李澤宇，郝二偉#，李 卉，王嘉玉，李心鑫，曹 瑞，莊培鈞，肖 倩，韋柳溢，杜正彩，侯小濤*，鄧家剛*

抗腫瘤作用的海洋中藥

李澤宇1, 2，郝二偉1, 2#，李 卉3，王嘉玉3，李心鑫4，曹 瑞1, 2，莊培鈞1, 2，肖 倩1, 2，韋柳溢1, 2，杜正彩1, 2，侯小濤1, 2*，鄧家剛1, 2*

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 中國-東盟傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)海洋藥物研究院，廣西 南寧 530000 3. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102 4. 北京市隆福醫(yī)院，北京 100010

海洋中藥應(yīng)用歷史悠久，是海洋生物資源和中醫(yī)藥研究中的重要組成部分。腫瘤一直以來都是人類面臨的重大難題，化療藥物不良反應(yīng)大、易耐藥等問題日漸突出，現(xiàn)代研究已證實(shí)多種海洋中藥具有顯著的抗腫瘤作用，開發(fā)潛力較大，因此從該領(lǐng)域篩選合適的抗腫瘤藥物意義重大。通過文獻(xiàn)挖掘《海洋中藥學(xué)》中記載的250種經(jīng)典海洋中藥，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用已得到驗(yàn)證的有47種，清熱解毒類、補(bǔ)虛類、化痰止咳平喘類、祛風(fēng)濕類海洋中藥占比較大，其藥效物質(zhì)主要為多肽、多糖類成分。綜述具有抗腫瘤作用的海洋中藥，為海洋中藥更深層次的抗腫瘤研究提供一定的借鑒意義和思路方法。

海洋中藥；抗腫瘤；多肽；多糖；清熱解毒類；補(bǔ)虛類；化痰止咳平喘類；祛風(fēng)濕類

21世紀(jì)是世界各國公認(rèn)的海洋世紀(jì)，我國海洋資源豐富，在海洋中藥領(lǐng)域的研究開發(fā)價(jià)值較大[1]。從古代的《山海經(jīng)》《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》到當(dāng)代的《中華本草》《中華海洋本草》等著作共收錄了數(shù)百種功效明確的海洋中藥，其提取物及分離的化學(xué)物質(zhì)具有廣泛的藥理活性。腫瘤一直以來都是人類需要克服的重大難題，化療藥物具有不良反應(yīng)大、易耐藥等問題，因此從海洋中藥領(lǐng)域篩選合適的抗腫瘤藥物潛力較大。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)了大量具有抗腫瘤作用的海洋中藥，但目前仍缺少該領(lǐng)域的綜述。本文以《海洋中藥學(xué)》[2]中收錄的250種經(jīng)典海洋中藥為研究主體，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，共確定了具有明確記載的抗腫瘤海洋中藥47種，其中清熱解毒類、補(bǔ)虛類、化痰止咳平喘類、祛風(fēng)濕類海洋中藥占比較大，并發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤藥效物質(zhì)主要來源于多肽和多糖類成分。

目前在這些抗腫瘤海洋中藥中，牡蠣、玳瑁、海藻、昆布、瓦楞子、蔓荊子、海參、文蛤肉的臨床應(yīng)用較為廣泛。其中牡蠣廣泛應(yīng)用于方劑配伍中，其經(jīng)典方劑桂枝甘草龍骨牡蠣湯以及《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、《太平恵民和劑局方》中的牡蠣散等已擁有較長的應(yīng)用歷史，也有研究證明牡蠣莪術(shù)湯對子宮肌瘤具有良好的療效；玳瑁配伍三七、丹參等也可有效抑制原發(fā)性肝癌的發(fā)展進(jìn)程，其配伍甘寒質(zhì)潤益氣養(yǎng)陰中藥也可有效抑制癌癥的發(fā)熱癥狀；昆布常與海藻配伍用于抗腫瘤治療；海參、文蛤肉等作為藥食兩用海洋中藥，也有較大的研究開發(fā)潛力與價(jià)值。本文通過對這些抗腫瘤海洋中藥進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為其后期深入研究及臨床開發(fā)提供一定的借鑒意義。

1 解表類海洋中藥

腫瘤缺氧微環(huán)境是實(shí)體腫瘤的重要特征，其線粒體功能受限、氧含量降低等特點(diǎn)與中醫(yī)理論中“氣機(jī)郁閉”的病機(jī)特點(diǎn)相一致。而郁者發(fā)之，解表中藥可通過打破“氣機(jī)郁閉”，恢復(fù)五臟元?dú)?，有效干預(yù)腫瘤缺氧微環(huán)境。解表類海洋中藥蔓荊子、海濱莎具有一定的抗腫瘤作用。

1.1 蔓荊子

蔓荊子為馬鞭科植物單葉蔓荊L. var.Cham.或蔓荊L.的干燥成熟果實(shí)，具有疏散風(fēng)熱、清利頭目之功。蔓荊子總黃酮能夠抑制肝癌SMMC-7721、MHCC97H細(xì)胞和肺癌NCI-H446細(xì)胞的自我更新，這可能與其上調(diào)環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶表達(dá)，下調(diào)蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）蛋白表達(dá)以及抑制細(xì)胞自我更新轉(zhuǎn)錄因子Bmi-l有關(guān)[3-4]。蔓荊子黃素能顯著抑制人肺癌H322細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，這與其阻滯細(xì)胞G2/M周期，抑制周期素依賴性激酶1、c-myc和survivin的表達(dá)有關(guān)[5-6]。蔓荊子黃素也可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子叉頭框O3A誘導(dǎo)乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7細(xì)胞凋亡[7]，通過激活線粒體調(diào)控的凋亡通路誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞凋亡[8]。最新研究也顯示，蔓荊子抗腫瘤作用的發(fā)揮也與其中的槲皮素、山柰酚成分密切相關(guān)，其主要的作用靶點(diǎn)為核受體輔激活蛋白2、核受體輔激活蛋白1、孕酮受體，且可通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子、p53等信號通路發(fā)揮治療肝癌的作用[9]。Gong等[10]證實(shí)了蔓荊子能抑制宮頸癌HeLa和SiHa細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡，這可能與其影響磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide-3-kinases，PI3K）/Akt信號通路有關(guān)，同時確定了蔓荊子發(fā)揮抗乳腺癌細(xì)胞的潛在靶點(diǎn)為重組人富半胱氨酸蛋白61。

1.2 海濱莎

海濱莎為莎草科植物海濱莎Aubl.的干燥全草，擅于發(fā)汗解表、利水消腫。海濱莎40%乙醇提取物能夠促進(jìn)人肺癌NCI-H385N細(xì)胞、人卵巢癌OVCAR-8細(xì)胞、人前列腺癌PC-3M細(xì)胞的凋亡，這可能與其提取物中的異牡荊素-2′--β--吡喃葡萄糖苷、牡荊素-2′--β--吡喃葡萄糖苷、木犀草素-7--葡萄糖醛酸和1--()-咖啡酰-β--葡萄糖成分有關(guān)[11]。此外，有研究也顯示海濱莎對小鼠黑色素瘤B16F10細(xì)胞也具有抗增殖作用[12]。

2 清熱解毒類海洋中藥

腫瘤以熱毒盛者較為常見，邪熱瘀毒、陰虛熱毒蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，久而為癌。腫瘤初期邪盛而正虛不顯，此時以清熱解毒之法先攻之可有效抑制其發(fā)展，現(xiàn)代研究也表明清熱解毒藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞核酸及蛋白質(zhì)的合成，限制腫瘤細(xì)胞的增殖。清熱解毒類海洋中藥白骨壤、木欖、角果木、老鼠簕、沙菜、海巴戟、堿蓬、中國鱟、紫海膽、海蚯蚓具有一定的抗腫瘤作用。

2.1 白骨壤

白骨壤為馬鞭草科植物海欖雌(Forsk.) Vierh的葉及果實(shí)，清熱解毒能力較強(qiáng)，Huang等[13]發(fā)現(xiàn)白骨壤醋酸乙酯提取物對人乳腺癌AU565、MDA-MB-231和BT483細(xì)胞的抗腫瘤活性較強(qiáng)，這可能與其中的avicennone D和avicennone E成分有關(guān)。白骨壤醋酸乙酯提取物也能夠抑制MCF-7細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，其凋亡模式可能與誘導(dǎo)活性氧、改變線粒體膜電位有關(guān)，此外其也能引起細(xì)胞的自噬[14]。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis inducting ligand，TRAIL）是一種抗腫瘤藥物，具有較強(qiáng)的凋亡誘導(dǎo)能力，但大多數(shù)癌細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生了抗性。有研究發(fā)現(xiàn)白骨壤葉甲醇提取物能顯著增加基因表達(dá)，這可能與其中的異槲皮苷成分有關(guān)[15]。白骨壤正己烷提取物對人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞株表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞抑制作用，但誘導(dǎo)凋亡作用較弱。此外，HCT-116細(xì)胞在G0/G1期、HepG2細(xì)胞在S期、MCF-7細(xì)胞在G0/G1期均表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞周期抑制能力[16]。白骨壤葉甲醇提取物對人HeLa細(xì)胞有抗增殖作用[17]。目前，白骨壤生物合成納米粒有較大的開發(fā)潛力，能夠通過p53依賴和非依賴的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）介導(dǎo)的信號通路誘導(dǎo)人肺癌A549細(xì)胞凋亡[18]。

2.2 木欖

木欖為紅樹科植物木欖(L.) Poir的樹皮及根皮，具有清熱解毒、收斂止痛之功，其多種活性部位及化合物抗腫瘤作用顯著。木欖甲醇提取物、三氯甲烷提取物、醋酸乙酯提取物具有抑制HepG2細(xì)胞增殖的作用，木欖葉己烷提取物對MCF-7細(xì)胞的選擇性毒性作用[19-20]，木欖水提物對人乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞的毒性顯著[21]。從木欖中分離得到的2,3-二氫苯并呋喃型新木脂素、對映-13,16β,17-三羥基貝殼杉-9(11)-烯-19-酸甲酯、貝葉-19-醛-16-酮、16,17-二氫-17--13′-二聚甜菊醇、brugnanin、甜菊醇成分能顯著抑制人鼻咽癌CNE-1細(xì)胞增殖[22-23]，甜菊醇也能顯著抑制皮膚腫瘤的生長情況[24]。易湘茜等[25]從木欖胚軸分離得到的莨菪亭、開環(huán)異落葉松脂素以及l(fā)yoniresinol-3α--β--glucopyranosides能夠抑制A549細(xì)胞體外增殖。此外，從木欖中提取到3′,4′,5′-三羥基-7-羥基-5-甲氧基黃酮也具有一定的抑制腫瘤生長的作用[26]。

2.3 角果木

角果木為紅樹科植物角木果(Perr.) C. B. Rob.的樹皮，多用于瘡瘍潰爛、外傷出血。從角果木中分離的tagalsins、isopimar-8(14)-en-16-hydroxy-15-one、isopimar-8(14)-en-15,16-diol、白樺脂醇、羽扇豆醇、樺木酸成分能夠通過上調(diào)Caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[27-28]。此外，tagalsins還能通過下調(diào)Survivin、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2），上調(diào)Bax的表達(dá)來抑制人肝癌H22細(xì)胞、人肺癌Lewis細(xì)胞的生長情況，且具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用[29-31]。

2.4 其他

清熱類海洋中藥老鼠簕、沙菜、海巴戟、堿蓬、中國鱟、紫海膽、海蚯蚓也對腫瘤有一定的抑制作用。老鼠簕為爵床科植物L(fēng).的根或樹枝，其葉的乙醇提取物對皮膚乳頭狀瘤、道爾頓淋巴腹水腫瘤細(xì)胞和艾氏腹水腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用，其抗腫瘤作用的發(fā)揮與其抑制腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)[32]。7,12-二甲基苯并蒽（7,12-dimethylbenz[a]anthracene，DMBA）是公認(rèn)的特定部位致癌物的來源。沙菜為沙菜科植物長枝沙菜Lamx.、鹿角沙菜J. Ag、凍沙菜Tanaka的藻體，其乙醇提取物能夠顯著降低DMBA大鼠的腫瘤發(fā)生率和腫瘤體積，具有預(yù)防乳腺癌作用，這可能與其自由基猝滅作用和調(diào)節(jié)生物轉(zhuǎn)化酶潛力有關(guān)[33]。沙菜也能夠顯著抑制MCF-7細(xì)胞和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的增殖[34]。海巴戟為茜草科植物濱海木巴戟L.的根、果實(shí)、葉及樹皮，能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長，這可能與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制其增殖有關(guān)，研究也表明，海巴戟葉乙醇提取物對MCF-7細(xì)胞具有抗增殖作用[35-36]。堿蓬為藜科植物堿蓬Bunge的全草，其中分離出的一種酸性多糖SSP2-2可以通過激活MCF-7細(xì)胞中的線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這可能與凋亡相關(guān)蛋白Bax、細(xì)胞色素C、鈣蛋白酶Ⅰ、Caspase-9的表達(dá)升高和Bcl-2表達(dá)降低有關(guān)[37]。中國鱟為鱟科動物中華鱟Leach的殼、尾、尾珠或肉，其中的鱟素可誘導(dǎo)人前列腺癌TSU細(xì)胞凋亡，這可能與其激活Caspase-9、Caspase-8和Caspase-3，并增加Fas配體、Caspase-7和Caspase-6的表達(dá)有關(guān)[38]。有學(xué)者從紫海膽（長海膽科動物紫海膽A. Agassiz的殼）中分離出成分ACT（分子式為C16H32O2），該成分抑癌活性較強(qiáng)，對MCF-7細(xì)胞、人乳腺癌SKBR-3細(xì)胞、人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞均有顯著的抑制作用[39]。海蚯蚓為沙蠋科動物巴西沙蠋Nonato的全體，抗腫瘤作用也較強(qiáng)，其抗腫瘤作用的發(fā)揮多來源于其酶成分，纖溶酶能夠誘導(dǎo)人胃癌BGC823細(xì)胞、人乳腺癌B37細(xì)胞、人食道癌ECA109細(xì)胞、人肝癌SMMC-7721和HCCLM3細(xì)胞凋亡[40]；抗氧化酶能夠在體內(nèi)外抑制小鼠腹水瘤S180細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[41]；蛋白酶也可顯著抑制HeLa細(xì)胞、人食管癌Eca-109細(xì)胞和人大腸癌SW480細(xì)胞的增殖[42]。

3 祛風(fēng)濕類海洋中藥

濕為陰邪，易阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，風(fēng)濕久聚而為痰，痰凝可阻滯人體氣血津液的運(yùn)行，進(jìn)而膠結(jié)發(fā)為癭瘤。祛風(fēng)濕類海洋中藥厚藤、海蘿、匍匐濱藜、槍烏賊、海蛇、鯊魚骨、海燕具有一定的抗腫瘤作用。

3.1 厚藤

厚藤為旋花科植物厚藤(Linn.) Sweet的全草或根，擅于消癰散結(jié)、拔毒消腫，抗炎作用較強(qiáng)。厚藤水提物和甲醇提取物能夠促進(jìn)B16F10細(xì)胞的凋亡，使腫瘤內(nèi)血管長度和腫瘤體積顯著減小，這可能與其中的白樺脂酸成分有關(guān)[43]。研究表明，厚藤脂溶性樹脂糖苷與阿霉素聯(lián)用也能夠抑制MCF-7細(xì)胞的增長[44]。

3.2 海蘿

海蘿為內(nèi)枝藻科植物海蘿(Post. et Rupr.) J. Agardh、鹿角海蘿(Turner) Decaisne的藻體，擅于軟堅(jiān)化痰、止瀉。海蘿甲醇提取物對HepG2、HeLa、MCF-7、結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞系有較強(qiáng)的生長抑制作用[45]，能誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞周期G2/M期阻滯，這與細(xì)胞周期蛋白A的下調(diào)、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p21的上調(diào)和細(xì)胞分裂周期蛋白25C的去磷酸化有關(guān)。此外，其還能降低環(huán)氧合酶2 mRNA表達(dá)水平，這可能與前列腺素E2合成的減少有關(guān)[46]。研究也顯示，海蘿的體外抗腫瘤活性可能與其硫酸鹽和糖醛酸含量大小有關(guān)[47]。

3.3 其他

匍匐濱藜、槍烏賊、海蛇、鯊魚骨、海燕這些祛風(fēng)濕類海洋中藥也具有一定的抗腫瘤作用。匍匐濱藜為藜科植物匍匐濱藜Roth的全草，其醋酸乙酯萃取部位對人肝癌BEL-7402細(xì)胞有一定的抑制活性[48]。槍烏賊為槍烏賊科動物中國槍烏賊Gray、劍尖槍烏賊Hoyle、日本槍烏賊Hoyle等的肉，其墨黑色提取物能夠抑制HCT-116細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和PC-3細(xì)胞增殖，并具有抑制腫瘤細(xì)胞非定向遷移的作用[49]。槍烏賊消化明膠水解物能夠抑制MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，這可能與其上調(diào)Caspase-3、多聚ADP-核糖聚合酶、p53表達(dá)，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9、Ki67表達(dá)有關(guān)[50]。海蛇為海蛇科動物環(huán)紋海蛇Guenther、深灰海蛇Gray、青環(huán)海蛇Daudin的肉和皮，其中的海蛇毒素對艾氏腹水癌細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可顯著降低腫瘤生長，延長患癌鼠壽命[51]。軟骨素是一種具有多種生物學(xué)功能的食品源性生物活性物質(zhì)，目前對鯊魚骨（真鯊科動物闊口真鯊Fang et Wang或其他鯊魚的骨骼）中的軟骨素及硫酸軟骨素成分抗腫瘤研究較多，其在結(jié)腸癌[52]、非小細(xì)胞肺癌[53]、胰腺癌[54]、大腸癌[55]、乳腺癌[56]、卵巢癌[57]等多種癌癥治療方面都具有較大的開發(fā)潛力，軟骨素能夠通過影響DNA復(fù)制、細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞凋亡等方式顯著抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。海燕為海燕科動物海燕Muller et Troschel、林氏海燕G. A. Smith、貝氏海燕Goto的全體，也具有一定的抗腫瘤作用，其中的蛋白與人類免疫缺陷病毒Tat49-57結(jié)合形成的新肽能夠顯著抑制人食管癌EC-9706細(xì)胞和HCT-116細(xì)胞增殖，將癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[58]。海燕極性類固醇能夠抑制結(jié)腸癌DLD-1、HCT116、HT-29細(xì)胞集落的形成，促使Caspase活化和DNA降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[59]。

4 利水滲濕類海洋中藥

濕邪阻滯于脾，痰濁困阻經(jīng)絡(luò)，濕濁不降而清陽不升，利水滲濕藥可通過利水濕、健脾氣抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。利水滲濕類海洋中藥中的巨藻、水松、石帆抗腫瘤作用顯著。巨藻為巨藻科植物黎形巨藻(L.) C. Ag中的褐藻糖膠，能夠增加免疫細(xì)胞活性，增敏其對淋巴瘤YAC-1細(xì)胞的作用[60]。水松為松藻科植物刺松藻(Sur.)、長松藻Holm的藻體，其甲醇提取物能夠通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的MMP-9表達(dá)來降低MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲能力，這可能與其抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性有關(guān)[61]。研究顯示，水松乙醇提取物中的黃酮類成分可誘導(dǎo)TRAIL耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡，這可能與其下調(diào)細(xì)胞FADD樣白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)換酶-抑制蛋白（Caspase-8抑制劑）來增敏TRAIL對結(jié)腸癌細(xì)胞作用有關(guān)[62]。研究顯示石帆（軟柳珊瑚科動物網(wǎng)狀軟柳珊瑚Ellis et Solander群體的石灰質(zhì)骨骼）乙醇提取物也具有一定的抑癌活性，能夠抑制C3H小鼠MCF-7細(xì)胞的生長[63]。

5 理氣類海洋中藥

氣機(jī)不暢易致脈絡(luò)瘀阻，蘊(yùn)結(jié)久則成腫瘤積塊，腫瘤患者正氣不足，易致臟腑虧損，痰濕內(nèi)生，而痰阻氣滯，氣暢則痰消。角叉菜為杉藻科植物角叉菜Holmes的藻體，具有理氣和胃、潤腸通便之功。角叉菜多糖抑瘤作用顯著，4-硒代硫酸酯角叉菜多糖具有抑制BEL-7402細(xì)胞生長、增強(qiáng)免疫功能的作用[64]。有研究通過考察角叉菜多糖對H22細(xì)胞的抑制效果，發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量是影響角叉菜多糖抗腫瘤作用的重要因素，角叉菜多糖的相對分子質(zhì)量適當(dāng)減小可使抑瘤率升高，但相對分子質(zhì)量太小又會使抑瘤率迅速降低，因此只有適中相對分子質(zhì)量的角叉菜多糖抑瘤作用才較強(qiáng)[65]。λ-角叉菜卡拉膠能增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的腫瘤抑制作用，抑制腫瘤小鼠荷瘤B16-F10和4T1細(xì)胞生長[66-67]。

6 活血止血類海洋中藥

“瘀血不去則新血不生”，血瘀久則會化熱化燥，易致邪毒熾盛，腫瘤早期邪盛未衰，活血化瘀中藥可通過緩解腫瘤病程中的血瘀化熱化燥之勢有效施治?；钛寡惡Ｑ笾兴幒x果、烏賊墨、石花菜、黃瑾具有一定的抗腫瘤作用。

6.1 海杧果

海杧果為夾竹桃科植物海杧果Linnaeus的種子、樹液、樹皮及葉等，散瘀止痛能力較強(qiáng)，海杧果抗腫瘤藥效的發(fā)揮與其中豆蔻內(nèi)酯苷成分密切相關(guān)。Chang等[68]從海杧果根中分離的2種強(qiáng)心苷成分(?)-14-羥基-3β-(3--甲基-6-脫氧-α--鼠李糖基)-11α,12α-環(huán)氧-(5β,14β,17β)-card-20(22)-烯醇化物、(?)-14-羥基-3β-(3--甲基-6-脫氧-α--吡喃葡糖基)-11α,12α-環(huán)氧-(5β,14β,17β)-card-20(22)-烯醇化物能顯著抑制人體結(jié)腸癌Co12細(xì)胞的增殖。Laphookhieo等[69]從海杧果種子的二氯甲烷提取物中分離到的黃夾次苷乙、海果苷成分對口腔人類表皮樣癌KB細(xì)胞、人類乳腺癌BC細(xì)胞、人肺癌NCI-H187細(xì)胞具有顯著的抑癌活性。馮波[70]從海杧果種子中提取的強(qiáng)心苷成分2′--2′--acetylthevetin B可選擇性控制人HepG2細(xì)胞增殖，這可能與其調(diào)控S和G2期阻滯、誘導(dǎo)Ca2+介導(dǎo)的線粒體通路和活性氧的產(chǎn)生，從而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（gliobIastoma multifonne，GBM）是一種高度復(fù)發(fā)的惡性腫瘤，黃夾次苷乙可作為GBM細(xì)胞系及其腫瘤細(xì)胞生長和遷移的有效抑制劑，其可有效抑制GBM腫瘤細(xì)胞的生長和集落形成，導(dǎo)致細(xì)胞周期G1期阻滯，促進(jìn)誘導(dǎo)GBM腫瘤細(xì)胞凋亡，可作為治療GBM的藥物先導(dǎo)化合物[71]。

6.2 烏賊墨

烏賊墨為烏賊科動物無針烏賊de Rochebrune、金烏賊Hoyle、白斑烏賊Quoy et Gaimard等烏賊墨囊腫的墨汁，可用于溫經(jīng)止血、活血化瘀。烏賊墨寡肽、烏賊墨多肽、烏賊墨胃蛋白酶水解物、烏賊墨多糖均有一定的抗癌活性。烏賊墨寡肽是從烏賊墨中提取的一種三肽，能夠顯著抑制A549細(xì)胞和肺癌H1299細(xì)胞的增殖，同時可刺激線粒體途徑、死亡受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這可能與其阻滯細(xì)胞S期和G2/M期，上調(diào)促凋亡蛋白p53和Caspase-3的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bax的表達(dá)有關(guān)[72-74]。烏賊墨多肽能夠通過上調(diào)p53、Caspase-3表達(dá)，下調(diào)Bcl-2/Bax值和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)來促進(jìn)人前列腺癌DU-145細(xì)胞凋亡[75]。烏賊墨多糖對MDA-MB-231細(xì)胞生長有抑制作用，其不僅抑制MDA-MB-231細(xì)胞的增殖和遷移以及MMP-2和MMP-9蛋白的表達(dá)，還促進(jìn)順鉑對MDA-MB-231細(xì)胞增殖、遷移和MMPs表達(dá)的抑制，因此可考慮其作為輔助藥物與化療藥一起用于治療乳腺癌[76]。從烏賊墨胃蛋白酶水解物中分離出的多肽成分（氨基酸序列為Leu?Lys?Glu?Glu?Asn? Arg?Arg?Arg?Arg?Asp）能夠顯著抑制PC-3細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這與其上調(diào)p53、Caspase-3、Bax水平，下調(diào)Bcl-2水平有關(guān)[77]。

6.3 其他

石花菜為石花菜科植物石花菜(Lamx.) Lamx.、細(xì)毛石花菜(Turn.) Lamx、凝花菜(Forsskal) Feldmann et Hamel等的藻體，甲醇提取物對A549細(xì)胞、小鼠肝癌Hepa細(xì)胞、白血病HL-60細(xì)胞抑制作用顯著，石花菜二甲基亞砜提取物也能夠抑制Hepa細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[78-79]。石花菜醋酸乙酯提取物也可通過上調(diào)Caspase-3表達(dá)來抑制HeLa細(xì)胞增殖[80]。黃瑾為錦葵科植物黃瑾L.的葉、樹皮或花，其水提物對大鼠結(jié)腸癌IEC-6細(xì)胞、MCF7細(xì)胞也具有一定的生長抑制活性[81]。

7 化痰止咳平喘類海洋中藥

痰凝濕聚可作為腫瘤的病理產(chǎn)物，其也是繼發(fā)性致病因素，化痰止咳平喘中藥可通過消痰軟堅(jiān)以散痰積塊?；抵箍绕酱惡Ｑ笾兴幒Ｔ濉肴~馬尾藻、匍枝馬尾藻、龍須菜、麒麟菜、海漆具有一定的抗腫瘤作用。

7.1 海藻

海藻為馬尾藻科植物羊棲菜(Harv.) Okamur、海蒿菜Ag.的藻體，軟堅(jiān)散結(jié)、利水通淋作用強(qiáng)，海藻衍生的海洋天然產(chǎn)物根據(jù)其來源分為褐藻、紅藻、藍(lán)藻、綠藻等[82]。褐藻聚糖是一種從棕色海藻中提取的多糖，長期以來一直被用作某些膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品的成分，褐藻聚糖對A549細(xì)胞具有抗轉(zhuǎn)移作用，這可能與其下調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、Akt-哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）以及NF-κB信號通路有關(guān)[83]。褐藻聚糖具有抗結(jié)直腸癌和乳腺癌活性的作用[84]，其能夠通過增加活性氧生成、切割線粒體膜和細(xì)胞核損傷、增加Caspase-3/9活性誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞凋亡，同時通過調(diào)節(jié)微小RNA（microRNA，miR）-29c/解整合素和MMP-12、miR-17-5p/磷酸酶和張力蛋白同源物、酸肌醇3-激酶/Akt通路抑制乳腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程[85-86]。紅藻中分離的水溶性硫酸多糖也能夠抑制MCF-7細(xì)胞的增殖，介導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡[87]，紅藻糖衍生物也可顯著抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[88]。褐藻中的硫酸多糖葡聚糖硫酸乙酰肝素和纖維素硫酸酯能夠阻斷人乳頭瘤病毒感染細(xì)胞的能力，褐藻中的萜類化合物也是很有前景的具有抗宮頸癌活性的藥物[89]。研究顯示，從褐藻和微藻中提取的巖藻黃素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞生長阻滯、凋亡和自噬，抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)的遷移、侵襲、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成。巖藻黃素還可影響DNA修復(fù)途徑，參與腫瘤細(xì)胞的耐藥表型，從而降低藥物耐藥性[90]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)膳食海藻的攝入能在一定程度上降低結(jié)直腸癌的發(fā)生，說明其具有一定的預(yù)防癌癥作用，值得推廣[91]。

7.2 昆布

昆布為海帶科植物海帶Aresch.或翅藻科植物昆布（鵝掌菜）Okam.的干燥葉狀體，具有消痰軟堅(jiān)、利水消腫之功，在臨床中昆布常與海藻配伍用于抗腫瘤治療。昆布中的巖藻黃質(zhì)可有效抑制惡性腫瘤細(xì)胞，其抑制A549細(xì)胞的機(jī)制可能與調(diào)控p53、Caspase-3、Bcl-2相關(guān)凋亡通路有關(guān)[92]。昆布多糖的抗腫瘤作用也較強(qiáng)，現(xiàn)多對其進(jìn)行硫酸酯化修飾形成具有更強(qiáng)生物活性的昆布多糖硫酸酯（laminarin sulfate，LAMS），LAMS能有效抑制PC-3細(xì)胞、人結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其S/G2期阻滯，并誘導(dǎo)其凋亡，LAMS也可通過抑制腫瘤組織血管生成、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、增敏化療藥物等發(fā)揮抗腫瘤作用[93-94]。海藻昆布湯治療子宮肌瘤的有效率較高[95]，含昆布的湯劑（天葵子、地丁、昆布、海藻）治療直腸癌、宮頸癌、食管癌的臨床效果顯著[96]。

7.3 其他

瓦楞子、半葉馬尾藻、匍枝馬尾藻、龍須菜、麒麟菜、海漆的抗腫瘤作用也較顯著。瓦楞子為蚶科動物毛蚶Lischke、泥蚶Linnaeus或魁蚶Reeve的貝殼，純化蛋白G-6和G-4-2能夠有效抑制人腫瘤細(xì)胞的增殖，其中G-4-2對HeLa細(xì)胞、HL-60細(xì)胞、KB細(xì)胞抑制作用顯著，G-6對HL-60細(xì)胞抑制作用顯著[97]。半葉馬尾藻為馬尾藻科植物半葉馬尾藻Turn的全草，其丙酮、二氯甲烷、甲醇提取物對HT-29細(xì)胞和人胃腺癌AGS細(xì)胞生長具有一定的抑制作用[98]。匍枝馬尾藻為馬尾藻科植物匐枝馬尾藻C. Ag.的全藻，正己烷提取物能夠通過降低凝血酶濃度來降低HeLa細(xì)胞的存活率，其作用的發(fā)揮與其中苯丙酸類化合物有關(guān)[99]。從馬尾藻中分離的巖藻糖膠也具有一定的抗癌活性，能夠通過線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑對HL-60細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞發(fā)揮抗增殖作用[100-101]。龍須菜為江蘺科植物真江蘺Zhang et Xia、脆江蘺(Gmel.) Silva、芋根江蘺Harv等的藻體，其多糖與膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的αvβ3整合素具有很高的結(jié)合親和力，龍須菜多糖納米?？赏ㄟ^誘導(dǎo)癌細(xì)胞p53、絲裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）和Akt信號通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡。龍須菜多糖也可抑制A549細(xì)胞的增殖能力，降低細(xì)胞活力、改變細(xì)胞形態(tài)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[102-103]。龍須菜藻紅蛋白能夠誘導(dǎo)人卵巢癌SKOV-3細(xì)胞凋亡，這可能與其上調(diào)c-Jun氨基末端激酶、生長停滯和DNA損傷、芽殖酵母同源物表達(dá)水平和下調(diào)X框結(jié)合蛋白1、骨肉瘤擴(kuò)增表達(dá)水平有關(guān)[104]。麒麟菜為紅翎菜科植物麒麟菜(N. L. Burman) Collins et Hervey、耳突卡帕藻(Weber-van Bosse) Doty、異枝卡帕藻(Schmitz) Doty的藻體，其正己烷、醋酸乙酯、乙醇和氯仿提取物對MCF-7和HCT-116細(xì)胞的生長具有一定的抑制活性[105]。麒麟菜凝集素可誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞和結(jié)腸癌Colo201細(xì)胞死亡[106-107]。硒化麒麟菜多糖可通過阻滯HeLa細(xì)胞S和G2/M期抑制腫瘤細(xì)胞增殖，通過上調(diào)Fas表達(dá)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[108]。麒麟菜多糖對H22荷瘤小鼠也有一定的抗腫瘤和增強(qiáng)免疫的作用[109]。海漆為大戟科植物海漆L.的樹皮、枝葉、木材或乳汁，是分布廣泛的藥用紅樹林植物，海漆葉醇提物能夠抑制MCF-7細(xì)胞增殖，這可能與其阻滯細(xì)胞G1/G2周期有關(guān)[110-111]。海漆合成納米顆粒對MCF-7細(xì)胞也表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性作用[112]。

8 平肝熄風(fēng)類海洋中藥

毒邪入侵過極而化火，火毒熱極則生風(fēng)，引起肝風(fēng)內(nèi)動，而邪熱火毒蘊(yùn)結(jié)于臟腑經(jīng)絡(luò)易致腫瘤的產(chǎn)生，如中醫(yī)把腦瘤歸為“頭風(fēng)”的范疇，其產(chǎn)生原因則為腦絡(luò)痹阻較久，化熱為風(fēng)，從而導(dǎo)致毒邪凝結(jié)。平肝熄風(fēng)藥可平抑肝陽、熄風(fēng)止痙，在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。平肝熄風(fēng)類海海洋中藥牡蠣和玳瑁均可用于甘陽上亢引起的頭暈發(fā)熱諸癥，也具有一定的抗腫瘤作用。牡蠣為牡蠣科動物近巨牡蠣（近江牡蠣）Wakiga、長巨牡蠣（長牡蠣、大連灣牡蠣）Thumberg的貝殼，其酶解物能夠促進(jìn)Lewis細(xì)胞凋亡，這可能與其增加T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞功能有關(guān)[113]。臨床中牡蠣配伍應(yīng)用較廣泛，如牡蠣莪術(shù)湯治療子宮肌瘤療效較好[114-115]。此外，Warburg效應(yīng)是癌細(xì)胞的特征性代謝重編程過程，能夠允許癌細(xì)胞根據(jù)其在腫瘤內(nèi)遇到的微環(huán)境來滿足其生長、增殖和抵抗凋亡的特殊能量需求。研究顯示牡蠣能夠自然地將其新陳代謝重編程為Warburg效應(yīng)，所以基于其適應(yīng)微環(huán)境極端變化的特殊能力，牡蠣有潛力成為一種新的無脊椎動物癌癥研究和控制Warburg效應(yīng)模型[116]。玳瑁為海龜科動物玳瑁Linnaeus的背甲，抗癌研究多集中于其配伍應(yīng)用中，玳瑁、白花蛇、三七配伍能夠有抑制肝癌[117]，玳瑁、白花蛇、舌草、丹參配伍能夠有效緩解原發(fā)性肝癌的發(fā)展進(jìn)程[118]，癌性發(fā)熱是癌癥晚期的一種常見癥狀，玳瑁結(jié)合甘寒質(zhì)潤益氣養(yǎng)陰之品治療癌性發(fā)熱效果也較顯著[119]。

9 補(bǔ)虛類海洋中藥

正氣虧虛、陰陽失衡是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要誘因，且腫瘤作為消耗性疾病，易致正氣大傷，因此當(dāng)以補(bǔ)為主，通過扶正培本協(xié)調(diào)陰陽偏盛偏衰，從而改善和調(diào)整機(jī)體體質(zhì)，糾正人體內(nèi)環(huán)境紊亂，抑制腫瘤的發(fā)展。補(bǔ)陽類海洋中藥海馬、海龍、海參、七鰓鰻，補(bǔ)陰類海洋中藥文蛤肉、海鷂魚、淡菜、干貝、吐鐵具有一定的抗腫瘤作用。

9.1 補(bǔ)陽類海洋中藥

9.1.1 海馬 海馬為海龍科動物線紋海馬Jordan et Snuder、刺海馬Kaup、大海馬Bleeker、三斑海馬Leach或小海馬（海蛆）Kaup等除去內(nèi)臟的干燥體，具有補(bǔ)腎助陽、益精血之功，早在《本草綱目》中就記載海馬能夠增強(qiáng)腎臟功能，對男性健康有益。最新有團(tuán)隊(duì)考證了其說法，發(fā)現(xiàn)海馬脂提取物能夠降低二氫睪酮誘導(dǎo)的前列腺癌LNCaP細(xì)胞雄激素受體和前列腺特異性抗原表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)海馬的活性成分菜籽甾醇能夠通過Akt在雄激素受體非依賴性腫瘤和依賴性細(xì)胞中發(fā)揮抗癌作用[120]。

9.1.2 海龍 海龍為海龍科動物刁海龍Gray、擬海龍Bloch或尖海龍Linnaeus的干燥體，擅于溫腎助陽，其抗腫瘤活性物質(zhì)可能來源于其中的大分子水溶性物質(zhì)[121]。粗吻海龍對肝癌BEL-7402細(xì)胞、A549細(xì)胞、HL-60細(xì)胞、白血病P388細(xì)胞具有一定的殺傷作用[122]。粗吻海龍蛋白質(zhì)對人A549細(xì)胞、白血病CCRF-CEM細(xì)胞、白血病L1210細(xì)胞、LOVO細(xì)胞的生長具有顯著的抑制作用[123]。尖海龍對宮頸癌HeLa細(xì)胞、乳腺癌SK-RB-3細(xì)胞也具有一定的抑制作用[124]。海龍抗腫瘤作用的發(fā)揮與其促凋亡蛋白Bax、p53含量升高、抑凋亡蛋白Bcl-2含量降低、提高免疫功能有關(guān)[125]。

9.1.3 海參 海參為刺參科動物仿刺參Selenka、花刺參Semper、糙刺參Brandt、梅花參Jaeger的干燥全體，補(bǔ)腎益精、壯陽療痿作用較強(qiáng)。海參糖胺聚糖（holothurian glycosaminoglycan，HGAG）是一種從海參中提取的具有強(qiáng)大抗凝活性的硫酸化多糖，對腫瘤轉(zhuǎn)移非常有效，hGAG能夠有效地抑制B16F10細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這可能與其減弱活化因子Xa的生成、減少纖維蛋白的形成、下調(diào)組織因子的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)、阻止NF-κB胞漿中的核轉(zhuǎn)位、抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)、激活中樞調(diào)節(jié)因子p38 MAPK和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2信號通路有關(guān)[126]。研究表明hGAG能夠減少血小板和乳腺癌細(xì)胞之間的黏附，去除黏附纖維蛋白原的血小板和癌細(xì)胞，減弱血小板-癌細(xì)胞復(fù)合體的形成[127]。P-選擇素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與血小板黏附是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中一個重要階段，hGAG也可通過破壞P-選擇素與細(xì)胞表面受體的結(jié)合和激活腫瘤細(xì)胞遷移的下游調(diào)節(jié)器的方式阻斷P-選擇素介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移[128]。綜上，hGAG的抗血小板特性和細(xì)胞黏附分子水平的減輕都有助于其抗癌作用，是一種很有前途的轉(zhuǎn)移癌治療劑，可用于臨床輔助治療以減輕腫瘤血行轉(zhuǎn)移。Mou等[129]設(shè)計(jì)了一個新的納米給藥系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)負(fù)載阿霉素與解聚多陰離子海參糖胺聚糖的納米復(fù)合物可以提高阿霉素對HepG2細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和A549細(xì)胞的殺傷能力，并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮緩釋作用。

9.1.4 其他 七鰓鰻為七鰓鰻科動物日本七鰓鰻Martens的全體，其中分離的十肽促性腺激素釋放激素III對人MDA-MB-231細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、HT-29細(xì)胞和胰腺癌PANC-1細(xì)胞有直接的抗增殖作用[130]。且在不同的癌細(xì)胞中表現(xiàn)出不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[131]。重組七鰓鰻免疫蛋白LIP可通過識別細(xì)胞上的GPI-APs靶點(diǎn)來殺傷MCF-7細(xì)胞，這是造成癌細(xì)胞死亡的一種新途徑[132]。此外，LIP能在不伴隨健康細(xì)胞損傷的情況下發(fā)揮高效的殺瘤作用，LIP也能夠破壞微管、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器，誘導(dǎo)某些肺癌細(xì)胞膜的分解，從而打破穩(wěn)態(tài)維持作用，其還能夠通過控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路調(diào)控肺癌細(xì)胞凋亡[133]。

9.2 補(bǔ)陰類海洋中藥

9.2.1 文蛤肉 文蛤肉為簾蛤科動物文蛤Linnaeus的肉，具有潤燥止渴、軟堅(jiān)消腫之功。文蛤肉中的文蛤多肽對SMMC-7721細(xì)胞、HeLa細(xì)胞抑制作用顯著[134-135]。從文蛤體腔液中提取純化的蛋白MML能夠通過改變細(xì)胞膜通透性和抑制微管蛋白聚合來抑制BEL-7402細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和HCT116細(xì)胞[136]。從文蛤中提取的多肽Mere15是一種廣譜抗癌多肽，能夠抑制人K562細(xì)胞，這可能與其誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期和微管解體有關(guān)[137]。Mere15也能夠下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，通過促凋亡和抗轉(zhuǎn)移途徑抑制A549細(xì)胞腫瘤生長[138]。研究顯示，Mere15能夠抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的侵襲和遷移，顯著抑制PI3K、Akt和mTOR的磷酸化，使Snail表達(dá)下調(diào)，鈣黏附蛋白E表達(dá)增加。Mere15也能夠在體內(nèi)明顯抑制裸鼠肺癌NCI-H460細(xì)胞的生長。Mere15有潛力作為一種新型的抗轉(zhuǎn)移劑用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療[139]。

9.2.2 其他 海鷂魚、淡菜、干貝、吐鐵具有抗腫瘤作用。海鷂魚來源于魟科動物赤魟Muller et Henle、花點(diǎn)魟Forskal的肉，研究表明赤魟皮膚、軟組織和軟骨粗提物能夠抑制S180細(xì)胞和H22細(xì)胞的生長[140]。淡菜為貽貝科動物紫貽貝Lamarke、厚殼貽貝Gould、翡翠股貽貝Linnaeus及各種貽貝，肌貝，石蟶等的肉，其甲醇、氯仿、正己烷提取物能夠抑制PC3細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、MDA-MB-231細(xì)胞、A549細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[141]。淡菜對AGS細(xì)胞、DLD-1細(xì)胞、HeLa細(xì)胞也表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性[142]。淡菜中分離的凝集素MytiLec對淋巴瘤Raji細(xì)胞存在一定的細(xì)胞毒性[143]。干貝為扇貝科動物櫛孔扇貝Preston、華貴類櫛孔扇貝Reeve、海灣扇貝Lamarck、雀櫛孔扇貝Sowerby的閉殼肌，能夠抑制MCF-7細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，通過上調(diào)p53和p21，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1/CDK4和細(xì)胞周期蛋白E1/CDK2，從而誘導(dǎo)G0/G1期阻滯；干貝也能夠通過下調(diào)Bcl-2表達(dá)、釋放細(xì)胞色素C、減少蛋白酶原-3和增加ADP-核糖誘導(dǎo)線粒體凋亡[144]。吐鐵為地螺科動物吐鐵（泥鰍）Philippi的肉，其中分離純化的多肽能抑制PC-3細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[145-146]。從吐鐵中分離的硫酸多糖BEP3對HeLa細(xì)胞、乳腺癌Bcap37細(xì)胞和胰腺癌SW1990細(xì)胞的生長有明顯的抑制作用[147]。

10 驅(qū)蟲類海洋中藥

驅(qū)蟲類海洋中藥多兼有解毒之功，而腫瘤成因多歸結(jié)為邪熱瘀毒、陰虛熱毒蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)。驅(qū)蟲類海洋中藥驅(qū)蟲苔為松節(jié)藻科植物多管藻Howe、松節(jié)藻(Woodward) C. agardh的藻體，現(xiàn)代研究表明松節(jié)藻乙醇提取物抑癌作用顯著，且具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。從松節(jié)藻中分離的4,4′-亞甲基-二(5,6-二溴-1,2-二苯酚)、3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羥基苯基]甲基-5-(甲氧基甲基)-1,2-二苯酚、3-溴-4,5-二(2,3-二溴-4,5-二羥基苯甲基)-1,2-二苯酚、二(2,3-二溴-4,5-二羥基苯甲基)醚和3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基)-1,2-二苯酚5種單體化合物對人A549細(xì)胞具有一定的細(xì)胞毒性作用[148]。從松節(jié)藻乙醇提取物的極性組分中分離的苯乙醇硫酸鹽溴酚對A549細(xì)胞、BEL-7402細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞、胃癌BGC-823細(xì)胞和人卵巢癌A2780細(xì)胞也具有一定的細(xì)胞毒性[149]。松節(jié)藻中分離的雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯基)-甲烷成分抗腫瘤作用顯著，且對正常細(xì)胞毒性較低，有較大的開發(fā)潛力[150]。

抗腫瘤海洋中藥具體作用類型及活性物質(zhì)見表1。

表1 抗腫瘤海洋中藥具體作用類型及活性物質(zhì)

Table 1 Specific action types and active substances of antitumor marine traditional Chinese medicine

海洋中藥名稱抗腫瘤類型可能的活性成分/組分文獻(xiàn) 解表類海洋中藥蔓荊子SMMC-7721細(xì)胞、MHCC97H細(xì)胞、肺癌NCI-H466細(xì)胞、H322細(xì)胞，MDA-MB-231細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞，K562細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、SiHa細(xì)胞總黃酮、蔓荊子黃素、槲皮素、山柰酚3-10 海濱莎NCI-H385N細(xì)胞、OVCAR-8細(xì)胞、PC-3M細(xì)胞、B16F10細(xì)胞40%乙醇提取物、異牡荊素-2′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、牡荊素-2′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸和1-O-(E)-咖啡酰-β-D-葡萄糖11-12 清熱類海洋中藥白骨壤AU565細(xì)胞、MDA-MB-231細(xì)胞、BT483細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、HCT-116細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、A549細(xì)胞醋酸乙酯提取物、甲醇提取物、正己烷提取物、異槲皮苷、avicennone D、avicennone E13-18 木欖HepG2細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、MDA-MB-435S細(xì)胞、CNE-1細(xì)胞、A549細(xì)胞甲醇提取物、三氯甲烷提取物、醋酸乙酯提取物、水提取物、甜菊醇、brugnanin、2,3-二氫苯并呋喃型新木脂素、對映-13,16β,17-三羥基貝殼杉-9(11)-烯-19-酸甲酯、貝葉-19-醛-16-酮、16,17-二氫-17-O-13′-二聚甜菊醇、3′,4′,5′-三羥基-7-羥基-5-甲氧基黃酮、莨菪亭、開環(huán)異落葉松脂素、lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranosides19-26 角果木H22細(xì)胞、Lewis細(xì)胞tagalsins、isopimar-8(14)-en-16-hydroxy-15-one、isopimar-8(14)-en-15,16-diol、白樺脂醇、羽扇豆醇、樺木酸27-31 老鼠簕皮膚乳頭狀瘤、道爾頓淋巴腹水腫瘤細(xì)胞、艾氏腹水腫瘤EAC細(xì)胞葉乙醇提取物32 沙菜MCF-7細(xì)胞、SH-SY5Y細(xì)胞乙醇提取物33-34 海巴戟MCF-7細(xì)胞葉乙醇提取物35-36 堿蓬MCF-7細(xì)胞酸性多糖SSP2-237 中國鱟TSU細(xì)胞鱟素38 紫海膽SKBR-3細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、SW620細(xì)胞殼中含雙鍵的C16H32O2成分39 海蚯蚓S180細(xì)胞、BGC823細(xì)胞、B37細(xì)胞、ECA109細(xì)胞、SMMC-7721細(xì)胞、HCCLM3細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、Eca-109細(xì)胞、SW480細(xì)胞蛋白酶、抗氧化酶、纖溶酶40-42

續(xù)表1

續(xù)表1

海洋中藥名稱抗腫瘤類型可能的活性成分/組分文獻(xiàn) 平肝熄風(fēng)類海洋中藥牡蠣Lewis細(xì)胞牡蠣酶解物113-116 玳瑁原發(fā)性肝癌水提取物117-119 補(bǔ)陽類海洋中藥海馬LNCaP細(xì)胞海馬脂提取物、菜籽甾醇120 海龍BEL-7402細(xì)胞、A549細(xì)胞、HL-60細(xì)胞、P388細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、SK-RB-3細(xì)胞水提取物、醇提取提物、PBS提取物、海龍蛋白質(zhì)121-125 海參B16F10細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、A549細(xì)胞海參糖胺聚糖126-129 七鰓鰻MDA-MB231細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、HT-29細(xì)胞、A549細(xì)胞、Calu-1細(xì)胞、PANC-1細(xì)胞十肽促性腺激素釋放激素Ⅲ、食餌免疫蛋白130-133 補(bǔ)陰類海洋中藥文蛤肉BEL-7402細(xì)胞、SMMC-7721細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、HCT116細(xì)胞、K562細(xì)胞、NCI-H460細(xì)胞、A549細(xì)胞、HeLa細(xì)胞多肽粉、多肽Mere15、高度純化蛋白MML134-139 淡菜PC3細(xì)胞、MDA-MB-231細(xì)胞、NCI-A549細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、Raji細(xì)胞、AGS細(xì)胞、DLD-1細(xì)胞、HeLa細(xì)胞甲醇提取物、氯仿提取物、正己烷提取物、凝集素MytiLec140-142 海鷂魚H22細(xì)胞、S180細(xì)胞赤魟三種組織（皮膚、軟組織和軟骨）粗提物143 干貝MCF-7細(xì)胞扇貝肉提取物144 吐鐵PC-3細(xì)胞、Bcap37細(xì)胞、SW1990細(xì)胞、HeLa細(xì)胞多肽，硫酸多糖BEP1、BEP2和BEP3145-147 驅(qū)蟲類海洋中藥驅(qū)蟲苔HCT-8細(xì)胞、BEL-7402細(xì)胞、BGC-823細(xì)胞、A549細(xì)胞、A2780細(xì)胞乙醇提取物、苯乙醇、苯乙醇硫酸鹽溴酚、雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯基)-甲烷148-150

11 結(jié)語與展望

海洋中藥和現(xiàn)代海洋藥物的藥源均是海洋天然藥物，而現(xiàn)代海洋藥物偏于運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)和技術(shù)研制而成的藥，海洋中藥偏于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論下用于防治疾病和養(yǎng)生保健的藥，兩者的研究對象雖一致，但研究思維、研究方法和研究范圍卻截然不同，海洋中藥研究屬于傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的范疇，海洋藥物研究屬于現(xiàn)代藥物學(xué)的范疇，當(dāng)然兩者也可進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，海洋中藥研究可以歸屬為一個具有傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)專屬特性的海洋藥物研究分支。從海洋生物中尋找海洋抗腫瘤活性化合物一直是海洋天然產(chǎn)物研究的重點(diǎn)，而海洋中藥作為海洋生物資源這一“藍(lán)色藥庫”的核心組成部分，存在巨大的開發(fā)潛力。目前我國海洋中藥資源基礎(chǔ)研究亟待加強(qiáng)，如在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立等方面還較薄弱，這嚴(yán)重限制了其發(fā)展和應(yīng)用。中藥因其多成分、多靶點(diǎn)、安全性高、不良反應(yīng)低、不易耐藥等特性在腫瘤方面極具開發(fā)價(jià)值，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，腫瘤多歸于“癥瘕”“積聚”，而現(xiàn)代研究下具有抗腫瘤作用的海洋中藥如厚藤、海蘿、海藻等兼有“消積散結(jié)”之功，這也與中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論相印證。本文通過綜述具有抗腫瘤作用的海洋中藥，發(fā)現(xiàn)清熱解毒類、補(bǔ)虛類、化痰止咳平喘類、祛風(fēng)濕類海洋中藥占比較大，且其抗腫瘤藥效物質(zhì)以多肽、多糖類為主。海洋中藥與傳統(tǒng)陸地中藥相比，其抗腫瘤化學(xué)物質(zhì)差異較大，這可能是由于其長期處在一個高壓、高鹽、低溫、低氧、低光照、低營養(yǎng)的特殊環(huán)境中，在生長繁殖、新陳代謝等方面具有顯著的特異性。目前抗腫瘤海洋中藥藥效研究多局限于體外實(shí)驗(yàn)，在體內(nèi)驗(yàn)證方面研究還較少，隨著抗腫瘤海洋中藥研究的深入，海洋中藥成方制劑、保健食品、藥膳食品、創(chuàng)新藥物的開發(fā)價(jià)值和意義愈發(fā)重大。

目前，其在以下幾個方面還有較大的開發(fā)潛力：通過古籍記載及相關(guān)藥效和成分驗(yàn)證等方式來挖掘更多具有抗腫瘤潛力的海洋中藥；通過“溯源-工藝-成分”一體化流程構(gòu)建科學(xué)合理抗腫瘤中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為進(jìn)一步提升藥效奠定基礎(chǔ)；通過更深層次的藥理研究確定抗腫瘤海洋中藥的具體藥效物質(zhì)及相關(guān)作用機(jī)制；通過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和安全性評價(jià)后，應(yīng)用方劑配伍等方式發(fā)揮其臨床價(jià)值?；谝陨戏治?，擬構(gòu)建抗腫瘤海洋中藥具體研究思路見圖1。海洋中藥在抗腫瘤方面具有一定的研究潛力，因此在保護(hù)好這一“藍(lán)色藥庫”的前提下，對其進(jìn)行深層次的開發(fā)研究有著較大的現(xiàn)實(shí)意義。

圖1 抗腫瘤海洋中藥研究思路

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Marine traditional Chinese medicine with antitumor effects

LI Ze-yu1, 2, HAO Er-wei1, 2, LI Hui3, WANG Jia-yu3, LI Xin-xin4, CAO-Rui1, 2, ZHUANG Pei-jun1, 2, XIAO Qian1, 2, WEI Liu-yi1, 2, DU Zheng-cai1, 2, HOU Xiao-tao1, 2, DENG Jia-gang1, 2

1. China-ASEAN Joint Laboratory for International Cooperation in Traditional Medicine Research, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 2. Institute of Marine Medicine, Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530000, China 3. Wangjing Hospital, Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100102, China 4. Beijing Longfu Hospital, Beijing 100010, China

Marine traditional Chinese medicine (TCM) has a long history of application, and is an important part of marine biological resources and TCM research. Tumor has always been a major challenge for mankind. The problems of large adverse reactions and easy drug resistance to chemotherapeutic drugs are becoming increasingly prominent. Modern research has confirmed that a variety of marine TCMs have significant antitumor effects and great development potential. Therefore, it is significant to screen appropriate antitumor drugs from this field. In this paper, through the literature mining of 250 classical marine TCM recorded in “”, it is found that 47 kinds of antitumor effects have been verified, the proportion of marine TCMs such as heat clearing and toxin removing classes, tonify deficiency classes, resolving phlegm and relieving cough and asthma classes, and dispel rheumatism classes are relatively large, and their pharmacodynamic substances are mainly peptides and polysaccharides. The review of marine TCM with the anti-tumor effects will provide some reference significance and ideas and methods for the deeper anti-tumor research of marine TCM.

marine traditional Chinese medicine; antitumor; polypeptide; polysaccharide; heat-clearing and toxin-removing classes; tonify deficiency classes; resolving phlegm and relieving cough and asthma classes; dispel rheumatism classes

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)14 - 4527 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.031

2022-02-05

中國-東盟傳統(tǒng)藥物研究國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室建設(shè)（二期）新中心建設(shè)項(xiàng)目（CICAR2017－Z1）；廣西科技基地和人才專項(xiàng)（桂科AD191101553）；廣西創(chuàng)新驅(qū)動重大專項(xiàng)（桂科AA181180492）；廣西創(chuàng)新驅(qū)動重大專項(xiàng)（桂科AA192540334）

李澤宇（1998—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幚碚撆c藥效篩選。E-mail:937748197@qq.com

鄧家剛，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向?yàn)橹兴幚碚撆c藥效篩選。E-mail: dengjg53@126.com

侯小濤，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞峙c質(zhì)量控制。E-mail: xthou@126.com

#共同第一作者：郝二偉，博士，研究員，研究方向?yàn)橹兴幓A(chǔ)理論與藥效篩選。E-mail: 516110493@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]