì)少見(jiàn)的感染性疾病，病死率可達(dá)2%～19%[2,7]，其致病菌種類在全球范圍內(nèi)的報(bào)道也各不相同，并且隨著時(shí)間推移而有所變化。既往報(bào)道[8]中，肝膿腫常見(jiàn)的病原體多為鏈球菌、厭氧菌和革蘭陰性菌，如大腸埃希菌。但近來(lái)研究[9-10]顯示，KP已逐漸在全球范圍內(nèi)成為化膿性肝膿腫最常見(jiàn)的致病菌。本研究中肺炎克雷伯氏菌占病原學(xué)陽(yáng)性的肝膿腫53.9%(48/89)，與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果基本一致[7,11]。因此，總結(jié)KP患者與非KP患者臨床特點(diǎn)的比較對(duì)早期及時(shí)有效治療具有指導(dǎo)意義。

本研究顯示，KP組患者合并糖尿病、高血壓病、脂肪性肝病比例高于非KP組，與近期一些研究[12-13]結(jié)果一致。糖尿病是KP肝膿腫患者的易感因素，歐美人群報(bào)道的患病率約15.2%～40%[14-15]，亞洲人群中以我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道[16]的相對(duì)較高，可達(dá) 61.0%～78.4%。本研究中，56.3%的KP肝膿腫患者合并糖尿病，與姚娜等[17]報(bào)道的結(jié)果基本一致。血糖控制欠佳可能會(huì)選擇性損害KP中K1和K2莢膜血清型的中性粒細(xì)胞吞噬功能[16,18-19]，導(dǎo)致糖尿病患者KP肝膿腫相對(duì)較高的發(fā)生率。目前對(duì)于KP肝膿腫與高血壓或脂肪肝之間的潛在關(guān)聯(lián)研究有限。Qian等[20]對(duì)21年間的KP相關(guān)肝膿腫患者特點(diǎn)總結(jié)也提示，KP患者合并脂肪肝及高血壓比例更高，提示KP感染與代謝相關(guān)疾病之間可能存在潛在聯(lián)系，具體的機(jī)制仍需更深入研究[21]。積極控制血糖及代謝指標(biāo)可能有助于減少KP肝膿腫的發(fā)生。本研究顯示，KP組合并HIV感染明顯低于非KP組。國(guó)內(nèi)蔡妙甜等[22]亦發(fā)現(xiàn)HIV感染者肝膿腫病原體以非KP為著。病原菌譜的不同可能與HIV本身傳播途徑有關(guān)，且HIV患者的免疫低下?tīng)顟B(tài)可能使其容易合并多種機(jī)會(huì)性感染[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，KP組患者惡性腫瘤病史較非KP組患者少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Qian等[20]的研究結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，KP組患者白細(xì)胞、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、ALT、降鈣素原水平均高于非KP組患者，提示KP組患者炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)更為顯著。目前對(duì)于KP組患者實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)的特點(diǎn)研究結(jié)果各異，有待更多、更大樣本驗(yàn)證。

本研究顯示，在入院后30 d內(nèi)死亡共5例(5.6%)，病死率與Neill等[24]的報(bào)道基本一致，且均為非KP組患者，其病死率明顯高于KP組患者，與Yang等[9]報(bào)道結(jié)果一致。此外，本研究中KP組與非KP組患者病死率均低于Yang的研究結(jié)果(0 vs 4.1%,12.2% vs 20.8%)，也提示隨著臨床綜合治療的進(jìn)展，肝膿腫患者目前有更多的機(jī)會(huì)接受更為積極、有效的治療[24]。

因研究人群、病情、病原分布等不同，肝膿腫預(yù)后的危險(xiǎn)因素目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，合并膿毒癥、肺部感染以及低蛋白血癥是肝膿腫患者預(yù)后欠佳的獨(dú)立影響因素，超聲引導(dǎo)下穿刺治療是肝膿腫患者預(yù)后較好的預(yù)測(cè)因素。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，合并膿毒癥的肝膿腫患者合并臨床并發(fā)癥概率更大、臨床預(yù)后更差。肺部感染作為肝膿腫常見(jiàn)并發(fā)癥，尤其在KP相關(guān)肝膿腫患者中報(bào)道常見(jiàn)，本研究中有20.2%(18/89)的患者合并肺部感染，與程穎等[26]報(bào)道相似。在肝膿腫患者中，由于炎癥消耗、發(fā)熱導(dǎo)致的高代謝狀態(tài)、炎癥因子引起的肝臟合成白蛋白功能抑制、嚴(yán)重感染等因素使得白蛋白由血液滲出到炎癥周圍組織增多，并且由于患者飲食攝取蛋白質(zhì)不足等原因，部分患者可出現(xiàn)白蛋白下降的臨床特點(diǎn)，血清白蛋白通常被認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的臨床監(jiān)測(cè)工具，低白蛋白血癥與感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加呈線性相關(guān)[27]。美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)和美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)的指南[28]提示低白蛋白血癥是腹腔感染控制失敗的預(yù)測(cè)因子。超聲引導(dǎo)下穿刺治療肝膿腫已成為肝膿腫主要治療方法，可用于外科手術(shù)引流的替代方案，成功率高、創(chuàng)傷輕[29]。本研究中，肝膿腫平均直徑7.6 cm，最大直徑可達(dá)16.3 cm，單純內(nèi)科抗感染治療效果欠佳、治療周期延長(zhǎng)，及時(shí)、有效的膿液抽吸有利于迅速減少感染性病灶。

本研究利用是否合并膿毒癥、肺部感染以及血白蛋白水平、是否接受超聲引導(dǎo)下穿刺治療4個(gè)指標(biāo)構(gòu)建了肝膿腫住院后30 d內(nèi)的預(yù)后預(yù)測(cè)Nomogram模型，C-index為0.886，表明該模型預(yù)測(cè)性能較好。校準(zhǔn)圖也顯示預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)的較好一致性。并且經(jīng)過(guò)DCA驗(yàn)證該模型提供較好的臨床凈收益。因此，期待本Nomogram模型可以為肝膿腫患者預(yù)后提供有效的臨床指導(dǎo)，為患者治療過(guò)程提供參考。

本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，可能存在病例選擇偏倚，且缺乏系統(tǒng)的前瞻性數(shù)據(jù)及外部驗(yàn)證。此外，本研究中病原學(xué)標(biāo)本來(lái)自患者血液或膿液，檢測(cè)標(biāo)本不統(tǒng)一可能導(dǎo)致一定的誤差。下一步的研究可繼續(xù)收集本中心或多中心更大樣本數(shù)據(jù)，并對(duì)列線圖進(jìn)行外部驗(yàn)證，加強(qiáng)其可信度。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年3月2日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：倫研字(2021)第(006)-01號(hào)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：謝雯負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫(xiě)作思路；丁蕊負(fù)責(zé)資料收集，文章撰寫(xiě)；王琦負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章；劉麗改、曹穎負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析。