徐 皓 陶雨晨 胡可心 薛婷婷 王艷璐 梁陳慧 董孝杰 陸嘉惠

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200071

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干細(xì)胞的一組高度異質(zhì)性髓系克隆性疾病，以無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征[1-2]。MDS 總體年發(fā)病率為（4～5）/10 萬(wàn)，70 歲以上老人年發(fā)病率甚至高達(dá)30/10 萬(wàn)[3]。MDS 發(fā)病機(jī)制研究取得的突破可促進(jìn)臨床分型和精準(zhǔn)診療的發(fā)展[4-5]。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是圖書情報(bào)學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，用于評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)科學(xué)技術(shù)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)[6]。CiteSpace 是由陳超美博士開發(fā)的可視化分析軟件，通過(guò)對(duì)某一研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，對(duì)該領(lǐng)域的研究概況和發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行預(yù)測(cè)[7-8]，以其直觀可視的特點(diǎn)成為目前最受歡迎的軟件之一[9]。本研究利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法分析近10 年來(lái)國(guó)內(nèi)外MDS 發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)，以期為血液病臨床與科研工作者提供更廣泛的視角。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索策略

首先，在PubMed Mesh 主題檢索中確定“骨髓增生異常綜合征”“發(fā)病機(jī)制”的主題詞和自由詞。本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于Web of Science 核心合集，檢索時(shí)間限定為2011 年1 月至2020 年12 月采用主題檢索途徑。具體檢索式見(jiàn)表1。

表1 Web of science 核心合集檢索策略

1.2 文獻(xiàn)分析方法

相關(guān)文獻(xiàn)被檢索到后，選擇“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”和“純文本”格式導(dǎo)出記錄內(nèi)容，命名格式為“download_XXX”。將所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)入至CiteSpace 5.5.R2 軟件中，參數(shù)調(diào)節(jié)：①時(shí)間切片：將時(shí)間切片“Time slicing”參數(shù)設(shè)置為“From 2011 To 2020”；②節(jié)點(diǎn)類型：依次將節(jié)點(diǎn)類型“Node Type”設(shè)置為作者“Author”“Institution”“Country”；③閾值選擇：“selection criteria”中閾值設(shè)置為“TopN=50”；④輔助剪裁：設(shè)置為“Pruning”“Pathfinder”“Pruning the merged network”。

2 結(jié)果

2.1 檢索概述

共獲取941 篇文獻(xiàn)?？傮w上呈現(xiàn)緩慢上升的趨勢(shì)。2011 年的發(fā)文量為81 篇（占比8.61%），2020 年發(fā)文量為112 篇（占比11.90%），期間2015 年發(fā)文量稍有波動(dòng)。見(jiàn)圖1。

圖1 年度發(fā)文情況

2.2 期刊分布情況

941 篇文獻(xiàn)共發(fā)表于328 種期刊，發(fā)文量排名前10 的期刊分布見(jiàn)表2。

表2 發(fā)文量前10 位期刊

2.3 作者分析

發(fā)文量前5 位的作者分別是Jaroslaw P.Maciejewski（27 篇）、Guillermo Garcia-Manero（22 篇）、Mikkael A.Sekeres（18 篇）、Amer M.Zeidan（18 篇）、Seishi Ogawa（18 篇），中國(guó)血液學(xué)專家發(fā)文量靠前的有來(lái)自上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科的常春康（17 篇）、李曉等（17 篇）。中心性排名前5 位分別是Jaroslaw P.Meaciejewski、Guillermo Garcia-Manero、Alan F.List、Vu H.Duong、Yasunobu Nagata。作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜見(jiàn)圖2。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.4 國(guó)家與機(jī)構(gòu)分析

發(fā)文量前5 位的國(guó)家為美國(guó)（410 篇）、中國(guó)（156 篇）、日本（112 篇）、意大利（81 篇）、德國(guó)（78 篇），中心性排名前5 位的國(guó)家分別是美國(guó)、中國(guó)、德國(guó)、英格蘭和意大利。國(guó)家合作圖譜見(jiàn)圖3。發(fā)文量前5 位的機(jī)構(gòu)為美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD 安德森癌癥中心（50 篇）、日本東京大學(xué)（37 篇）、美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（36 篇）、美國(guó)H.Lee Moffitt 癌癥研究中心（28 篇）、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（26 篇），中心性排名前5 位的機(jī)構(gòu)分別是美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心、日本東京大學(xué)、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心、美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和意大利博洛尼亞大學(xué)。機(jī)構(gòu)合作圖譜見(jiàn)圖4。

圖3 國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

圖4 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn) 去掉“Myelodysplastic syndrome”“MDS”“pathogenesis”“mechanism”等無(wú)法代表MDS發(fā)病機(jī)制研究方向的詞匯，見(jiàn)圖5。頻數(shù)較高的關(guān)鍵詞包括急性髓系白血病、造血干細(xì)胞、體細(xì)胞突變、基因表達(dá)等。

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.5.2 關(guān)鍵詞聚類 在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜基礎(chǔ)上，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類。共得到13 個(gè)聚類關(guān)鍵詞，見(jiàn)圖6，#1 和#9聚類分別為甲基化和去甲基化藥物，#5 聚類是RNA剪接，#6 聚類和#12 聚類分別為tet2 和gata2，都是MDS 中常見(jiàn)的突變基因，#10 聚類為間充質(zhì)干細(xì)胞，是組成骨髓微環(huán)境的主要細(xì)胞之一，骨髓微環(huán)境的改變是MDS 發(fā)病的重要因素。#2 和#13 聚類分別為炎癥和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞。

圖6 關(guān)鍵詞聚類圖

2.5.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn) 共獲取14 個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞見(jiàn)圖7，加粗區(qū)域表示突現(xiàn)持續(xù)時(shí)間，可以看出近3 年來(lái)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的關(guān)鍵詞包括克隆造血、T 細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，與關(guān)鍵詞共現(xiàn)結(jié)果相吻合。

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

2.6 文獻(xiàn)被引分析

利用CiteSpace 軟件對(duì)納入的941 篇文獻(xiàn)的被引頻次進(jìn)行分析，其中被引頻次排名前10 位的文獻(xiàn)見(jiàn)表3。

表3 被引頻次排名前10 的文獻(xiàn)

3 討論

3.1 研究領(lǐng)域發(fā)展概況

通過(guò)對(duì)近10 年文獻(xiàn)可視化分析可知，MDS 發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展，發(fā)文量總體呈緩慢上升趨勢(shì)，美國(guó)的發(fā)文量及中心性排名均為第一，美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD 安德森癌癥中心和克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心兩所機(jī)構(gòu)在該研究領(lǐng)域處于國(guó)際領(lǐng)先地位。中國(guó)發(fā)文量?jī)H次于美國(guó)，但可能限制于地域或語(yǔ)言等因素，在發(fā)文量和國(guó)際交流與合作方面的上升空間還較大。

3.2 主要研究方向分析

文章結(jié)合關(guān)鍵詞分析和高被引論文，嘗試將MDS 發(fā)病機(jī)制的主要研究方向分為三類：①克隆性造血（clonal hematopoiesis，CH）；②體細(xì)胞基因突變；③骨髓微環(huán)境與免疫異常。以上3 種發(fā)病機(jī)制在MDS 中并非孤立存在，而是相互交融，相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致MDS 的疾病進(jìn)展。CH 作為驅(qū)動(dòng)突變是MDS臨床表型的惡性克隆起源，帶有分子遺傳學(xué)突變特征的造血干細(xì)胞作為起始突變，通過(guò)多種因素演變?yōu)镸DS 的惡性克隆[10]。早期Papaemmanuil 等[11]和Yoshida等[12]的研究都證實(shí)了MDS 患者普遍存在多個(gè)基因突變。目前研究結(jié)果顯示，MDS 的基因突變檢出率為85%～95%，約有60 個(gè)受累基因，包括DNA 甲基化、DNA 修復(fù)、RNA 剪切、染色質(zhì)重塑、黏合素、轉(zhuǎn)錄因子和RAS 信號(hào)通路等幾大類基因，受累頻率較高（10%以上）的基因包括TET2、SF3B1、DNMT3A、ASXL1、SRSF2 和RUNX1，較高危MDS 患者的基因突變數(shù)量明顯高于低危組[13]。骨髓微環(huán)境又被稱為造血干細(xì)胞的“土壤”[14]，研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞作為骨髓微環(huán)境的重要組成成分，可通過(guò)抑制樹突狀細(xì)胞成熟發(fā)揮免疫抑制功能[15]，并產(chǎn)生炎性骨髓微環(huán)境促進(jìn)MDS 的發(fā)展[16]。關(guān)于MDS 免疫異常方面的研究目前主要集中在自身免疫反應(yīng)異常和自身炎癥反應(yīng)兩方面[17-18]。

3.3 研究發(fā)展趨勢(shì)分析

MDS 發(fā)病分子基礎(chǔ)的不斷揭示，不僅對(duì)MDS 的診斷和預(yù)后評(píng)估進(jìn)行了更為精準(zhǔn)的校正，而且為治療提供了新的靶點(diǎn)。近年來(lái)的一些分子靶向藥物包括TP53靶向藥物APR-246[19]、BCL-2蛋白抑制劑venetoclax[20]、RAS信號(hào)通路靶向藥物rigosertib[21]、IDH1/2靶向治療藥物olutasidenib[22]、CD47單克隆抗體magrolimab[23]、抗TIM3 單克隆抗體Sabatolimab[24]、TGF-β 蛋白抑制劑luspatercept[25]等的臨床試驗(yàn)陸續(xù)開展，并初獲成效。文章推測(cè)圍繞MDS 發(fā)病分子基礎(chǔ)探索治療靶點(diǎn)以及研發(fā)新的靶向藥物是未來(lái)的研究發(fā)展趨勢(shì)。