馬會(huì)芳,周 芳

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475000)

肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率均比較高的惡性腫瘤之一。而在我國(guó)，男性肺惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中居第1位，女性肺惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率在惡性腫瘤中則僅次于乳腺癌，居第2位[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌所占比例更高，約占所有肺癌的80%，而大部分肺癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于肺癌中晚期，5 a生存率很低。目前隨著肺癌治療手段的新進(jìn)展，越來(lái)越多的治療手段用于肺癌治療，使晚期肺癌患者的生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。其中靶向治療在肺癌，尤其是驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的肺癌治療中起到了非常關(guān)鍵的作用。棘皮動(dòng)物微管蛋白4-間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因作為肺癌驅(qū)動(dòng)基因的一種類(lèi)型，盡管ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比例很低，僅占2%～7%[2]，但在我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)仍然接近39 000例。阿來(lái)替尼是一種具有高中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性、高選擇性的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，可抑制多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變，包括G1269A[3-4]、C1156Y、L1196M、L1152R[5]、1151Tins、F1174L[6]等[7]。本研究對(duì)2018年6月至2020年6月在河南大學(xué)淮河醫(yī)院就診的ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者阿來(lái)替尼三線(xiàn)及以上治療效果進(jìn)行回顧，進(jìn)一步了解阿來(lái)替尼治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1月至2020年8月在河南大學(xué)淮河醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)確診的ALK陽(yáng)性晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)非小細(xì)胞肺癌患者25例，所有患者均接受過(guò)二線(xiàn)及以上抗腫瘤治療失敗，至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶，男11例、女14例，年齡45～70歲，中位年齡57歲，ECOG評(píng)分為0～2分，無(wú)明顯靶向治療禁忌，用藥前及用藥期間定期行血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物、尿糞常規(guī)等檢查，定期監(jiān)測(cè)血壓。

1.2 用藥方法經(jīng)二線(xiàn)及以上治療失敗后，完善基線(xiàn)影像學(xué)檢查后開(kāi)始口服阿來(lái)替尼600 mg，每天2次，定期行血常規(guī)、生化、凝血、腫瘤標(biāo)志物、尿糞常規(guī)檢查及監(jiān)測(cè)血壓，期間定期(1～2個(gè)月)行影像學(xué)檢查評(píng)估療效，影像學(xué)檢查方法包括CT、MRI、PET-CT、彩超等影像學(xué)檢查，直到出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)時(shí)停藥。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)近期療效：近期療效的評(píng)價(jià)采用的是實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1。療效評(píng)估結(jié)果包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、PD，按照CR+PR計(jì)算客觀(guān)緩解率(objective response rate, ORR)，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate，DCR)。

生存情況分析：采用電話(huà)咨詢(xún)、門(mén)診及住院的方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間截止至2021年4月30日，統(tǒng)計(jì)所有患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)。

不良反應(yīng)：不良反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)包括血常規(guī)、肝功能變化、腎功能變化、胃腸道反應(yīng)、高血壓發(fā)生情況、皮膚出現(xiàn)皮疹潰瘍等情況。不良反應(yīng)的分度按照常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效25例患者中，CR 0例(0.0%)，PR 9例(36.0%)，SD 13例(52.0%)，PD 3例(12.0%)，ORR為36.0%，DCR為88.0%。

2.2 生存情況25例患者的中位PFS為11.5個(gè)月(95%CI：9.86～13.13)。見(jiàn)圖1。

2.3 不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ度便秘、惡心、口腔炎、肌痛、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等。Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓2例、貧血1例、肝損傷1例，經(jīng)對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)，僅1例患者因出現(xiàn)重度肝損傷導(dǎo)致停藥。見(jiàn)表1。

表1 25例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 n(%)

3 討論

阿來(lái)替尼是一種新型高靶向性的第2代ALK抑制劑，與第1代ALK抑制劑克唑替尼相比，其對(duì)ALK陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞和多種ALK激酶耐藥性突變具有更強(qiáng)的抑制力。Global-ALEX研究[8]比較了阿來(lái)替尼和克唑替尼在未接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效，截至2017年2月，阿來(lái)替尼組的ORR和DCR分別達(dá)到了68%和59%，明顯的高于克唑替尼組的48%和32%，阿來(lái)替尼組的中位PFS達(dá)到了34.8個(gè)月，為克唑替尼組(10.9個(gè)月)的3倍，在基線(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者和基線(xiàn)無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，阿來(lái)替尼均較克唑替尼顯著延長(zhǎng)PFS，降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。Camidge等[11]發(fā)表了Global-ALEX試驗(yàn)中OS和PFS的最終數(shù)據(jù)，阿來(lái)替尼組和克唑替尼組的中位PFS分別達(dá)到了37.8個(gè)月和23.0個(gè)月，中位PFS分別為34.8個(gè)月和10.9個(gè)月；克唑替尼組中位總生存時(shí)間達(dá)到了57.4個(gè)月，而阿來(lái)替尼組當(dāng)時(shí)尚未達(dá)到。結(jié)果顯示阿來(lái)替尼組的5 a生存率明顯優(yōu)于克唑替尼組(62.5%和45.5%)。而ALUR試驗(yàn)則報(bào)道了阿來(lái)替尼在二線(xiàn)及以上治療非小細(xì)胞肺癌對(duì)比化療藥的療效[12]，結(jié)果顯示，與化療組相比，阿來(lái)替尼組ORR(50.6%、2.5%)、PFS(10.9個(gè)月、1.4個(gè)月)、總生存時(shí)間(27.8個(gè)月、12.9個(gè)月)等均占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。而還有研究[13]也指出了，與克唑替尼相比，阿來(lái)替尼在ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療中能達(dá)到更高的療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低?；谏鲜鲅芯浚覀兛梢钥吹?，阿來(lái)替尼無(wú)論是在一線(xiàn)治療還是二線(xiàn)及以上治療ALK陽(yáng)性晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中均占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。但二線(xiàn)及以上治療的有效性及生存率較一線(xiàn)而言均明顯降低，而鑒于阿來(lái)替尼治療成本過(guò)高，很多合適人群卻錯(cuò)過(guò)了一線(xiàn)的優(yōu)勢(shì)治療，而且目前國(guó)內(nèi)關(guān)于阿來(lái)替尼的相關(guān)研究報(bào)道均來(lái)源于臨床試驗(yàn)，在真實(shí)世界中，阿來(lái)替尼的臨床療效報(bào)道卻比較少，是否真能達(dá)到上述的療效仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。本研究基于上述研究結(jié)論及為更好了解阿來(lái)替尼在臨床應(yīng)用中的真實(shí)療效及安全性，回顧性分析了2018年6月至2020年6月在我院就診的ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者阿來(lái)替尼三線(xiàn)及以上的治療效果和相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，結(jié)果顯示阿來(lái)替尼疾病控制率可達(dá)88.0%，PFS為11.5個(gè)月，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為消化道反應(yīng)及水腫、貧血、肌痛等，且多為Ⅰ、Ⅱ度，耐受性良好。因至隨訪(fǎng)結(jié)束，大部分患者仍在治療階段，部分已更改治療方案，無(wú)法統(tǒng)計(jì)患者的總生存時(shí)間。雖然ORR及PFS不及一線(xiàn)治療，但其有效率較化療更有優(yōu)勢(shì)，且耐受性良好。因?yàn)楸狙芯繕颖玖肯鄬?duì)較少，其結(jié)果可能會(huì)有所偏差，但整體來(lái)說(shuō)我們?nèi)匀豢梢钥吹桨?lái)替尼治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。雖然因我國(guó)國(guó)情及經(jīng)濟(jì)等多方面原因，使更多患者不能在一、二線(xiàn)時(shí)及時(shí)選擇阿來(lái)替尼靶向治療，從而錯(cuò)失最佳阿來(lái)替尼靶向治療機(jī)會(huì)，但其不失為三線(xiàn)及以上治療的一個(gè)優(yōu)先選擇。

從最初克唑替尼開(kāi)啟ALK-TKI治療后，中位PFS超過(guò)10個(gè)月，到塞瑞替尼ASCEND-4研究中位PFS 16.6個(gè)月，再到阿來(lái)替尼一騎絕塵，ALEX研究達(dá)到 34.8個(gè)月，一步步提高ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存，但是可惜的是，最后都會(huì)產(chǎn)生耐藥[14-16]。關(guān)于非小細(xì)胞肺癌靶向治療及耐藥機(jī)制的研究還在繼續(xù)，更多的靶向藥物還在被研發(fā)，肺癌精準(zhǔn)治療的道路任重道遠(yuǎn)，仍然需要我們付出更多的努力去探索及發(fā)現(xiàn)。