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        輕度認知功能障礙與阿爾茨海默病18F-flutemetamol PET/CT腦顯像初步研究

        2022-07-22 09:25:08歐穎暉趙倩華單鳳玲周美紅張瓊瓊劉學(xué)源王修哲樓菁菁劉興黨
        核技術(shù) 2022年7期
        關(guān)鍵詞:研究

        雷 哲 吳 寒 歐穎暉 趙倩華 單鳳玲 王 子 周美紅 張瓊瓊劉學(xué)源 丁 晶 尹 又 王修哲 樓菁菁 劉興黨

        1(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 上海 200040)

        2(復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 上海 201399)

        3(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040)

        4(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200072)

        5(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200032)

        6(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200003)

        7(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200233)

        阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是中老年人最常見的癡呆類型,表現(xiàn)為以記憶損傷和行動障礙為主的神經(jīng)退行性病變。輕度認知功能障礙(Mild Cognitive Impairment,MCI)是一種介于正常衰老和輕度癡呆之間的過渡狀態(tài),以記憶力減退為主,臨床癥狀不典型,早期診斷困難?,F(xiàn)有證據(jù)表明AD 的起始與β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)的異常加工有關(guān):Aβ在腦內(nèi)沉積形成Aβ斑塊,可能繼發(fā)一系列神經(jīng)退行性改變,最終導(dǎo)致突觸功能障礙及神經(jīng)元喪失。美國國家衰老研究所(National Institute of Aging,NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(Alzheimer's Association,AA)制定的NIA-AA 診斷標準已將Aβ納為診斷AD 和MCI 的生物學(xué)標志物之一[1-2]。正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合計算機斷層成像術(shù)(Positron Emission Tomography/Computed Tomography,PET/CT)聯(lián)合11C 和18F 標記的淀粉樣蛋白探針可針對腦內(nèi)Aβ斑塊進行特異性成像,有利于AD及MCI的早期診斷。

        11C-匹茲堡化合物B(Pittsburgh Compound B,PIB)是最早應(yīng)用于臨床的Aβ 顯像劑,但其半衰期短,臨床應(yīng)用受限。為克服這一缺陷,美國食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局批準了三種18F 標記的Aβ 顯像劑,即18F-AV-45、18F-florbetaben 和18F-flutemetamol(18F-FMM)。其中18F-FMM 是18F 標記的11C-PIB 的類似物,同屬硫磺素類分子影像探針,可沿著Aβ 原纖維長軸的通道、空洞或凹槽與Aβ進行多位點的結(jié)合[3]。國外大量研究已證明了這三種顯像劑對AD及MCI 的診斷效能。但國內(nèi)對這三種顯像劑的研究較少,目前暫無18F-FMM 的相關(guān)研究。本研究通過視覺評估和半定量分析探討18F-FMM 在MCI 及AD患者各腦區(qū)的分布情況,探索可能影響18F-FMM結(jié)合的因素,并初步評估18F-FMM 診斷MCI、AD 患者的應(yīng)用價值。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象

        本研究為橫斷面研究,自2020年7月至2021年4 月,在上海地區(qū)招募經(jīng)高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確診的MCI患者、AD患者,同時通過社區(qū)篩查招募健康者對照(Normal Control,NC)。所有入組受試者均行體格檢查、包含簡易精神狀態(tài)檢查量表(Minimental State Examination,MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)的神經(jīng)心理學(xué)測試、頭顱磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)檢查及單光子發(fā)射計算機斷層掃描結(jié)合計算機斷層成像術(shù)(Single Photon Emission Computer Tomography/Computed Tomography,SPECT/CT)腦血流灌注顯像,并于復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FMM PET/CT腦顯像。

        NC 的納入標準為:1)年齡≥50 歲;2)神經(jīng)心理學(xué)測試表明每個認知閾(記憶、語言、執(zhí)行功能)均無損害且無認知障礙病史[4];3)MRI未見腦萎縮,腦血流灌注顯像未見異常。MCI和AD的納入標準采用NIA-AA 診斷標準[1-2][除1)外,2)、3)中滿足1 項即可]:1)年齡≥50 歲;2)符合MCI 的診斷標準:i)在1個或多個認知域的認知水平低于正常人1~1.5 個標準差(經(jīng)年齡和教育水平校正),但對日常工作、生活并無顯著影響;ii)有生物學(xué)標志物支持(β淀粉樣斑塊、Tau蛋白等);3)符合AD的診斷標準:i)有至少涉及兩個認知領(lǐng)域的功能損傷,嚴重影響正常工作、生活,ii)有生物學(xué)標志物支持(β淀粉樣斑塊、Tau蛋白等)。三組排除標準:1)臨床診斷懷疑其他類型癡呆;2)有與血管性認知功能障礙相關(guān)的病變;3)有意識障礙、譫妄、癲癇、顱內(nèi)腫瘤、嚴重失語或嚴重感覺運功障礙;4)有腦外傷史或精神疾病病史;5)有嚴重的心、肺、肝、腎疾病等病史。同時排除檢查過程中配合不佳影響PET/CT 腦顯像質(zhì)量及腦萎縮嚴重而影響顯像結(jié)果判讀的受試者后,本研究共納入58名受試者,包括24名MCI患者[男12名,女12名,年齡(70.54±9.27)歲],25 名AD 患者[男11 名,女14 名,年齡(70.56±7.30)歲]及9 名NC[男2 名,女7 名,年齡(57.67±9.00)歲]。

        本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準(批件號:KY2019-492),符合《赫爾辛基宣言》的基本原則,所有受試者均簽署知情同意書。

        1.2 PET/CT顯像方法

        18F-FMM由正電子公司制備。首先以4-甲酰氨基-3硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)氯代、環(huán)合、甲基化、脫甲基化、醚化和脫甲?;? 步反應(yīng)制備得到顯像劑前體[5]。隨后對前體進行標記,具體標記過程如下:1)捕獲:18F 離子溶液通過加速器傳靶至FASTlab 模塊,經(jīng)過QMA 柱,其中18F 離子被吸附在QMA柱上,廢水及其中的雜質(zhì)離子流至重氧水回收瓶;2)淋洗:淋洗18F到反應(yīng)容器;3)干燥:除水;4)標記:將前體加入到反應(yīng)容器中加熱反應(yīng);5)催化:將催化劑加入到反應(yīng)容器中并加熱;6)脫保護:將氯化氫加入到反應(yīng)容器中水解;7)固相萃取法(Solid Phase Extraction,SPE)純化:使用SPE除去未反應(yīng)雜質(zhì)。全程由美國通用電器醫(yī)療公司監(jiān)管,采用生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標準和FDA 標準對顯像劑進行生產(chǎn)與質(zhì)量控制。制備所得的18F-FMM 放化純度大于95%,比活度(220.15±26.67)MBq·g-1,pH 6.0~8.5。所有受試者在安靜狀態(tài)下先經(jīng)靜脈注射(185±10)MBq18F-FMM,而后注射0.9%無菌氯化鈉溶液5~15 mL[6]。注射完成后,所有受試者在安靜環(huán)境下封閉視聽等候90~120 min。本研究采用中國東軟Neusoft NeuSight PET/CT對所有受試者進行頭部掃描:先采集CT 圖像用于衰減校正(電壓120 kV,電流300 mA,層厚3.8 mm,掃描時間為30 s),然后在同一時間內(nèi)采用三維模式進行PET采集20 min,采用TOF-LSCCS方式進行圖像重建。

        1.3 圖像處理與分析

        1)視覺評估。采用雙盲原則,由兩位以上高年資的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師進行獨立閱片,在橫斷面按照從顱底至顱頂?shù)捻樞蛞来螌﹄p側(cè)小腦半球、枕葉、顳葉、額葉、后扣帶回、楔前葉和頂葉皮質(zhì)顯像劑滯留及廓清情況進行視覺評估。

        2)半定量分析。由兩位以上高年資的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在橫斷面圖像上,反復(fù)勾畫雙側(cè)小腦半球、枕葉、顳葉、額葉、后扣帶回、楔前葉和頂葉皮質(zhì)的感興趣容積(Volume of Interest,VOI),記錄多次測量中所測得最高的最大標準化攝取值(maximum Standardized Uptake Value,SUVmax),以小腦皮質(zhì)的SUVmax作為參考,計算各腦區(qū)皮質(zhì)SUVmax與小腦皮質(zhì)SUVmax的比值,得到各腦區(qū)皮質(zhì)的標準化攝取值比值(Standardized Uptake Value Ratio,SUVR),各腦區(qū)皮質(zhì)SUVR的均值為全腦平均值[7]。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

        采用IBM SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料表示為χˉ±s,若滿足方差齊性,多組間差異采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗;若不滿足方差齊性,均采用秩和檢驗。定性資料用頻數(shù)或百分比(%)表示,采用Pearson卡方檢驗及Fisher確切概率法進行組間差異比較。通過受試者工作特征(Receiver Operating Characteristic,ROC)曲線分析鑒別診斷效能,采用多元線性回歸分析可能影響18F-FMM 結(jié)合的因素。p<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,最后采用Bonferroni法進行多重校正檢驗。

        2 結(jié)果

        2.1 受試者基本特征

        如表1 所示,NC 組平均年齡低于MCI 組和AD組(t=-3.58、-4.28,p均<0.016 7),MCI 組與AD 組平均年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.01,p=0.994)。三組性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23.70,p=0.404);三組教育年限差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(H值=3.43,p=0.021)。NC 組、MCI 組和AD 組的MMSE 評分分別為(29.56±0.73)、(25.88±2.29)和(18.16±3.34)分,MoCA 評分 分別 為(27.89±1.17)、(23.17±2.44)和(13.08±3.83)分,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(H值=43.66、46.93,p均<0.001)。

        表1 受試者臨床基本資料Table 1 Clinical characteristics of study subjects

        2.2 視覺評估

        18F-FMM 在NC、MCI 和AD 患者腦內(nèi)的分布情況如圖1 所示:A.顯像陰性的正常對照:女,51 歲,MMSE=30,MoCA=30,腦顯像示腦白質(zhì)顯像劑分布明顯高于周圍灰質(zhì),白質(zhì)與灰質(zhì)分界清晰(全腦平均SUVR為1.170);B.顯像陰性的MCI患者:女,75歲,MMSE=25,MoCA=23,顯像結(jié)果與A 類似(全腦平均SUVR 為1.333);C.顯像陽性的MCI 患者:女,78歲,MMSE=22,MoCA=22,腦顯像示灰質(zhì)顯像劑滯留強度與周圍白質(zhì)相似,白質(zhì)與灰質(zhì)分界不明顯(全腦平均SUVR 為1.428);D.顯像陽性的AD 患者:男,62歲,MMSE=18,MoCA=13,腦顯像示灰質(zhì)顯像劑滯留強度與周圍白質(zhì)相似或高于周圍白質(zhì),全腦白質(zhì)與灰質(zhì)分界不清(全腦平均SUVR 為1.863)。NC、MCI、AD 組的陽性率分別為11.11%(1/9)、66.67%(16/24)和100%(25/25),三組陽性率有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=26.85,p<0.001)。MCI與AD組相比較,枕葉、顳葉、頂葉與后扣帶回的視覺評估陽性率有統(tǒng)計學(xué)意義,額葉與楔前葉的陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

        表2 MCI與AD組各腦區(qū)皮質(zhì)視覺評估陽性結(jié)果比較Table 2 Comparison of the positive results of visual evaluation in different cerebral regions between MCI and AD groups

        圖1 18F-Flutemetamol的代表性分布圖像Fig.1 Representative distribution images of18F-Flutemetamol

        2.3 半定量分析結(jié)果

        每組各腦區(qū)(枕葉、顳葉、額葉、頂葉、后扣帶回、楔前葉)間SUVR 值及全腦平均值均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F值:2.00、0.36 和0.52,p均>0.05)。三組間各腦區(qū)SUVR 及全腦SUVR 均存在統(tǒng)計學(xué)差異(表3)。NC、MCI、AD組各腦區(qū)SUVR兩兩比較結(jié)果顯示:NC組各腦區(qū)SUVR均低于AD組,顳葉、額葉及楔前葉SUVR低于MCI組;MCI組枕葉、顳葉、額葉、頂葉SUVR 低于AD 組。三組全腦SUVR 平均值兩兩比較均存在統(tǒng)計學(xué)差異(Z值:-3.87、-2.79 和-2.45,p均<0.016 7)。

        表3 三組各腦區(qū)SUVR比較結(jié)果Table 3 The comparisons of SUVR in different cerebral regions among the three groups

        2.4 ROC曲線結(jié)果

        ROC 曲線結(jié)果見圖2。以臨床診斷為“金標準”[1-2],ROC 曲線顯示顳葉、額葉、楔前葉及全腦平均SUVR 值可鑒別診斷NC 與MCI,枕葉、顳葉、額葉、頂葉、全腦平均SUVR可鑒別診斷MCI與AD。

        圖2 各腦區(qū)18F-FMM SUVR依次鑒別NC、MCI及AD的ROC曲線結(jié)果(a)顳葉、額葉、楔前葉SUVR鑒別診斷NC與MCI的ROC曲線圖,(b)枕葉、顳葉、額葉、頂葉SUVR鑒別診斷MCI與AD的ROC曲線圖Fig.2 ROC analyses of18F-FMM SUVR for the discrimination among three groups in in different cerebral regions(a)ROC analyses of18F-FMM SUVR for the discrimination between NC and MCI groups in temporal lobe,parietal lobe and precuneus,(b)ROC analyses of18F-FMM SUVR for the discrimination between MCI and AD groups in occipital lobe,temporal lobe,parietal lobe and parietal lobe

        2.5 影響18F-FMM結(jié)合的多元線性回歸分析結(jié)果

        影響18F-FMM結(jié)合的多元線性回歸分析結(jié)果見表4。受試者認知水平與各腦區(qū)SUVR 值呈明顯的負相關(guān)性,而年齡、性別及教育年限并不是影響各腦區(qū)18F-FMM結(jié)合的因素。

        表4 各腦區(qū)SUVR多元線性回歸分析結(jié)果Table 4 Results of multiple linear regression analysis of SUVR in different cerebral regions

        3 討論

        國外針對18F-FMM的生命終末期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示:該顯像劑不易受到其他顱內(nèi)并存疾病的干擾,診斷Aβ 病理的特異性和靈敏度較高[8]。18F-FMM和11C-PIB 的PET 顯像結(jié)果在MCI、AD 患者所有腦區(qū)均存在高度的線性相關(guān)性,總體相關(guān)系數(shù)分別為0.84、0.85[9-10],表明兩者在腦內(nèi)有相似的滯留特征。其他研究也發(fā)現(xiàn),18F-FMM PET/CT 顯像可提高MCI、AD 的診斷準確性,并能預(yù)測MCI 向AD 的轉(zhuǎn)化[11]。

        本研究發(fā)現(xiàn),18F-FMM PET/CT 對NC、MCI 及AD患者的顯像結(jié)果存在顯著差異:三組整體視覺評估陽性率存在顯著差異;MCI組和AD組在枕葉、顳葉、頂葉、后扣帶回陽性率存在顯著差異,其中顳葉的區(qū)分度最為明顯。既往研究表明,18F-FMM 視覺評估在MCI 和AD 中的陽性率分別為33.3%~42.6%和100%[12-13],本研究中AD 組陽性率與既往研究一致,但MCI組的陽性率(66.7%)略高,一方面原因是認知障礙患者配合度欠佳,臨床招募困難,本研究最終納入的總體樣本量有限;另一方面是因為MCI患者確診困難,確診時往往病情偏重,本研究無法避免選擇性偏倚。此外,多項研究結(jié)果表明,18F-FMM視覺評估診斷AD及MCI的假陽性率略高,彌漫性Aβ斑塊及腦萎縮均會影響結(jié)果的判讀[8,14],且18F-FMM與白質(zhì)的非特異性結(jié)合度高于11C-PIB,白質(zhì)外溢效應(yīng)也會干擾視覺評估[15]。這要求臨床醫(yī)生在閱片前進行系統(tǒng)的培訓(xùn),對白質(zhì)滯留顯像劑明顯的個體進行視覺評估時需仔細辨別。

        國外多項研究已經(jīng)表明,18F-FMM PET/CT顯像可以檢測從正常認知狀態(tài)到癡呆的整個AD疾病譜中的Aβ 沉積,AD 患者各腦區(qū)SUVR 均顯著高于NC[16]。本研究結(jié)果中NC 組與AD 組各腦區(qū)SUVR值也存在顯著差異,表明18F-FMM 可以從健康人群中有效篩查出AD 患者。按照AD 疾病進展逐層分析發(fā)現(xiàn):顳葉、楔前葉、額葉及全腦的平均SUVR 值可鑒別診斷NC 與MCI,其中楔前葉的診斷準確性最高。枕葉、顳葉、額葉、頂葉或全腦的平均SUVR值可能具備區(qū)分MCI 與AD 的能力,其中顳葉的診斷準確性最高。Thal等[17]發(fā)現(xiàn),Aβ在腦內(nèi)沉積有特定的時間順序,依次為新皮層、異生皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干及小腦;絕大部分MCI 患者的Aβ 沉積僅出現(xiàn)在新皮層階段。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)Aβ并非以恒定的速度沉積,MCI患者的Aβ沉積速度快于AD 患者,其中后扣帶回和楔前葉的沉積速度尤為顯著[18]。后扣帶回和楔前葉是當前認知功能研究中重要的感興趣區(qū),但本研究中MCI 和AD 患者的后扣帶回和楔前葉SUVR 并無顯著的區(qū)分度,一方面是因為是樣本量有限,另一方面可能與MCI患者非恒定的Aβ 沉積速度相關(guān)。Vandenberghe 等[15]通過 對15 名NC、20 名MCI 及27 名AD 患 者 行18FFMM PET/CT 顯像所得的全腦平均SUVR 進行分析,得出診斷AD的界值為1.562,這也成為了國際慣用的最佳界值。本研究中全腦平均SUVR 診斷AD的臨界值為1.541,與國際標準基本一致。同時,本研究發(fā)現(xiàn)顳葉SUVR也能鑒別診斷NC、MCI與AD,其診斷AD 的臨界值為1.411,診斷準確性高于全腦平均SUVR,靈敏度為72%,特異性為79.17%。結(jié)構(gòu)學(xué)和功能學(xué)研究均表明,顳葉是AD 臨床前階段的重要病變部位[19],因而,顳葉可作為18F-FMM PET/CT顯像結(jié)果分析的重要感興趣區(qū)。

        年齡、性別、教育程度、認知水平是AD 的獨立危險因素[20]。Hatashita 等[21]發(fā)現(xiàn)僅在年齡較大的NC 組中年齡與腦皮質(zhì)18F-FMM SUVR 呈微弱的正相關(guān),而AD 或MCI 組的皮質(zhì)18F-FMM SUVR 與年齡無關(guān)。本研究因為NC 組人數(shù)較少且年齡較小,并未發(fā)現(xiàn)年齡與各腦區(qū)SUVR 存在相關(guān)性。Lauretani等[22]研究結(jié)果表明,Aβ沉積可能與多種腦功能障礙有關(guān),主要影響患者執(zhí)行、行為和運動能力。其他研究進一步證明皮質(zhì)SUVR值與各項認知評分呈負相關(guān)性[23]。但也有研究表明,Aβ原纖維的最早積累與代償性腦功能連接增加有關(guān),在AD 早期Aβ 積累增加的情況下患者可維持較高的認知表現(xiàn)[24]。其他18F 標記的Aβ 探針相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn),認知評分和SUVR 之間的相關(guān)性可能是一種二元現(xiàn)象,當病程進展到一定階段才表現(xiàn)為負相關(guān)性[25]。本研究證明認知水平是影響各腦區(qū)18F-FMM結(jié)合的因素,但樣本量有限,僅發(fā)現(xiàn)兩者呈負相關(guān)性,是否存在二元現(xiàn)象需后續(xù)研究進一步論證。Lindbergh等[26]的研究發(fā)現(xiàn),Aβ沉積和認知功能的相互作用會受到性別因素的影響,如較高的皮質(zhì)SUVR 與女性的縱向情景記憶減退有關(guān),但與男性無關(guān)。Gonneaud等[27]則發(fā)現(xiàn),隨著文化水平的提升,AD高危人群對Aβ 病理的抵抗能力越強。但本研究并未發(fā)現(xiàn)性別因素、教育程度與各腦區(qū)18F-FMM SUVR的相關(guān)性,與上述研究結(jié)果不一致,需大樣本研究進一步論證相關(guān)性。

        綜上,本研究證明18F-FMM PET/CT 腦顯像對NC、MCI、AD 有一定的鑒別診斷價值,但PET 半定量分析存在較大的重復(fù)性誤差,僅少數(shù)結(jié)果能在多次校正測試中幸存下來[28],且本研究樣本量有限,因而所得結(jié)論僅為初步探索結(jié)果,需在未來大樣本研究和大量重復(fù)性檢驗進一步校正。雖然以上研究結(jié)果是初步的,但18F-FMM PET/CT腦顯像可較為直觀地反映中老年人認知狀態(tài),是輔助臨床醫(yī)師對MCI、AD進行篩查、診斷的有效手段。

        作者貢獻聲明雷哲、吳寒:負責醞釀和設(shè)計實驗、分析/解釋數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析及論文撰寫;歐穎暉、趙倩華、單鳳玲、王子、周美紅、張瓊瓊、丁晶、尹又、王修哲:負責實施研究、采集數(shù)據(jù);劉學(xué)源:負責實施研究、獲取研究經(jīng)費及行政、技術(shù)或材料支持;樓菁菁、劉興黨:負責獲取研究經(jīng)費、指導(dǎo)、論文審閱及修改。

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