陳慧婷， 周永健

1 廣州市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣州 510180； 2 廣州消化疾病中心，廣州 510180；3 華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 廣州 510180

門靜脈高壓是由各種原因引起門靜脈血液循環(huán)障礙而導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)壓力升高的一組臨床癥候群。臨床上通常以肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient, HVPG)對(duì)門靜脈高壓進(jìn)行評(píng)估。HVPG>5 mmHg 定義為門靜脈高壓，HVPG≥10 mmHg與腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張以及肝腎綜合征等失代償期慢性肝病的常見并發(fā)癥有關(guān)，因而臨床上HVPG≥10 mmHg被稱為“臨床顯著門靜脈高壓癥[1]。門靜脈高壓最常見的原因是肝硬化，但也見于無肝硬化時(shí)，稱為“非肝硬化性門靜脈高壓”。非肝硬化性門靜脈高壓相關(guān)疾病可根據(jù)累及部位(肝前、肝內(nèi)或肝后)分類。肝內(nèi)病因可進(jìn)一步細(xì)分為竇前性、竇性和竇后性。肝后及竇后性病因主要包括：(1)肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS)；(2)布加綜合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)；(3)肝靜脈硬化(如由慢性放射性損傷、維生素A過多癥等導(dǎo)致)；(4)脂肪肉芽腫；(5)原發(fā)性血管惡性腫瘤(如上皮樣血管內(nèi)皮瘤、血管肉瘤)；(6)肉芽腫性靜脈炎(如由結(jié)節(jié)病、分枝桿菌感染導(dǎo)致)；(7)心臟病(如縮窄性心包炎)。本文將總結(jié)肝后及竇后性門靜脈高壓的特點(diǎn)，并詳細(xì)討論BCS和SOS這兩種竇后性門靜脈高壓相關(guān)疾病。

1 布加綜合征(BCS)

BCS為肝靜脈和/或其開口以上的下腔靜脈阻塞導(dǎo)致門靜脈和/或下腔靜脈高壓臨床癥候群，屬于肝后性門靜脈高壓癥。原發(fā)性BCS以靜脈內(nèi)梗阻為主要病變，超過80%的BCS患者罹患一種或以上以高凝狀態(tài)為特征基礎(chǔ)疾病，如陣發(fā)性血紅蛋白尿、抗磷脂綜合征、蛋白S缺乏癥等[2]。繼發(fā)性BCS則是起源于靜脈之外的病變(如惡性腫瘤)侵犯和/或壓迫肝靜脈和/或下腔靜脈所致。BCS可根據(jù)疾病持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度分為急性(暴發(fā)性)BCS伴急性肝衰竭、急性BCS不伴肝衰竭、亞急性BCS和慢性BCS。研究[3]表明在非亞洲國家，BCS在女性中更常見，通常在20～30歲發(fā)病，但也可見于兒童或較年長成人。而在亞洲，男性BCS略多，中位發(fā)病年齡為45歲。

急性BCS不伴肝衰竭患者可能出現(xiàn)腹痛、腹脹、肝腫大及胃腸道出血等表現(xiàn)。其他癥狀如下肢水腫、黃疸、發(fā)熱和/或肝性腦病則比較少見。大約5%的患者發(fā)生急性(暴發(fā)性)BCS伴急性肝衰竭，其特征為急性肝損傷伴轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝性腦病，以及凝血酶原時(shí)間/INR升高；肝性腦病發(fā)生于出現(xiàn)黃疸后8周內(nèi)。急性肝衰竭或急性(非暴發(fā)性)肝病患者還未形成靜脈側(cè)支循環(huán)，而在亞急性和慢性肝病患者中可見靜脈側(cè)支循環(huán)。

亞急性或慢性BCS患者在疾病進(jìn)展前可能無癥狀或僅有輕微癥狀，可出現(xiàn)中上腹部或右上腹不適感；也可出現(xiàn)腹水和下肢水腫，腹前壁可見靜脈側(cè)支循環(huán)，因?yàn)楦戊o脈的慢性堵塞可能與肝尾狀葉肥大有關(guān)，肥大的尾狀葉最終引起下腔靜脈肝內(nèi)段受壓，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的肝臟血液流出受阻和門靜脈高壓。

慢性BCS患者，一旦發(fā)生肝硬化，就會(huì)出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征，如蜘蛛痣和肝掌，還可出現(xiàn)如腹水(可能為大量腹水)和食管靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)，肝腫大和腹痛也常見，但腦病不常見。亞急性和慢性BCS可有血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和血清膽紅素正?；蜉p至中度升高，低白蛋白血癥，罕見高膽紅素血癥情況。

BCS主要通過彩色多普勒超聲診斷，可同時(shí)評(píng)估脾靜脈門靜脈的血流情況，以除外門靜脈或脾靜脈血栓，其敏感度和特異度在85%～90%[4]。肝靜脈流出道梗阻較特異性的表現(xiàn)包括：(1)無法顯示主肝靜脈與下腔靜脈的連接處；(2)肝靜脈壁增厚、不規(guī)則、狹窄或擴(kuò)張；(3)肝靜脈出口附近呈蜘蛛網(wǎng)狀，且該區(qū)域無正常肝靜脈；(4)取代了正常靜脈的強(qiáng)回聲線；(5)多普勒超聲影像上可見異常的血流模式，包括：無血流信號(hào)或有逆流或湍流的較大肝靜脈分支;大的肝內(nèi)或被膜下側(cè)支循環(huán)與肝靜脈或者膈靜脈/肋間靜脈有持續(xù)的血流溝通;肝波波形平坦或無波動(dòng)。超聲檢查的非特異性表現(xiàn)包括肝腫大、脾腫大、腹水、腹內(nèi)側(cè)支循環(huán)形成、尾狀葉肥大、其他肝葉萎縮以及下腔靜脈受壓或狹窄[3]。也可采用CT或MRI來診斷，CT或MRI可用于超聲檢查結(jié)果不明確但高度懷疑的患者，其影像學(xué)主要表現(xiàn)為：(1)3條主肝靜脈充盈延遲或無充盈(通常在快速給予靜脈造影劑后40～60 s內(nèi)可見)；(2)肝臟呈斑片狀“蚤咬樣”外觀；(3)造影劑從尾狀葉快速清除；(4)下腔靜脈狹窄和/或造影劑不顯影[5]。MRI成為非侵入性檢查診斷的首選，其敏感度和特異度均>90%[6]。若無創(chuàng)檢查不能診斷，但臨床上仍強(qiáng)烈懷疑BCS時(shí)，應(yīng)進(jìn)行靜脈造影，且肝靜脈造影是診斷BCS的金標(biāo)準(zhǔn)，還可用于驗(yàn)證診斷以及計(jì)劃治療措施。診斷BCS很少需要進(jìn)行肝活檢，在以下情況可以行肝活檢：(1)診斷不明確(考慮到現(xiàn)有多種影像學(xué)檢查可用，這種情況很罕見)；(2)在特定的亞急性BCS患者中，當(dāng)無創(chuàng)檢查未發(fā)現(xiàn)明確肝硬化，但出現(xiàn)顯著的纖維化或重度中央?yún)^(qū)淤血表現(xiàn)，需經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)分流術(shù)或外科門體分流術(shù)行肝穿刺活檢[7]。

BCS的治療方法取決于患者的臨床及解剖學(xué)特征，以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平。治療目的在于防止血凝塊蔓延，血栓靜脈再通，對(duì)淤血肝臟減壓，防治并發(fā)癥。如不治療，預(yù)后較差，3年生存率約為10%；經(jīng)治療患者的5年生存率約為75%[8]。

首先應(yīng)盡可能糾正易導(dǎo)致BCS的基礎(chǔ)疾病。有門靜脈高壓并發(fā)癥，應(yīng)予治療，且診斷時(shí)即開始抗凝治療，但要考慮抗凝風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有出血并發(fā)癥或靜脈曲張的患者應(yīng)先行上消化道內(nèi)鏡檢查以篩查靜脈曲張?？蛇x用低分子量肝素進(jìn)行初始治療，同時(shí)口服維生素K拮抗劑(如華法林)，INR達(dá)到2～3后，停用低分子量肝素。目前已上市的口服抗凝藥如利伐沙班、阿哌沙班等，主要抑制凝血通路中的單一凝血因子，特別是凝血因子Xa和Ⅱa，起效快、半衰期短、生物利用度高，受飲食、藥物和體質(zhì)量等影響小，口服給藥依從性高，無需反復(fù)監(jiān)測INR，出現(xiàn)大出血等并發(fā)癥少見，也可以使用[9]。除非存在主要禁忌證，出現(xiàn)并發(fā)癥，或梗阻是由已糾正的解剖學(xué)異常所致，否則繼續(xù)予以抗凝治療。對(duì)于存在局灶性血凝塊且血凝塊形成時(shí)間不足3～4周的急性BCS患者建議溶栓治療[10]。而肝內(nèi)腔靜脈和肝靜脈受累的廣泛性血凝塊患者以及血凝塊形成時(shí)間不明的患者應(yīng)避免使用溶栓治療。對(duì)于不適合溶栓治療的有癥狀急性或亞急性BCS患者，可行血管成形術(shù)和支架置入，而非單純抗凝治療[11]。急性或亞急性BCS患者如經(jīng)其他治療未見緩解，可采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、外科分流術(shù)和肝移植。發(fā)生肝硬化并發(fā)癥的患者也可采用TIPS和肝移植。TIPS后5年存活率在56.1%～88%，而肝移植后10年生存率可達(dá)到69%～84%[12]。

2 肝竇阻塞綜合征(SOS)

SOS既往稱為肝小靜脈閉塞病, 是各種病因引起肝血竇小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞壞死、脫落，導(dǎo)致肝內(nèi)微血栓，進(jìn)而造成肝內(nèi)淤血、肝損傷以及竇后性門靜脈高壓為主要臨床表現(xiàn)的肝臟血管性疾病。

目前認(rèn)為與SOS有關(guān)的病因包括以下幾種。(1)植物毒素：尤其是吡咯類生物堿，如菊科的土三七、千里光，豆科的豬屎豆，紫草科的天芥菜等；(2)器官移植：術(shù)前肝功能異常、放/化療預(yù)處理為其危險(xiǎn)因素；(3)化療藥物：如環(huán)磷酰胺、馬法蘭等；(4)其他原因：如注射毒品、服用避孕藥等。我國SOS主要是由服用含有吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid，PA)的中草藥引起，以服用“土三七”者居多，其比例可高達(dá)50.0%～88.6%。

2.1 PA相關(guān)SOS 我國《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(2017年,南京)》[13]指出，PA-SOS的臨床表現(xiàn)主要包括腹部腫脹和伴有出血性小葉中心壞死的腹痛的急性表現(xiàn)；復(fù)發(fā)性腹水、脾腫大和肝腫大的亞急性表現(xiàn)；與小葉中心區(qū)域廣泛纖維化有關(guān)而與其他原因?qū)е碌母斡不療o法區(qū)分的慢性病變，其組織學(xué)檢查結(jié)果為以靜脈為中心的肝硬化。

同時(shí)專家共識(shí)提出了用于診斷的“南京標(biāo)準(zhǔn)”[13]，主要包括：有明確服用含PA植物用藥史，且符合以下3項(xiàng)或通過病理確診，同時(shí)排除其他已知病因所致肝損傷。(1)腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝腫大和腹水。(2)血清TBil升高或其他肝功能異常。(3)典型的增強(qiáng)CT或MRI表現(xiàn)：①靜脈期和平衡期肝實(shí)質(zhì)呈特征性“地圖樣”“花斑樣”不均勻強(qiáng)化；②三條肝靜脈周圍肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較高，可呈現(xiàn)為特征性“三葉草征”，肝靜脈本身纖細(xì)或顯示不清，下腔靜脈肝段由于腫大肝臟擠壓受壓變細(xì)。MRI表現(xiàn)與CT類似，平掃可見三支肝靜脈纖細(xì)或顯示不清， T2 加權(quán)成像表現(xiàn)為片狀高信號(hào)，呈“云絮狀”，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描也可見特征性動(dòng)靜脈期不均勻強(qiáng)化，呈“花斑”狀，延遲期強(qiáng)化更明顯。病理確診需要有以下幾種典型病理表現(xiàn)：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血。

誤食后，PA到達(dá)肝臟，在細(xì)胞色素p450酶(主要通過CYP3A)的催化下形成吡咯樣衍生物，與肝細(xì)胞中DNA/RNA等大分子結(jié)合后影響蛋白質(zhì)合成、抑制細(xì)胞分裂，進(jìn)而造成嚴(yán)重?fù)p傷。肝臟腺泡Ⅲ區(qū)富含CYP3A，但谷胱甘肽相對(duì)缺乏，因此PA-SOS主要以該區(qū)病變?yōu)橹鱗14]。

PA-SOS的治療首先要停止服用含PA植物，盡早給予對(duì)癥支持治療，包括護(hù)肝、加強(qiáng)營養(yǎng)支持、補(bǔ)充蛋白質(zhì)、維生素，改善微循環(huán)等。我國指南[13]提出，對(duì)于急性期/亞急性期患者，應(yīng)盡早開始抗凝治療，首選低分子量肝素，也可序貫口服華法林。內(nèi)科治療效果不佳者可考慮經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)和肝移植。糖皮質(zhì)激素、丹參酮、前列腺素E1的療效尚不確定。去纖苷可用于治療重度造血干細(xì)胞移植(matopoietic stem cell transplantation，HSCT)相關(guān)SOS[15]，目前去纖苷在我國尚未上市，國外很少報(bào)道，故其對(duì)PA-SOS的療效需在未來的臨床應(yīng)用中積累。

2.2 HSCT相關(guān)SOS 在行HSCT后，多達(dá)15%以上的成年人會(huì)發(fā)生HSCT-SOS。其發(fā)生率隨患者群體、移植的各個(gè)方面、移植前的治療和易感風(fēng)險(xiǎn)因素而變化[16]。目前報(bào)告的發(fā)病率有較大差異，因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變化，識(shí)別和記錄的水平也不同。

HSCT-SOS的臨床表現(xiàn)與PA-SOS相似，包括腹脹、肝區(qū)疼痛、食欲減退、乏力、腹水、黃疸、肝腫大等。2022年，歐洲血液與骨髓移植協(xié)會(huì)對(duì)HSCT-SOS的嚴(yán)重程度分度進(jìn)行了更新(表1)[17]。同時(shí)，研究表明輕度(約8%)病程呈自限性，無需特殊治療便可恢復(fù)；中度(約64%)經(jīng)積極治療尚能恢復(fù)；重度(約28%)因病情進(jìn)展常導(dǎo)致患者死亡，或治療100 d后仍無好轉(zhuǎn)[17]。

表1 HSCT-SOS嚴(yán)重程度分級(jí)

目前國際上有3種HSCT-SOS常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)即EBMT成人診斷標(biāo)準(zhǔn)、改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)(表2)，其中后2種標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了高膽紅素血癥。近期研究[17]表明，膽紅素水平低于2 mg/dL的成人患者中，仍有15%的人診斷為SOS/肝小靜脈閉塞癥(VOD)。因此上述標(biāo)準(zhǔn)因靈敏度和特異度存在缺陷，診斷時(shí)還需要考慮其他因素,例如綜合影像學(xué)檢查,進(jìn)一步血清學(xué)檢測等。

表2 HSCT-SOS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

引起HSCT-SOS的直接原因是造血干細(xì)胞移植前預(yù)處理，包括使用高劑量化療藥物及全身放療。此外，患者年齡、性別、移植前的疾病及狀況、移植類型、移植次數(shù)、巨細(xì)胞病毒感染等也是疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]。

研究證明了熊去氧膽酸(UDCA)在預(yù)防VOD/SOS中有作用。Kim等[19]對(duì)六項(xiàng)研究的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧表明，預(yù)防性使用UDCA顯著減少了接受異體移植患者發(fā)生VOD/SOS(RR=0.34，95%CI：0.17～0.66)。但最近發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，VOD/SOS的發(fā)生率在UDCA組和無UDCA組之間沒有差異，目前建議從調(diào)理開始到造血干細(xì)胞移植后第90天內(nèi)使用UDCA，因?yàn)樗茱@著降低患者出現(xiàn)高血清膽紅素水平、嚴(yán)重急性移植物抗宿主病，腸道移植物抗宿主病，從而使非復(fù)發(fā)病死率明顯降低，并且延長生存期[20-21]。

去纖苷具有抗缺血、抗炎、抗血栓、溶解血栓的活性以及保護(hù)小血管內(nèi)皮、抑制纖維蛋白沉積的作用，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療中、重度HSCT-SOS ，同時(shí)也是預(yù)防HSCT-SOS的有效藥物。也有研究[22]認(rèn)為診斷HSCT-SOS后，應(yīng)盡早地使用去纖苷，劑量為6.25 mg/kg體質(zhì)量靜脈注射，4次/d，并較長時(shí)間地治療(用至癥狀體征消失，美國最多60 d)，可獲得較好的治療效果。

激素的使用存在爭議，大劑量使用或?qū)SCT-SOS的治療有一定療效，但需要注意感染風(fēng)險(xiǎn)。歐洲血液和骨髓移植小組指南建議在考慮感染風(fēng)險(xiǎn)的前提下，酌情使用甲基強(qiáng)的松龍治療VOD/SOS。但需要更多地前瞻性研究證實(shí)[21,23]。

一些小樣本研究采用諸如N-乙酰半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ、肝素、甲基強(qiáng)的松龍、組織型纖溶酶原激活劑和前列腺素E1等治療HSCT-SOS。因出血風(fēng)險(xiǎn)大、療效較差，不推薦使用組織型纖溶酶原激活劑。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[23]結(jié)果證實(shí)，在使用N-乙酰半胱氨酸治療異體造血干細(xì)胞移植后早期肝臟毒性HSCT-SOS的前瞻性隨機(jī)研究中是無效的。也未推薦應(yīng)用肝素進(jìn)行治療。

隨著對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的深入探索，對(duì)竇道阻塞綜合征病理的研究日漸深入。目前內(nèi)皮損傷的生物標(biāo)志物，如Von Willebrand因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、E-選擇素和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1，可預(yù)測接受西羅莫司的患者發(fā)生竇道阻塞綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，但這一發(fā)現(xiàn)在其他造血干細(xì)胞移植受者中還不普遍。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞激活的具體機(jī)制和由此產(chǎn)生的后遺癥，包括導(dǎo)致竇道阻塞綜合征和多器官功能障礙綜合征的血管通透性改變，仍有很多未知數(shù)。內(nèi)皮細(xì)胞激活與肝臟炎癥、肝細(xì)胞壞死和纖維化，以及肝衰竭、肝腎綜合征、多器官功能障礙綜合征等關(guān)系也需要進(jìn)一步探究。目前內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥的生物標(biāo)志物，以及遺傳易感因素，超聲剪切波彈性成像等診斷成像技術(shù)的進(jìn)步，將有利于闡明診斷、預(yù)防、嚴(yán)重程度分級(jí)和制定治療策略。

2.3 其他可能引起SOS的高危因素 與SOS有關(guān)的其他因素還有肝移植，其他毒物如黃曲霉素、砷、二甲基亞硝胺等，肝區(qū)放療，維生素A過量，家族性免疫缺陷綜合征，酒精性肝病、雌激素等。

綜上所述，不同類型的SOS病因各異，臨床表現(xiàn)類似，但其發(fā)病機(jī)制、診斷和治療存在一定差異。在針對(duì)SOS病因治療的同時(shí)，支持性治療是必不可少的。潛在的肝臟毒性藥物應(yīng)在評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)/效益比后使用；密切監(jiān)測腎功能和肺部癥狀和體征；謹(jǐn)慎地管理液體和鈉的平衡，慎重使用利尿劑，這些都有助于減少SOS發(fā)生。嚴(yán)重的SOS療效欠佳時(shí)，應(yīng)考慮行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)膽管支架分流術(shù)和肝移植。同時(shí)疾病早期階段應(yīng)考慮與重癥監(jiān)護(hù)專家和肝病專家溝通[23]?？傊玫囟xVOD/SOS的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)可與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一起使用的非侵入性影像技術(shù)和生物標(biāo)志物，將更好促進(jìn)早期和準(zhǔn)確的診斷，制定治療策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳慧婷負(fù)責(zé)收集及分析資料、撰寫論文；周永健負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。