劉 政 梁佳瑋 王洪杰 劉國妍 王穎蕊

1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血管外科，山東濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，山東濟南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東濟南 250014

肢體淋巴水腫因淋巴管輸送功能障礙造成的一種漸進性發(fā)展的疾病，其特征為發(fā)病初期以肢體水腫為主，晚期表現(xiàn)為患肢組織纖維化、脂肪沉積和炎癥等[1]。肢體淋巴水腫多見于下肢，有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。目前，我國以繼發(fā)性淋巴水腫為主，與感染、惡性腫瘤及其術后、下肢靜脈功能不全有關[1-2]。目前，對淋巴水腫的治療而言，西醫(yī)治療藥物主要有利尿劑、邁之靈等，存在治療效果有限或不確定，易發(fā)生水和電解質(zhì)失衡等不良反應[3]。繼發(fā)性淋巴水腫發(fā)病率在我國呈攀升趨勢，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量。諸多臨床學者認為本病屬于中醫(yī)“大腳風”“象皮腫”“腳氣”等范疇，采用中醫(yī)復方治療可以明顯改善臨床癥狀。為總結治療本病的組方用藥規(guī)律，筆者收集近年來臨床研究報道中治療肢體淋巴水腫的中醫(yī)處方，利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)TCMISS V2.5 軟件挖掘用藥規(guī)律，為今后肢體淋巴水腫的治療及新藥研制提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“淋巴水腫”“象皮腫”“大腳風”“尰病”“腳氣”為主題詞，以“中醫(yī)治療”“中藥治療”“中醫(yī)藥治療”為組配的副主題詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫1989 年1 月至2019 年12 月的相關文獻。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①含學術期刊、學位論文中治療肢體淋巴水腫的內(nèi)服中醫(yī)方劑；②處方中單味藥物清晰、劑量合理，療程合理；③采用中醫(yī)辨證分型治療，處方藥物分別錄入。排除標準：①未明確處方藥物和劑量；②非臨床觀察研究；③相同方藥被署名相同單位的作者多次發(fā)表的，只錄入1 次。

1.3 藥物名稱規(guī)范化處理

參照《中華人民共和國藥典》[4]對中藥名稱進行規(guī)范處理。如：“元胡”“延胡索”統(tǒng)稱為“延胡索”，“白術”“炒白術”統(tǒng)稱為“白術”，“北黃芪”“綿黃芪”統(tǒng)稱為“黃芪”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及分析

收集的方劑錄入TCMISS V2.5 軟件，并由雙人進行數(shù)據(jù)核對，以確保數(shù)據(jù)的準確度。利用TCMISS V2.5中的“數(shù)據(jù)分析”模塊，進行藥物頻次統(tǒng)計分析、組方規(guī)律分析及新方分析，并實現(xiàn)網(wǎng)絡可視化。

2 結果

2.1 藥物頻次

共納入內(nèi)服方160 首，使用藥物198 味，共用2233 次。出現(xiàn)頻率≥10%的藥物有36 味，按藥物頻次由高到低排序，前10 位的藥物是：黃芪、茯苓、白術、當歸、桂枝、川芎、薏苡仁、桑枝、甘草、黨參。見圖1。

2.2 四氣、五味及歸經(jīng)

內(nèi)服藥物中，四氣以溫、平為主；五味以甘、苦為主；歸經(jīng)以肝、脾經(jīng)為主。見圖2～4。

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律

設置置信度0.7，選擇“規(guī)則分析”，獲得24 條規(guī)則。納入處方數(shù)的20%為軟件默認支持度，將支持度分別設為25%、30%時，通過“網(wǎng)絡展示”功能，獲得3 個藥物組合間的網(wǎng)絡可視化關系。見表1、圖5。

表1 藥物關聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.7）

2.4 基于熵層次聚類的藥物核心組合及新處方

在數(shù)據(jù)模塊中，將“相關度”“懲罰度”分別設置為8 和2，采用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，獲得藥物核心組合26 個，對應得到新方組合13 個。見表2～3。

表2 基于熵層次聚類的藥物核心組合

3 討論

本研究顯示，臨床治療肢體淋巴水腫甘溫、苦寒藥居多。肢體淋巴水腫病位在四肢，以“濕”邪為患，濕邪耗傷陽氣，影響氣機暢達。甘溫益氣溫陽，正如《金匱要略》載“病痰飲者，當以溫藥和之”；苦寒燥濕清熱，這與臨證中辨治氣虛濕阻、寒濕阻絡或濕熱下注之肢體淋巴水腫予以甘溫之黃芪、茯苓、白術、桂枝，苦寒之漏蘆、夏枯草、蒲公英等相一致。從歸經(jīng)看，本病用藥以肝、脾經(jīng)為主，其次為心、肺、胃、腎經(jīng)。這與水液代謝障礙導致肢體水腫的病理特點有關。濕邪阻礙氣機，肝主疏泄，能暢達全身氣機；“脾主四肢”“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故臨證多選用于肝、脾經(jīng)的藥物。心主血脈，脈絡瘀阻，則濕邪內(nèi)生，正如“血不利則為水”，或濕邪遏阻氣機，導致瘀血阻絡；肺主治節(jié)通調(diào)水道；腎為先天之本，主水，故臨床辨治肢體淋巴水腫，也多從心、肺、腎論治。

表3 基于熵層次聚類的新處方

本研究顯示，黃芪、茯苓、白術、當歸、桂枝、川芎等用藥頻次較多，且?；ハ嗯湮?。其中，黃芪用藥頻次最多，是臨床治療肢體淋巴水腫的常用藥物，具有健脾升陽、利水消腫、托毒生肌、益衛(wèi)固表等功效。應用黃芪治療水腫，最早見于《金匱要略》中的治療水氣病的“防己黃芪湯”和“防己茯苓湯”。吉益為則[5]認為“黃芪主治肌表之水也”。張錫純明確指出：“黃芪……小便不利而腫脹者，可用之以利小便。”[6]藥理學已證實，黃芪中的黃芪皂苷和黃酮組分是黃芪健脾益氣、利水消腫作用的藥效成分[7-8]?！独坠谥扑幮越狻份d白術“除濕，利水道，進食，強脾胃”[9]。《長沙藥解》稱茯苓“利水燥土，泄飲消痰……氣鼓水脹皆靈效”[10]。治療肢體淋巴水腫，黃芪與白術、茯苓配伍，益氣健脾、利水消腫，適用于氣虛濕阻者，多見防己黃芪湯、防己茯苓湯等?！睹t(yī)別錄》認為當歸“除客血內(nèi)塞……補五臟”[11]?！侗静菪戮帯贩Q川芎補血，且“川芎性散而能補，……既無瘀血之憂，又有生血之益”[12]。黃芪配伍當歸、川芎可補氣養(yǎng)血活血，適用于老年或腫瘤術后肢體淋巴水腫伴有氣血虧虛者?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》認為桂枝“主上氣咳逆結氣，喉痹吐吸，利關節(jié)，補中益氣”，后世醫(yī)家認為桂枝亦有利水之效，如《本草再新》認為桂枝能“溫中行血，健脾燥胃，消腫利濕”。黃芪配伍桂枝益氣通陽，和血通脈，如治療肢體淋巴水腫的防己茯苓湯?！侗静菥V目》曰桑枝主治“水氣、腳氣、風氣，四肢拘攣……消食利小便”。黃芪與桑枝相伍，益氣利關節(jié)，氣血運行通暢，則津液輸布正常，從而減輕水腫。另外，從中藥核心網(wǎng)絡可以看出，最核心中藥是黃芪，當歸、川芎、茯苓、豬苓、澤瀉、桂枝、薏苡仁、桑枝與其配伍使用，可見治療肢體淋巴水腫治法眾多，補氣利尿、活血化瘀、利水滲濕、清熱利濕、溫陽通脈、祛風勝濕通絡等法相兼為用，臨證時可化裁靈活配伍。

本研究顯示，取得核心中藥組合26 個，由此提煉出新方13 首。新方組合適用于肢體淋巴水腫常見的3 個證型，即氣虛濕阻、濕熱蘊結及痰瘀互結證。如患肢水腫，壓之凹陷，不隨手而起，腫痛，舌胖大，色淡白，邊有齒痕，苔白膩，脈濡，多見于淋巴水腫的早期，證屬氣虛濕阻，治以益氣消腫，如新方組合黨參、白扁豆、當歸、土茯苓或黨參、豬苓、劉寄奴、土茯苓等；若患肢皮膚潮紅或暗紅，邊界清楚，腫脹，灼熱，疼痛伴寒戰(zhàn)，發(fā)熱，骨節(jié)酸痛，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)，多見于淋巴水腫的進展期，證屬濕熱蘊結，治以清熱利濕消腫，如新方組合蒲公英、夏枯草、川楝子、山慈菇、預知子、半枝蓮或威靈仙、忍冬藤、萊菔子、滑石粉等；若患肢增粗腫脹，皮膚厚硬、粗糙，壓之非凹陷，狀如象皮，舌質(zhì)暗或有瘀點、瘀斑，苔薄白，脈澀，多見于淋巴水腫的晚期，證屬痰瘀互結，治以活血散結為主，如新方組合蜂房、莪術、三棱、僵蠶、蛇六谷或牛膝、紅花、蒲黃、桃仁、赤芍?？梢?，治療肢體淋巴水腫要需要分期論治，得到的新處方也基本涵蓋了肢體淋巴水腫的全過程。

綜上，本研究應用關聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析了160 首肢體淋巴水腫方劑的用藥規(guī)律，歸納、總結出中醫(yī)治療肢體淋巴水常用的配伍用藥規(guī)律。從組方用藥規(guī)律中挖掘出中醫(yī)治療肢體淋巴水腫的諸多治法，與臨證中肢體淋巴水腫分期論治的組方原則相契合，即早期補氣溫陽利水、進展期清熱解毒利濕、晚期活血散結消腫的組方規(guī)律。為今后臨床治療肢體淋巴水腫的治療及新藥開發(fā)提供思路和參考依據(jù)。