隋 鑫 解 朋 劉宗杰 趙 穎 陳思美 趙冰歆 劉 佳 張 屹

1.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院超聲醫(yī)學科，河北石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院核醫(yī)學科，河北石家莊 050051；3.河北科技大學理學院，河北石家莊 050018

甲狀腺是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌腺，甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroid nodule，TN）是指甲狀腺腺體內(nèi)的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)。超聲檢查是目前診斷甲狀腺病變的主要影像學手段，隨著超聲檢查的普及，TN 的發(fā)現(xiàn)率日益增加，并且有可能伴隨著甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）的出現(xiàn)。TC 為常見的頭頸部及內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，2018 年Bray 等[1]報道分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占90%。DTC 的生物學行為相對惰性，若診療規(guī)范5 年生存率可達到90%[2]。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》[3]指出，超聲檢查已成為DTC 初發(fā)患者術(shù)前診斷的標準方法。然而，由于TN 的良惡性特征在二維灰階超聲上有一定程度的重疊[4-5]，為了更好地區(qū)分，課題組結(jié)合計算機圖像處理、人工智能和數(shù)據(jù)分析，研究出一種快速、準確計算TN 超聲圖像的方法，通過提取TN 超聲顯著特征，準確判斷結(jié)節(jié)的良惡性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院2015 年6 月至2021 年6 月行超聲檢查發(fā)現(xiàn)TN 的患者資料。納入標準：進行二維灰階超聲檢查證實其有TN 并進行手術(shù)切除，術(shù)后經(jīng)病理證實。排除標準：術(shù)前行內(nèi)分泌治療；伴其他部位惡性腫瘤。根據(jù)納排標準篩選出504 例TN 患者，其中女422 例，男82 例；年齡17～76 歲，平均（45.16±13.32）歲；術(shù)中共切取546 個樣本行病理學檢查，其中良性結(jié)節(jié)415 個，惡性結(jié)節(jié)131 個。

1.2 檢查儀器

HITACHI ARIETTA 70 彩色超聲診斷儀（日本，東京都，日立），SUPERSONIC AIXPLORER Ⅴ彩色超聲診斷儀（法國，普羅旺斯，聲科影像），選用探頭頻率為7.5～15 MHz。

1.3 檢查方法及圖形獲取

選用甲狀腺模式，對超聲儀器的焦點位置、成像深度、增益、動態(tài)范圍進行調(diào)節(jié)，以便使顯像達到最佳效果，獲取超聲圖像并記錄。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣本選取

本研究中TN 良性樣本較多，為了避免分類器在區(qū)分良惡性時，出現(xiàn)大量吸引良性樣本的情況，影響結(jié)果的精度和覆蓋度，故本研究選取TN 良性樣本的訓(xùn)練集及檢驗集與惡性樣本的數(shù)量相同。構(gòu)建分類器時，在131 個惡性樣本中，隨機選取其中93 個（71%）樣本作為訓(xùn)練集，38 個（29%）樣本作為檢驗集；在415 個良性樣本中，同樣隨機的選取93 個（22%）樣本作為訓(xùn)練集、38 個（9%）樣本作為檢驗集。

2.2 圖像預(yù)處理

2.2.1 摳取TN 超聲圖像 為了去掉TN 以外的因素對圖像的干擾，用photoshop 把TN 單獨摳出來。摳圖時，務(wù)必以保證TN 的邊緣完整。見圖1。

2.2.2 端正TN 圖像位置 由于TN 的顯示形式各有差異，傾斜角度也均有不同，故對結(jié)節(jié)的圖像進行調(diào)整，把最長的徑線調(diào)整為水平方向，排除其他因素對分類算法的影響。見圖2。

2.3 圖像信息數(shù)據(jù)化

2.3.1 讀取TN 圖像的灰度值 使用MATLAB 軟件，通過TN 圖像來讀取RGB 值[6]，把它轉(zhuǎn)化為圖像的灰度值，并對應(yīng)相應(yīng)的灰度值矩陣（白色邊緣部分是255）。見圖3。

2.3.2 除去圖像的白色邊緣 為了確保圖像的信息完整準確，除去圖像里白色邊緣部分的數(shù)據(jù)。見圖4。

2.3.3 將灰度值矩陣進行切塊 由于白色邊緣的灰度值是255，將灰度值矩陣四周空白部分和TN 邊緣部分處的切塊矩陣賦為0，計算切塊矩陣平均灰度值。見圖5。

2.3.4 將灰度值按照范圍進行字母化 把灰度值0～255 平均分成16 段，每段對應(yīng)字母A～P。見圖6。

2.3.5 圖像進行字母化 把灰度平均值，按照字母串起來，形成一個相應(yīng)的字母串。見圖7。

2.3.6 計算圖像的特征頻率 字母串中包括A～P 中的任意i（i=1，2，3）個字母的頻率，共（16+162+163=4368）個頻率，稱之為特征頻率，簡稱為特征。

2.3.7 進行秩和檢驗 [p，h]=Ranksum（Y1（i），Y2（i），0.05）（i=1，2，……，4367，4368）[其中Y1（i）和Y2（i）分別為良、惡性訓(xùn)練集所有樣本的第i 個特征]（注：p值是在假定特征i 在良、惡性樣本Y1（i）和Y2（i）中分布函數(shù)相等的情況下，出現(xiàn)目前這兩組觀測數(shù)據(jù)的概率。p 值越小，越說明特征i 在良惡性樣本中有不同的分布函數(shù)和統(tǒng)計特性，該特征可以入選分類特征）。

2.3.8 構(gòu)建多種分類器并尋找出最優(yōu)分類器 為了在不同的分類器中尋找到最優(yōu)的分類器，假定一些TN樣本，已知良性樣本X1個，惡性樣本X2個；預(yù)測為良性TN 的Y1個，惡性TN 的Y2個；在Y1中預(yù)測正確的Y11個，在Y2中預(yù)測正確的Y21個，則

通過計算不同分類器的良性及惡性的精度、覆蓋度進而得到最優(yōu)的分類器。

2.4 TN 的不同分類器

2.4.1 Fisher 分類

（一）Fisher 式一

（1）計算分類的閾值

（其中Ni和mi分別為第i 類訓(xùn)練集樣本的個數(shù)和均值向量，i=1，2）

（2）把檢驗集內(nèi)的樣本進行投影

y=W’X（其中W 為投影向量）

（3）根據(jù)決策的規(guī)則進行分類

（4）結(jié)果

該分類器鑒別良性結(jié)節(jié)的精確度為0，良性覆蓋度為0，鑒別惡性結(jié)節(jié)的精確度為50%，惡性覆蓋度為100%。

（二）Fisher 式二

（1）計算分類的閾值

（其中M2和Nstd分別為第二類訓(xùn)練集樣本映射點的均值和標準差，X 為檢驗集樣本）

（2）根據(jù)決策的規(guī)則進行分類

（3）結(jié)果

該分類器鑒別良性結(jié)節(jié)的精確度為38.46%，良性覆蓋度為13.16%，鑒別惡性結(jié)節(jié)的精確度為47.62%，惡性覆蓋度為78.95%。

2.4.2 貝葉斯分類

（1）計算兩種狀態(tài)的先驗概率

（其中L1和L2分別為訓(xùn)練集樣本第一、二類的個數(shù)）

（2）計算檢驗集樣本的gi（X）

（其中ui和Di分別為訓(xùn)練集樣本的均值和協(xié)方差，i=1，2）

（3）根據(jù)決策的規(guī)則進行分類

（4）結(jié)果

該分類器鑒別良性結(jié)節(jié)的精確度為0，良性覆蓋度為0，鑒別惡性結(jié)節(jié)的精確度為50%，惡性覆蓋度為100%。

2.4.3 回歸分類

（1）設(shè)置訓(xùn)練集的目標值

（其中L1和L2分別為訓(xùn)練集樣本第一、二類的個數(shù)）

注：ones（L1，1）是一個全是1、長為L1的數(shù)組，zeros（L2，1）是一個全是0、長為L2的數(shù)組。

（2）構(gòu)建回歸模型

注：glmfit 是matlab 實現(xiàn)邏輯回歸（logistic regression）的命令。binomial 表示y 值為二項分布，“l(fā)ink”“l(fā)ogit”說明這個回歸所用到的上述變換。獲得回歸模型如下：

（3）根據(jù)決策的規(guī)則進行分類

把檢驗集樣本向量代入到回歸模型

（4）結(jié)果

該分類器鑒別良性結(jié)節(jié)的精確度為0，良性覆蓋度為0，鑒別惡性結(jié)節(jié)的精確度為50%，惡性覆蓋度為100%。

2.4.4 Libsvm 分類

（1）構(gòu)建分類模型model

注 data 是指訓(xùn)練集樣本的矩陣，矩陣大小是n×m（訓(xùn)練集樣本數(shù)是n，顯著特征數(shù)是m）；label 是類別標簽矩陣，矩陣大小是1×n，1 是指良性，-1 是指惡性；c，g是參數(shù)。

（2）進行參數(shù)的優(yōu)化訓(xùn)練

為了獲得最優(yōu)的分類模型，需要優(yōu)化參數(shù)，通過函數(shù)對參數(shù)進行訓(xùn)練，以達到最優(yōu)。

通過訓(xùn)練參數(shù)c，g，得到c=8，g=4.8 是最優(yōu)。

（3）對檢驗集進行預(yù)測

注 testdata 是檢驗集樣本的矩陣，矩陣大小是n×m（檢驗集樣本數(shù)是n，顯著特征數(shù)是m）；testdatalbel 是類別標簽矩陣，矩陣大小是1×n，矩陣元素均設(shè)置是1。

（4）結(jié)果

該分類器鑒別良性結(jié)節(jié)的精確度為93.8%，其良性結(jié)節(jié)的覆蓋度為78.9%，鑒別惡性結(jié)節(jié)的精確度為81.8%，其惡性結(jié)節(jié)覆蓋度為94.7%。

3 討論

TC 占全球癌癥的3%[7]。TC 的早期診斷與及時治療對預(yù)后非常重要。因此，早期、精準判斷TN 的良惡性，有助于選擇最佳的治療方案。超聲是目前臨床上最常用的影像學檢查方法，其操作簡便、安全，價格相對較低，具有多種診斷優(yōu)勢，對良惡性腫瘤具有較高的分辨性能，是甲狀腺篩查及風險評估的首選影像學檢查手段[8]。大部分結(jié)節(jié)可以通過超聲檢查來明確良惡性，對于可疑或者明確的TN，臨床醫(yī)師應(yīng)該行包括甲狀腺和頸部淋巴結(jié)在內(nèi)的頸部超聲檢查，并結(jié)合其他影像學檢查（CT 或MRI）綜合分析判斷。超聲是TC患者影像學療效評價的重要手段，對于接受手術(shù)或者接受熱/化學消融治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)為患者定期進行頸部超聲檢查，評估并定期隨訪觀察病灶的持續(xù)性以及有無新發(fā)病變等情況。

Fisher 判別法是最早應(yīng)用判別分析的工具之一[9]，它是借助方差分析的思想，建立起來的一種能夠很好區(qū)分各個總體的線性判別法。Fisher 判別法是一種投影方法、降維處理方法，其實就是把高維空間的點向低維空間投影。在原有坐標下，很難能夠把樣本分開，但投影后就可能區(qū)別明顯?？梢韵葘⑼队暗揭痪S空間（直線），如果效果不滿意，再投影到另一條直線（構(gòu)成二維空間），以此類推。每個投影可以建立一個判別函數(shù)[10]。

貝葉斯分類算法是一種非規(guī)則的分類方法，通過對已經(jīng)分類的樣本進行訓(xùn)練，歸納出分類函數(shù)，利用訓(xùn)練得到的分類器對未分類的數(shù)據(jù)進行分類，它可以應(yīng)用于大型數(shù)據(jù)庫中，具有使用簡單、分類準確率高的特點。樸素貝葉斯分類算法是一種簡單的算法，其在運算效果方面，比決策樹和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類算法還要好，具有運算速度快，準確率高的特點。但是，由于貝葉斯定理中做出了“一個屬性值對給定類的影響?yīng)毩⒂谄渌麑傩缘闹怠钡募僭O(shè)，而這種假設(shè)情況在實際中通常是不成立的，因此，這種分類方法的準確率可能會受損害。

回歸分類是一種數(shù)學模型。當因變量和自變量為線性關(guān)系時，它是一種特殊的線性模型[11]?；貧w分類要分析現(xiàn)象之間相關(guān)的具體形式，確定其因果關(guān)系，并用數(shù)學模型的形式來表現(xiàn)其具體關(guān)系[12]。在回歸分類分析中，一般先設(shè)置訓(xùn)練集的目標值，通常設(shè)置為0 和1，對應(yīng)著兩個類；然后利用訓(xùn)練集樣本進行回歸運算，得到樣本向量的系數(shù)向量。如果樣本向量的值是維，這樣可以獲得系數(shù)向量的值是維，最后運算獲得回歸模型。為了預(yù)測對應(yīng)的分類，只需要把檢驗集樣本代入獲得的回歸模型中，根據(jù)得出的值與0 或1哪個值更為接近，據(jù)此作出分類判斷。

Libsvm 分類是一項非常實用的數(shù)據(jù)分類技術(shù)。它的基本原則是升維和線性化，是在分類時通過非線性映射將樣本的空間映射到更高維（甚至是無窮維）的空間里，即Hilbert 空間，通過映射將原樣本空間中的非線性可分的問題變?yōu)樵谔卣骺臻g中的線性可分的問題[13]。通常來說，升維會使計算過程變得復(fù)雜，而Libsvm 分類方法則完美地解決了這一復(fù)雜問題[14]。

本研究充分利用超聲醫(yī)學、計算機科學和數(shù)學等多學科交叉融合，研究內(nèi)容蘊含著創(chuàng)新的算法思想和各種分類的數(shù)學模型。本研究利用k-mer 串算法，以便能夠更加精準地獲得超聲圖像的灰度特征，采用秩和檢驗的統(tǒng)計學方法，進一步確定良惡性結(jié)節(jié)之間具有明顯區(qū)別的征象，有助于保證分類的速度；通過對結(jié)節(jié)進行圖像處理，采用計算圖像的特征頻率等來構(gòu)建完成多種分類器，通過比較各個分類器在鑒別結(jié)節(jié)良惡性方面的精度和覆蓋度，最終確定了Libsvm 分類器做為最優(yōu)分類器。

數(shù)學模型的不足：①本研究采集TN 圖像的方法是通過人工標記結(jié)節(jié)輪廓，這樣的采集方法對于操作人員具有比較高的要求，同時人工標記還會影響圖像的提取速度；②本研究中圖像提取方法只適用于獨立單個TN 的超聲圖像，對于多發(fā)融合狀結(jié)節(jié)超聲圖像的提取方法仍需進一步探討；③本研究雖然做到了能夠區(qū)分TN 的良惡性，但是目前還不能細分至亞型。在后續(xù)研究中，課題組將對TN 典型亞型進行分類提取，并設(shè)計智能提取圖像的軟件，進一步提高圖像提取質(zhì)量和速度，為進一步促進TN 的精準超聲影像學診斷、臨床治療提供更多有價值的建議。