夏 帥， 吳曉寧， 王冰瓊， 何志穎， 尤 紅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050；2 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050

肝硬化是導(dǎo)致門靜脈高壓癥的最常見病因，占80%～85%[1]，當(dāng)出現(xiàn)門靜脈高壓的癥狀和體征，但生化、影像學(xué)或組織學(xué)無肝硬化證據(jù)時(shí)的一組疾病，被稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥[2-3]。通常以肝小葉內(nèi)的肝竇為分界，臨床上非肝硬化性門靜脈高壓癥可分為肝竇前性非肝硬化性門靜脈高壓癥和肝竇后性非肝硬化性門靜脈高壓癥，前者又包括肝前性(如肝外門靜脈阻塞和門靜脈血栓等)和肝內(nèi)竇前性(如特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥、門靜脈肝竇血管性疾病和先天性肝纖維化等)[4]，具有門靜脈高壓突出但肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)正常或輕微異常的臨床特點(diǎn)。本文著重對(duì)常見的肝內(nèi)竇前性非肝硬化性門靜脈高壓的臨床診治要點(diǎn)及進(jìn)展進(jìn)行闡述，期待有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥治療以延緩門靜脈高壓進(jìn)展為主，遠(yuǎn)期預(yù)后較肝硬化好

特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH)又稱門靜脈纖維化、肝內(nèi)門靜脈硬化癥，是在沒有肝纖維化/肝硬化或其他可能導(dǎo)致門靜脈高壓進(jìn)展的潛在肝臟疾病(如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等病因)，以門靜脈高壓及相關(guān)癥狀為主要表現(xiàn)的一種疾病類型[5]。目前病因不明確，慢性或復(fù)發(fā)性感染、藥物或毒物暴露、免疫性疾病、遺傳性疾病和高凝狀態(tài)被認(rèn)為和INCPH相關(guān)，建議根據(jù)病史、臨床特征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室特征仔細(xì)考慮這些疾病的可能(表1)。

表1 美國肝病學(xué)會(huì)推薦的INCPH和PSVD的相關(guān)疾病[6]

INCPH的主要臨床特征為門靜脈高壓癥狀重，而肝功能受損較輕[7-8]，主要表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進(jìn)、食管靜脈曲張、非惡性腹水、門體側(cè)支循環(huán)開放，HVPG輕度升高，INCPH患者發(fā)生胃食管靜脈曲張破裂繼發(fā)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%[9]，較少出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥[10]。在大部分INCPH患者中，反映肝損傷及合成功能的血清學(xué)指標(biāo)如血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和血清膽紅素的水平正?；蜉p度升高。然而，也有部分患者可能完全無癥狀，通過影像學(xué)檢查或內(nèi)鏡手術(shù)下偶然發(fā)現(xiàn)[11]。

肝穿刺活檢是明確INCPH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。INCPH典型的組織學(xué)病變包括閉塞性門靜脈病變、結(jié)節(jié)性再生性增生和不全間隔肝硬化[10]。閉塞性門靜脈病變被認(rèn)為是INCPH的標(biāo)志，70%患者會(huì)出現(xiàn)，特點(diǎn)是門靜脈分支壁纖維化和不規(guī)則增厚，隨后出現(xiàn)管腔偏心性狹窄、閉塞，門靜脈主干或左右分支出現(xiàn)阻塞性血栓，門靜脈消失[12]。結(jié)節(jié)性再生性增生的特點(diǎn)是中央靜脈周圍肝細(xì)胞萎縮，門靜脈周圍區(qū)域肝細(xì)胞代償性肥大，從而出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)性小結(jié)節(jié)；不全間隔肝硬化以出現(xiàn)細(xì)纖維間隔為特征，在INCPH患者中不會(huì)見到完整的肝硬化型結(jié)節(jié)[13]。

INCPH診斷肝活檢必不可少，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾方面：(1)顯著的門靜脈高壓臨床表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張或其他側(cè)支循環(huán)開放，出現(xiàn)腹水，血小板減少、脾腫大，肝功能酶輕度異常等；(2)肝組織學(xué)檢查排除肝硬化或除外其他病因?qū)е碌拈T靜脈高壓，門靜脈閉塞性改變、結(jié)節(jié)再生性增生等典型表現(xiàn)提示INCPH；(3)影像學(xué)檢查缺乏足夠的特異性，但結(jié)合影像學(xué)特征可以輔助排除其他疾病，如血吸蟲病、門靜脈系統(tǒng)血栓等。超聲檢查是排除門靜脈及肝靜脈系統(tǒng)血栓形成的首選方法。影像學(xué)門周纖維化[14]或出現(xiàn)閉塞性門靜脈病變改變，腹部CT檢查觀察到突然狹窄的肝內(nèi)門靜脈分支、肝內(nèi)門靜脈系統(tǒng)異常(如管徑減小或閉塞性血栓等)[15]等呈現(xiàn)“枯樹“樣外觀閉塞性門靜脈改變具有一定提示意義。HVPG正?；蜉p度升高，或瞬時(shí)彈性成像發(fā)現(xiàn)肝臟硬度正?；蜉p度升高對(duì)于除外肝硬化具有鑒別診斷意義[16]。

目前對(duì)INCPH沒有特效治療方法，推薦參考肝硬化門靜脈高壓患者的管理進(jìn)行門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥的治療[17]。食管胃靜脈曲張破裂出血是INCPH患者最常見的并發(fā)癥，而腹水、肝性腦病和肝細(xì)胞癌較肝硬化少見，應(yīng)定期篩查食管胃靜脈曲張，采用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blocker，NSBB)或/和內(nèi)鏡下靜脈曲張治療術(shù)(套扎或硬化治療)用于食管靜脈曲張的預(yù)防性治療；保守治療失敗的反復(fù)靜脈曲張出血和難治性腹水患者采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療[2]；INCPH患者進(jìn)行肝移植治療的證據(jù)相對(duì)較少，可參考肝硬化患者明確肝移植治療指征，總體患者移植后遠(yuǎn)期生存率較高[18]；對(duì)于極少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)(自發(fā)性出血發(fā)作、反復(fù)脾梗死)的INCPH患者可考慮行脾切除。

預(yù)防性抗凝治療在INCPH患者中的效果尚不明確，不常規(guī)推薦抗凝藥物，僅在伴有門靜脈血栓形成或高風(fēng)險(xiǎn)高凝狀態(tài)的患者推薦抗凝治療[19-20]。但定期篩查門靜脈血栓的形成是必要的，目前指南推薦至少每6個(gè)月行1次多普勒超聲檢查以早期發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓[20]。目前有關(guān)INCPH遠(yuǎn)期隨訪的臨床研究表明，其遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于肝硬化患者，10年生存率可達(dá)82%[11]，出現(xiàn)腹水可能是預(yù)后不良的臨床表現(xiàn)[18]。

2 門靜脈肝竇血管性疾病進(jìn)一步補(bǔ)充了INCPH疾病譜

隨著對(duì)非肝硬化性門靜脈高壓認(rèn)識(shí)的深入，2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)血管性肝病研究小組提出PSVD的概念[10]，定義為無肝硬化但以門靜脈或肝血竇異常為病變基礎(chǔ)的具有結(jié)節(jié)性再生性增生、閉塞性門靜脈病變、肝門靜脈硬化、不全間隔肝硬化等特征性病理改變的一類疾病，對(duì)非肝硬化性門靜脈高壓癥進(jìn)行進(jìn)一步補(bǔ)充[10]。這一概念囊括了HVPG正常，即使合并其他常見慢性肝病(如病毒性肝炎、過度飲酒、代謝綜合征等)、合并不伴門靜脈海綿狀血管瘤的門靜脈血栓但有PSVD特征性病理改變的類型，成為完整的疾病譜，范圍包括INCPH及不合并門靜脈高壓但有INCPH肝組織學(xué)特征的患者。

2021年Baveno Ⅶ國際門靜脈高壓專家會(huì)議上再次明確了關(guān)于PSVD的定義、診斷和治療的共識(shí)意見[21]。出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)考慮診斷PSVD：(1)有門靜脈高壓跡象，但肝硬化特征不典型(如HVPG<10 mmHg，肝硬度測(cè)量<10 kPa且肝表面光滑未見萎縮)；(2)出現(xiàn)不能解釋的肝功能異常，即使沒有門靜脈高壓的跡象。并提出PSVD的診斷需要結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查，其中滿足肝穿刺標(biāo)本長(zhǎng)度>2 cm且無明顯斷裂的前提下除外肝硬化，并符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：至少有一種特征性門靜脈高壓征象或一種特征性病理改變，或具有一種非特異性門靜脈高壓臨床表現(xiàn)伴一種非特征性病理改變(表2)。

表2 肝門竇性血管性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

PSVD合并門靜脈高壓的處理原則與INCPH相同，整體上PSVD的遠(yuǎn)期預(yù)后明顯優(yōu)于INCPH的患者。一項(xiàng)研究[22]納入91例PSVD的患者，同時(shí)符合INCPH診斷的患者30.8%，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)符合INCPH診斷的PSVD患者Child-Pugh評(píng)分較高，失代償發(fā)生率較高(57.1% vs 28.6%，P=0.009)， 因此PSVD診斷提出包含了一部分預(yù)后良好的非肝硬化性門靜脈高壓患者。但PSVD仍存在較多尚未解決的問題，無門靜脈高壓的PSVD的自然病史尚不清楚，影像學(xué)、脾臟硬度作為無創(chuàng)方法用于篩查PSVD的價(jià)值仍需進(jìn)一步完善。PSVD患者門靜脈血栓的發(fā)生率和預(yù)測(cè)因素，是否需要預(yù)防性抗凝及治療效果仍需要更多的臨床證據(jù)證實(shí)。

3 先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis, CHF)存在遺傳易感因素，門靜脈高壓綜合干預(yù)可延緩疾病進(jìn)展

CHF與常染色體隱性遺傳性多囊腎和Caroli’s病具有相同的遺傳背景，是由多囊性肝腎疾病1基因突變?cè)斐傻囊环N常染色體隱性遺傳性疾病，膽管板發(fā)育畸形導(dǎo)致膽道系統(tǒng)的異常重構(gòu)是CHF發(fā)病的主要機(jī)制[23]。膽管板成熟受阻的時(shí)期決定病變累及的部位，累及小葉間小膽管表現(xiàn)為CHF，累及肝內(nèi)大膽管導(dǎo)致Caroli’s病，或同時(shí)累及兩種膽管而表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張伴CHF則稱為Caroli’s綜合征[24](表3)。

表3 根據(jù)膽道系統(tǒng)累及部位分類的纖維囊性肝臟疾病

CHF根據(jù)疾病的分型可以分為門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型四種。門靜脈高壓型CHF是最常見的類型，主要表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進(jìn)、門脾靜脈擴(kuò)張、側(cè)支循環(huán)開放、上消化道出血、腹水等；膽管炎型CHF以堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)肽酶升高的膽汁淤積為主要表現(xiàn)，可能存在復(fù)發(fā)感染和肝內(nèi)膽管結(jié)石，使得發(fā)生膽管細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，可高達(dá)7%?；旌闲虲HF兼有門靜脈高壓和膽管炎兩型的共同特征，而隱匿性CHF常無門靜脈高壓和膽管炎等相關(guān)臨床表現(xiàn)，需經(jīng)肝穿刺病理活組織檢查得以診斷。CHF通常在兒童時(shí)期被診斷[25]，在成年之后可能進(jìn)而發(fā)展成肝硬化，易漏診或誤診[26]。

肝活檢是診斷CHF的金標(biāo)準(zhǔn)，其特征性病理改變包括[27]：(1)彌漫性匯管區(qū)橋接纖維化(七巧板樣)，纖維間隔內(nèi)可見形態(tài)不規(guī)則、囊性擴(kuò)張的膽管結(jié)構(gòu)。(2)與肝硬化假小葉區(qū)別，在肝小葉保持完整無損的狀況下匯管區(qū)極度纖維化，但中央靜脈仍位于肝小葉中央而不破壞其微循環(huán)正常結(jié)構(gòu)；(3)肝細(xì)胞板排列大致正常，一般無肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，無典型的假小葉結(jié)構(gòu)，可伴有肝內(nèi)膽管發(fā)育畸形或海綿狀擴(kuò)張。

CHF特異性影像學(xué)表現(xiàn)是肝內(nèi)可見不規(guī)則囊性擴(kuò)張并伴有囊性和實(shí)性病變(再生結(jié)節(jié))[28]。除上述特異性表現(xiàn)外，腹部彩超和計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像還可見畸形肝(通常為左葉肥厚、右葉萎縮)[29]，以及門靜脈高壓導(dǎo)致的脾腫大、食管胃底靜脈曲張、側(cè)支循環(huán)開放等表現(xiàn)，尤其是當(dāng)CHF表現(xiàn)為Caroli’s綜合征而增加膽管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，影像學(xué)檢查需格外關(guān)注膽管癌的相關(guān)表現(xiàn)，膽道磁共振可對(duì)膽道系統(tǒng)進(jìn)行全面、細(xì)致的評(píng)估。

CHF缺乏有效的病因治療手段，目前根據(jù)不同年齡、疾病嚴(yán)重程度不同綜合采取有側(cè)重點(diǎn)的對(duì)癥支持治療以延緩疾病進(jìn)展，主要包括抗纖維化治療、并發(fā)癥治療和針對(duì)門靜脈高壓的治療等[30]。對(duì)門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張，使用非選擇性β受體阻滯劑或內(nèi)鏡治療進(jìn)行一級(jí)預(yù)防；對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者需要及時(shí)控制出血，有效止血后選擇應(yīng)用NSBB、內(nèi)鏡下治療、TIPS或外科手術(shù)治療對(duì)破裂出血進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；對(duì)于嚴(yán)重的門靜脈高壓和肝功能失代償，肝移植手術(shù)才能有效的延長(zhǎng)患者的生命，對(duì)于合并多囊腎患者必要時(shí)需要肝腎聯(lián)合移植。

4 其他肝竇前性非硬化性門靜脈高壓病因借助影像學(xué)和/或組織學(xué)檢查仔細(xì)鑒別

肝臟遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥也是造成肝竇前性門靜脈高壓的原因之一[31]。肝動(dòng)脈與門靜脈或肝靜脈之間存在異常分流通道形成肝內(nèi)動(dòng)脈-門靜脈分流、肝內(nèi)門靜脈-肝靜脈瘺，通常伴隨肝內(nèi)異常分流，肝動(dòng)脈-門靜脈分流或肝竇血流增加可導(dǎo)致肝纖維組織沉積增加和假性肝硬化，引起門靜脈高壓和肝性腦病，可通過計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、多普勒超聲或血管造影檢查來診斷，不推薦肝活檢。對(duì)于嚴(yán)重肝功能異常達(dá)到肝移植指征患者，小樣本研究證實(shí)遠(yuǎn)期預(yù)后良好，但需要長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)預(yù)防復(fù)發(fā)[32-33]。

肉芽腫性疾病(結(jié)節(jié)病、結(jié)核病等)，由于炎癥浸潤和非干酪樣肉芽腫性炎癥破壞，肝活檢病理可見膽管損傷及膽管消失，引起局灶性肝內(nèi)膽管周圍纖維化，臨床表現(xiàn)為膽汁淤積伴非肝硬化性門靜脈高壓。血吸蟲病由于蟲卵在匯管區(qū)的沉積也造成門靜脈周圍纖維化從而出現(xiàn)顯著門靜脈高壓，均應(yīng)仔細(xì)鑒別。

5 總結(jié)

引起肝內(nèi)竇前性非肝硬化性門靜脈高壓的疾病在臨床相對(duì)少見，但此類疾病發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，對(duì)于臨床肝硬化不突出而門靜脈高壓表現(xiàn)顯著的患者，要盡可能完善相關(guān)檢查予以細(xì)致甄別。影像學(xué)對(duì)該類疾病鑒別診斷具有重要意義，而確診常須肝穿刺病理檢查，臨床醫(yī)生需全面綜合臨床、結(jié)合影像學(xué)資料和病理學(xué)資料，盡早對(duì)患者做出診斷，避免誤診。NSBB、抗凝治療以及肝移植臨床應(yīng)用價(jià)值及對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善仍需要更多的臨床研究證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：夏帥、王冰瓊負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；王冰瓊、何志穎參與收集數(shù)據(jù)和修改論文；尤紅、吳曉寧負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。