周躍華，劉炳林，周 剛，胡流芳，張曉東

·專 論·

2005—2020年中藥復(fù)方新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)品種的回顧分析

周躍華，劉炳林，周 剛，胡流芳，張曉東*

國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

中藥復(fù)方新藥是中藥新藥研究和申報(bào)的主要類別。以2005—2020年申請(qǐng)臨床試驗(yàn)（investigational new drug，IND）未獲批準(zhǔn)的中藥復(fù)方新藥為研究對(duì)象，對(duì)其適應(yīng)癥、處方來源、劑型、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行回顧分析；對(duì)涉及藥理毒理、臨床、藥學(xué)及綜合方面的主要缺陷進(jìn)行分類梳理。結(jié)果顯示：（1）據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2005—2020年申請(qǐng)IND的中藥復(fù)方新藥總數(shù)為895個(gè)，不批準(zhǔn)369個(gè)，不批準(zhǔn)率為41.23%。（2）不同適應(yīng)癥、處方來源、劑型、生產(chǎn)工藝的中藥復(fù)方新藥，在IND不批準(zhǔn)率方面有一定差異。（3）從研究的主要缺陷分析，IND未獲批準(zhǔn)中藥復(fù)方新藥品種中，75.88%涉及藥理毒理專業(yè)，34.08%涉及臨床專業(yè)，22.19%涉及藥學(xué)專業(yè)，32.80%涉及綜合方面缺陷。（4）涉及藥理毒理缺陷的品種，以藥效實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目及模型、毒理實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制、毒理實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目選擇等方面的問題較多；涉及臨床缺陷的，以臨床定位、方藥與病癥不對(duì)應(yīng)等問題較多；涉及藥學(xué)缺陷的，以提取純化工藝等方面的問題較多。對(duì)IND未獲批準(zhǔn)新藥的回顧分析可為今后中藥復(fù)方新藥研究提供有益借鑒。

中藥復(fù)方新藥；新藥審評(píng)；臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；適應(yīng)癥；處方來源；劑型；生產(chǎn)工藝

中藥復(fù)方制劑是中醫(yī)臨床用藥的重要形式，在疾病預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要作用。中藥復(fù)方新藥是中藥新藥研究的主要類別，其研發(fā)周期長、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，且影響因素眾多。隨著中共中央國務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[1]及《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]等政策、法規(guī)的發(fā)布實(shí)施，中藥新藥的研發(fā)迎來了良好發(fā)展機(jī)遇?；仡櫼酝兴帍?fù)方新藥研發(fā)中存在的問題和不足，對(duì)于今后的新藥研發(fā)具有較好的借鑒意義。因此，在對(duì)2005—2020年申請(qǐng)臨床試驗(yàn)（investigational new drug，IND）的中藥復(fù)方新藥進(jìn)行系統(tǒng)回顧[3]的基礎(chǔ)上，對(duì)中藥復(fù)方新藥IND未獲批準(zhǔn)品種的特點(diǎn)及主要研究缺陷進(jìn)行了分析。

1 數(shù)據(jù)來源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（center for drug evaluation，CDE）審評(píng)信息支持系統(tǒng)審評(píng)信息庫。

1.2 數(shù)據(jù)范圍

選取同時(shí)符合以下條件的品種為分析對(duì)象：（1）由國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的中藥復(fù)方新藥IND申請(qǐng)；（2）CDE接受申報(bào)資料的時(shí)間為2005年5月1日—2020年12月31日；（3）至2020年底已完成審評(píng)，有明確審評(píng)結(jié)論并已報(bào)送國家藥品監(jiān)督管理局；（4）注冊(cè)分類為中藥復(fù)方新藥，即原6類新藥，或現(xiàn)1.1類新藥（2020年7月1日—2020年12月31日）。此外，根據(jù)“一個(gè)受理號(hào)對(duì)應(yīng)一個(gè)新藥制劑品種”的原則對(duì)上述IND申請(qǐng)的受理號(hào)進(jìn)行刪減，具體情形為：同一品種同時(shí)申請(qǐng)多個(gè)規(guī)格的，按一個(gè)品種計(jì)；正在審評(píng)、未經(jīng)審評(píng)而撤回等未完成審評(píng)的品種不計(jì)算在內(nèi)；2020年7月1日—2020年12月31日為中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的過渡期，這段時(shí)間申請(qǐng)的品種按原中藥注冊(cè)分類進(jìn)行歸類。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Microsoft Excel 2016軟件處理數(shù)據(jù)。

2 中藥復(fù)方新藥IND未獲批準(zhǔn)品種概況

2005—2020年，CDE受理中藥1～6類IND注冊(cè)申請(qǐng)的品種數(shù)共1096個(gè)[1]。其中，中藥復(fù)方新藥895個(gè)，包括批準(zhǔn)品種526個(gè)，不批準(zhǔn)品種369個(gè)。

2.1 適應(yīng)癥分布

按文獻(xiàn)[3]的適應(yīng)癥分類原則，將2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥（895個(gè)）按適應(yīng)癥分為15類（同品種中涉及多個(gè)適應(yīng)癥的以最主要的適應(yīng)癥為準(zhǔn)）。此外，用于疼痛、中毒、血液病等難以歸類的3個(gè)品種未在圖1中呈現(xiàn)。不批準(zhǔn)率＝某適應(yīng)癥中藥復(fù)方新藥IND不批準(zhǔn)品種數(shù)/某適應(yīng)癥中藥復(fù)方新藥IND（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）總數(shù)。2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥的適應(yīng)癥分布見圖1。

從圖1可見，中藥IND申請(qǐng)品種的適應(yīng)癥相對(duì)集中，61.00%品種集中在呼吸、消化、婦科、精神神經(jīng)、心血管5個(gè)方面，其他的適應(yīng)癥申報(bào)量相對(duì)較少。這反映了上述疾病的臨床發(fā)病率較高，且中藥在上述適應(yīng)癥領(lǐng)域具有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)。其中，呼吸系統(tǒng)的申報(bào)量最高，有133個(gè)品種；其次，為消化系統(tǒng)125個(gè)；第3為婦科用藥120個(gè)。皮膚、外科、艾滋病、腎臟病等的申報(bào)量較少，僅占9.39%。從不批準(zhǔn)率看，呼吸、精神神經(jīng)、五官、風(fēng)濕免疫適應(yīng)癥品種的不批準(zhǔn)率小于40.00%。而內(nèi)分泌、腫瘤、艾滋病適應(yīng)癥品種的不批準(zhǔn)率大于50.00%。

圖1 2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥的適應(yīng)癥分布

2.2 處方來源

按文獻(xiàn)報(bào)道[3]的處方來源分類原則，將2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥（895個(gè)）按處方來源分為8類。未明確處方來源的18個(gè)品種不在圖中呈現(xiàn)。不批準(zhǔn)率＝某類處方來源IND不批準(zhǔn)中藥復(fù)方新藥品種數(shù)/某類處方來源IND（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）中藥復(fù)方新藥品種總數(shù)。見圖2。

由圖2可見，中藥復(fù)方新藥的處方來源于具有既往人用經(jīng)驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑、古方化裁等的申報(bào)量居多。從不批準(zhǔn)率分析，具有既往人用經(jīng)驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)方和院內(nèi)制劑不批準(zhǔn)率較低。而缺少臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的科研方不批準(zhǔn)率較高。其他處方來源的品種數(shù)量較少，不批準(zhǔn)率波動(dòng)較大。中藥復(fù)方新藥處方的既往人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)研發(fā)具有重要影響。

2.3 劑型分布

2005—2020年申請(qǐng)IND中藥復(fù)方新藥涉及劑型25種，分布情況見圖3。申報(bào)品種數(shù)在5個(gè)以下的劑型有糖漿劑、鼻用制劑、酒劑、沖洗劑等10種劑型，涉及23個(gè)品種不在圖中呈現(xiàn)。不批準(zhǔn)率＝某類劑型IND不批準(zhǔn)中藥復(fù)方新藥品種數(shù)/某類劑型IND（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）中藥復(fù)方新藥品種總數(shù)。

由圖3可見，中藥復(fù)方新藥以膠囊劑、顆粒劑、片劑的劑型申報(bào)量較多，占76.70%。顆粒劑、片劑、合劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑、煎膏劑、散劑的不批準(zhǔn)率在40.00%以下；中藥復(fù)方注射劑的不批準(zhǔn)率為100.00%。上述劑型中，顆粒劑、合劑、煎膏劑的載藥量較大，適合于復(fù)方中藥日服劑量較大的特點(diǎn)；片劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑的用藥較方便。而中藥注射劑的給藥途徑不同于傳統(tǒng)中藥，為高風(fēng)險(xiǎn)制劑，特別是中藥復(fù)方新藥注射劑成分復(fù)雜，基礎(chǔ)研究薄弱，質(zhì)量可控性較差。應(yīng)遵循“能口服不注射，能肌注不靜注”的原則。開發(fā)中藥復(fù)方注射劑宜慎重。眼用制劑的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高。此外，3個(gè)搽劑品種的不批準(zhǔn)理由主要涉及毒理研究，與劑型無關(guān)。

圖2 2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥的處方來源

圖3 2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥的劑型分布

2.4 生產(chǎn)工藝情況

本文將2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥的生產(chǎn)工藝按藥用物質(zhì)及既往人用經(jīng)驗(yàn)情況分為以下類型。（1）傳統(tǒng)工藝：僅采用水煎煮提取或粉末入藥，生產(chǎn)過程中未使用有機(jī)溶劑；黑膏藥用麻油提取、鮮藥材榨汁、富含油脂藥材榨油等按傳統(tǒng)工藝計(jì)；（2）乙醇提取或乙醇除雜：采用不同濃度乙醇提取，或采用水提醇沉工藝進(jìn)行除雜；（3）提取揮發(fā)油：提取以水、乙醇作為溶媒或粉末入藥，同時(shí)提取揮發(fā)油的；（4）特殊提取工藝：主要采用超臨界二氧化碳等提取，或以酸水、堿水等為提取溶媒。（5）特殊純化工藝：采用大孔吸附樹脂、聚酰胺、離子交換樹脂純化，或采用澄清劑、酸堿處理等工藝除雜。對(duì)于生產(chǎn)工藝中出現(xiàn)多條工藝路線的，按對(duì)制劑質(zhì)量影響的大小進(jìn)行分類，特殊純化工藝＞特殊提取工藝＞提取揮發(fā)油＞乙醇提取或乙醇除雜＞傳統(tǒng)工藝。統(tǒng)計(jì)時(shí)未納入30個(gè)中藥復(fù)方注射劑，以及5個(gè)以有效成分或提取物組方的品種。故上述品種包含525個(gè)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)和335個(gè)不批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中藥復(fù)方新藥。不批準(zhǔn)率＝某類工藝IND不批準(zhǔn)中藥復(fù)方新藥品種數(shù)/某類工藝IND（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）中藥復(fù)方品種總數(shù)。見表1。

表1 2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥的生產(chǎn)工藝情況

Table 1 Production process of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

生產(chǎn)工藝的類型IND批準(zhǔn)品種數(shù)IND不批準(zhǔn)品種數(shù)IND品種總數(shù)IND不批準(zhǔn)率/%不同工藝類型占比/% 傳統(tǒng)工藝 73 4111435.96 13.26 乙醇提取或乙醇除雜25116541639.66 48.37 提取揮發(fā)油152 7622833.33 26.51 特殊提取工藝 6 14 2070.00 2.33 特殊純化工藝 43 39 8247.56 9.53 合計(jì)/平均52533586038.95100.00

由表1可見，采用傳統(tǒng)工藝、乙醇提取或乙醇除雜、提取揮發(fā)油工藝的品種不批準(zhǔn)率均小于40%，所用生產(chǎn)工藝基本符合中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)。在尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代研究成果，盡量保留已知有效成分。而特殊提取工藝、特殊純化工藝的不批準(zhǔn)率較高。其中，14個(gè)采用特殊提取工藝的不批準(zhǔn)品種中，有8個(gè)采用超臨界提取。采用特殊純化工藝的不批準(zhǔn)品種中，有7個(gè)主動(dòng)撤回或補(bǔ)充資料超時(shí)未回，有5個(gè)品種出現(xiàn)非預(yù)期毒性反應(yīng)。從上述情況分析，采用特殊提取或純化工藝的品種，由于其藥用物質(zhì)與既往臨床用藥差異較大，且需要開展的研究工作較多，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。

3 中藥復(fù)方新藥IND未獲批準(zhǔn)品種的主要缺陷分析

藥品技術(shù)審評(píng)是一個(gè)綜合分析和研判藥品獲益風(fēng)險(xiǎn)比，并進(jìn)行技術(shù)決策的過程。對(duì)某個(gè)新藥IND申請(qǐng)做出“不批準(zhǔn)”的結(jié)論，是依據(jù)新藥多學(xué)科研究結(jié)果（臨床、藥理毒理、藥學(xué)等）做出的綜合判斷[4]。大部分IND中藥復(fù)方新藥是因?yàn)槎鄠€(gè)專業(yè)的研究中均存在重大缺陷或現(xiàn)有研究缺陷過多缺乏評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，且不能在法規(guī)規(guī)定的時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充完善，難以支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)而不能獲得臨床試驗(yàn)許可。因而，并非中藥復(fù)方新藥IND研究中出現(xiàn)與未獲批準(zhǔn)品種相同的缺陷就一定會(huì)不批準(zhǔn)。

新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)相關(guān)研究中存在的缺陷具有一定共性。近幾年pre-IND溝通交流會(huì)后仍有相當(dāng)比例的中藥復(fù)方新藥申請(qǐng)人重新針對(duì)存在的缺陷進(jìn)行補(bǔ)充研究，而未在溝通會(huì)后正式提交IND申請(qǐng)。此種情形與以往IND未獲批準(zhǔn)而重新研究的情況相似。2021年審結(jié)的49個(gè)中藥IND品種中，34件批準(zhǔn)，9件不批準(zhǔn)，6件其他（其他為申請(qǐng)人未按規(guī)定交納費(fèi)用、撤回申請(qǐng)等原因?qū)е聦徳u(píng)審批終止的情形）[5]。提示中藥復(fù)方新藥IND注冊(cè)申請(qǐng)仍然存在研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 主要缺陷的整體概況

2005—2020年中藥復(fù)方新藥IND不批準(zhǔn)品種有369個(gè)，除58個(gè)品種在審評(píng)過程中申請(qǐng)人主動(dòng)申請(qǐng)撤回或收到補(bǔ)充資料通知后放棄研發(fā)外，本次統(tǒng)計(jì)的IND不批準(zhǔn)品種數(shù)為311個(gè)。本文從藥理毒理、臨床、藥學(xué)、綜合4個(gè)方面進(jìn)行分析，311個(gè)未獲批準(zhǔn)中藥復(fù)方新藥IND研究的主要缺陷為涉及藥理毒理專業(yè)的品種為236個(gè)（75.88%）；涉及臨床專業(yè)106個(gè)（34.08%）；涉及藥學(xué)專業(yè)69個(gè)（22.19%）；涉及綜合方面的102個(gè)（32.80%）。由于未獲準(zhǔn)臨床試驗(yàn)品種的主要缺陷往往涉及多個(gè)專業(yè)，故上述涉及單專業(yè)缺陷的品種數(shù)之和大于品種總數(shù)。

3.2 涉及藥理毒理內(nèi)容的主要缺陷分析

臨床試驗(yàn)前的非臨床安全性及有效性研究對(duì)于評(píng)估中藥復(fù)方新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)具有重要意義，是預(yù)測(cè)擬開展臨床試驗(yàn)品種安全性、有效性的主要依據(jù)之一。藥理毒理方面的主要缺陷涉及非臨床有效性、非臨床安全性、藥動(dòng)學(xué)3大類原因，涉及19種具體原因，見表2。

表2 2005—2020年中藥復(fù)方新藥IND研究涉及藥理毒理內(nèi)容的主要缺陷情況

Table 2 Main defects related to pharmacological and toxicological study of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

大類原因小類具體原因數(shù)量占比/% 非臨床有效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施1.1藥效實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目或模型缺陷，如缺少針對(duì)性強(qiáng)的主要藥效實(shí)驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ痛嬖谥卮笕毕?0132.48 1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺陷，如動(dòng)物種類或數(shù)量不符合要求 1 0.32 1.3受試物及給藥方案問題，受試物、給藥劑量或時(shí)間、陽性藥等的選擇不當(dāng) 13 4.18 1.4觀察指標(biāo)缺乏針對(duì)性 27 8.68 1.5給藥途徑及組方缺陷，如組方配伍、配比、給藥途徑選擇的合理性不充分 3912.54 1.6質(zhì)量控制缺陷，如實(shí)驗(yàn)記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)難以溯源等 17 5.47 非臨床有效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1藥理作用活性弱或無相關(guān)藥理活性 18 5.79 2.2有效性實(shí)驗(yàn)結(jié)論與數(shù)據(jù)矛盾 9 2.89 非臨床安全性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施3.1毒理實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)計(jì)缺陷，如缺少生殖毒性實(shí)驗(yàn) 4213.50 3.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺陷，動(dòng)物種類、周齡（兒童用藥）、性別（婦科用藥）、樣本量等不符合要求 16 5.14 3.3實(shí)驗(yàn)周期、恢復(fù)期欠合理 23 7.40 3.4受試物及給藥方案缺陷，受試物、給藥劑量、次數(shù)或時(shí)間、給藥方式等選擇不當(dāng) 3511.25 3.5觀察指標(biāo)不合理、不全面 21 6.75 3.6質(zhì)量控制缺陷，記錄不規(guī)范、數(shù)據(jù)難以溯源，病理切片質(zhì)量較差等 6420.58 非臨床安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果4.1出現(xiàn)動(dòng)物死亡，無法排除與藥物的相關(guān)性 8 2.57 4.2動(dòng)物臟器或觀察指標(biāo)出現(xiàn)非預(yù)期毒性反應(yīng) 20 6.43 4.3安全劑量偏低，無法評(píng)價(jià)藥物的安全性 22 7.07 4.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果與常規(guī)矛盾，無法解釋 25 8.04 藥動(dòng)學(xué)5.1藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)存在嚴(yán)重缺陷（注射劑未進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究） 13 4.18

由表2可知，主要研究缺陷中涉及毒理實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目選擇、毒理實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制、藥效實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目及模型缺陷等比例較高。

3.2.1 毒理實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目缺陷 非臨床安全性實(shí)驗(yàn)是支持藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵研究。在確定臨床試驗(yàn)給藥劑量、最長給藥時(shí)間、降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)等方面發(fā)揮著重要作用。

此類缺陷主要表現(xiàn)為非臨床安全實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不全面，不符合毒理研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求（如藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[6]等）。如某顆粒劑處方來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方，用藥人群涉及孕婦。但處方中含有大黃，大黃為“孕婦慎用”的藥味，可能引起流產(chǎn)。大黃蒽醌類成分是否對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響，需要提供充分的非臨床安全性研究資料；但該品種僅進(jìn)行了小鼠致畸敏感期生殖毒性實(shí)驗(yàn)，且生殖毒性實(shí)驗(yàn)的給藥劑量與藥效學(xué)給藥劑量相當(dāng)，未能達(dá)到盡量暴露藥物毒性的實(shí)驗(yàn)?zāi)康模瑧?yīng)繼續(xù)完善生育力和早期胚胎發(fā)育、胚胎-胎仔發(fā)育、圍產(chǎn)期發(fā)育（包括母體功能）等相關(guān)研究。此外，用于治療男性不育癥、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征等的藥物，應(yīng)關(guān)注患者的生育需求，開展生殖毒性等非臨床安全性研究。

3.2.2 毒理實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制缺陷 2005—2020年部分IND中藥復(fù)方新藥的非臨床安全性研究是在未獲得優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（good laboratory practice，GLP）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室完成的。因而，相關(guān)品種毒理實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量控制相對(duì)較差。新的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施后，已要求新藥的非臨床安全性研究應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室開展，此類缺陷今后應(yīng)會(huì)大幅度減少。

3.2.3 藥效實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目及模型缺陷 藥效學(xué)研究是新藥研發(fā)的重要內(nèi)容。雖然對(duì)于已有充分人用經(jīng)驗(yàn)并符合中醫(yī)理論的品種而言，藥效研究缺陷不是影響新藥能否開展臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵。但藥效研究有利于了解中藥的作用機(jī)制和療效特點(diǎn)，有助于中藥“說清楚，講明白”。尤其是對(duì)于臨床已有較好治療手段的疾病或危急重癥，需要有較好的藥效研究數(shù)據(jù)支持，避免延誤治療時(shí)機(jī)。主要藥效學(xué)研究結(jié)果為藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有效性提供支持，對(duì)預(yù)測(cè)首次臨床試驗(yàn)起效劑量及優(yōu)化臨床試驗(yàn)方案具有重要作用，并為毒理學(xué)研究的劑量設(shè)計(jì)及檢測(cè)指標(biāo)設(shè)置等提供依據(jù)。次要藥效學(xué)研究有利于了解藥物的作用特點(diǎn)，預(yù)測(cè)非預(yù)期人體不良反應(yīng)，為制定臨床風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃提供參考[7]。藥效實(shí)驗(yàn)一般應(yīng)選用經(jīng)典、公認(rèn)的動(dòng)物模型。

非臨床有效性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目或模型選擇不當(dāng)為較常見的缺陷。如某片劑處方來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方，擬用于2型糖尿病。該品種進(jìn)行了高脂加鏈脲霉素誘發(fā)糖尿病模型小鼠、高糖加小劑量四氧嘧啶誘發(fā)糖尿病模型小鼠、高果糖誘發(fā)高血糖模型大鼠的藥效試驗(yàn)，以及降糖、降糖增效作用研究，但是，未采用較為經(jīng)典的2型糖尿病模型，尤其是自發(fā)性模型。完成的藥效實(shí)驗(yàn)對(duì)新藥有效性的支持力度較弱。

3.2.4 受試物及給藥方案缺陷 主要表現(xiàn)：①毒理給藥劑量偏低，長期毒性實(shí)驗(yàn)的高劑量組與藥效學(xué)給藥劑量接近，未能充分暴露藥物的毒性反應(yīng)。②給藥體積過大。③不同劑量組給藥次數(shù)、給藥容量不一致。④其他，如給藥途徑、方法等與臨床用藥實(shí)際相差過大，受試物與臨床試驗(yàn)用樣品之間的質(zhì)量差異過大等。

3.2.5 其他缺陷 藥效毒理研究方面涉及的主要缺陷還包括：（1）觀察指標(biāo)缺乏針對(duì)性，如兒童用藥的毒理研究中未針對(duì)內(nèi)分泌激素等生長發(fā)育密切相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行觀察。（2）出現(xiàn)非預(yù)期毒性反應(yīng)，如兒童用藥，出現(xiàn)卵巢、睪丸異常病變，發(fā)生率明顯偏高；出現(xiàn)肝臟、腎臟等臟器毒性反應(yīng)等。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果矛盾，如動(dòng)物出現(xiàn)異常病理反應(yīng)或生化指標(biāo)改變，且與組織病理學(xué)結(jié)果矛盾，難以解釋等。

3.3 涉及臨床內(nèi)容的主要缺陷分析

臨床方面的主要缺陷涉及中醫(yī)理論、既往人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)方案3大類11種具體原因，見表3。

由表3可知，臨床定位方面的缺陷比例最高，為13.18%。這里的臨床定位也是臨床研究目的，雖然總體可以包括在臨床試驗(yàn)方案中，但實(shí)際為選題目的和依據(jù)的內(nèi)容。由于中藥復(fù)方新藥IND獲批后，臨床試驗(yàn)方案仍可以調(diào)整、優(yōu)化，故不批準(zhǔn)理由中大多未涉及臨床方案設(shè)計(jì)的具體缺陷，并非中藥復(fù)方新藥的臨床試驗(yàn)方案中的缺陷較少。

表3 2005—2020年中藥復(fù)方新藥IND研究涉及臨床的主要缺陷情況

Table 3 Main defects involved in clinical study of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

小類具體原因數(shù)量占比/% 中醫(yī)理論6.1處方藥味配伍缺乏中醫(yī)理論支持14 4.50 6.2處方藥味配比依據(jù)不充分 2 0.64 6.3方藥與病證不對(duì)應(yīng)3310.61 6.4用藥療程缺少中醫(yī)理論支持 9 2.89 既往人用經(jīng)驗(yàn)7.1既往人用經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)規(guī)范性較差，或診斷標(biāo)準(zhǔn)存在缺陷（同時(shí)藥效不支持）25 8.04 臨床方案8.1臨床定位過于寬泛、適應(yīng)癥定位不準(zhǔn)確4113.18 8.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)不合理 1 0.32 8.3療程或觀察周期設(shè)置欠妥 4 1.29 8.4聯(lián)合用藥方案缺少依據(jù) 2 0.64 8.5受試者獲益風(fēng)險(xiǎn)失當(dāng) 4 1.29 8.6臨床方案整體設(shè)計(jì)多處嚴(yán)重缺陷 4 1.29

3.3.1 臨床定位 臨床定位是影響中藥新藥臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵內(nèi)容之一。確定藥物的臨床定位一般需要考慮疾病發(fā)生發(fā)展的演變規(guī)律、現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展、中醫(yī)藥在目標(biāo)適應(yīng)癥方面的優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)、藥物潛在的臨床價(jià)值、中醫(yī)藥對(duì)疾病理法方藥的基本認(rèn)識(shí)等；需明確是治療用藥還是預(yù)防用藥，是影響疾病進(jìn)程還是改善臨床癥狀，是聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用等[8]。在中藥新藥早期開發(fā)階段就應(yīng)對(duì)潛在的臨床價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)合既往人用經(jīng)驗(yàn)、處方特點(diǎn)、適用人群等確定合適的臨床定位。

臨床定位過于寬泛。中藥復(fù)方新藥的臨床定位寬泛是影響臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批的主要缺陷之一。如用于心腦血管病、婦科炎癥、冠心病等，這些范圍過大，包括不同發(fā)病機(jī)制、不同臨床表現(xiàn)的多種疾病或一類疾病的多種情況。如冠心病包括了心絞痛、心肌梗死等，致使藥物的臨床前藥效研究和進(jìn)一步的臨床研究設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)困難重重。一般應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際確定疾病的范圍，且疾病的范圍不能過大，同時(shí)還需要明確疾病的分型、分類、分期、病情等[9]。

臨床定位不準(zhǔn)確。主要表現(xiàn)在：①疾病概念不準(zhǔn)確。如遺忘型輕度認(rèn)知損傷（amnestic mild cognitive impairment，MCI）。MCI特指出現(xiàn)記憶障礙和（或）輕度其他認(rèn)知功能損害，屬于一類癥狀體征，尚不是一個(gè)確定的疾病類型。有人根據(jù)其臨床表現(xiàn)的不同將輕度認(rèn)知損害分為3個(gè)亞型：MCI、單個(gè)非記憶區(qū)域的輕度認(rèn)知損害和多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害。其中，以MCI最為常見，主要以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對(duì)保持完整，可能為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）前驅(qū)期，也可能為血管性認(rèn)知障礙的一種，尚不是一種準(zhǔn)確的疾病。疾病的分類可參考國家中醫(yī)藥管理局、國家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的《中醫(yī)病證分類與代碼》和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》（國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2020]3號(hào)）[10]及國家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的《國際疾病分類第11次修訂本（International Classification of Diseases，ICD-11）》中文版（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2018]52號(hào)）[11]。②臨床定位不符合臨床實(shí)際。如某軟膏劑處方為古方化裁而成（古方為湯散口服）。擬鼻腔局部外用，治療急性鼻淵。急鼻淵系指以鼻塞、膿涕、頭痛、鼻道見有膿性或黏膿性分泌物等為主要臨床表現(xiàn)的急性鼻病，相當(dāng)于西醫(yī)的急性鼻竇炎。鼻竇炎的病灶在竇腔中，局部用藥難以到達(dá)病變部位。此外，鼻腔使用軟膏劑還可能影響其通氣功能，影響局部分泌物的排除。急性鼻竇炎發(fā)病時(shí)癥狀多較嚴(yán)重，局部給藥不容易達(dá)到治療目的。臨床常用抗炎藥、抗菌藥、黏液促排劑、全身抗組胺藥等[12]。該軟膏定位于單獨(dú)使用的鼻竇炎治療用藥，未提供既往臨床使用資料，未采用抗菌素等綜合治療措施，不符合臨床實(shí)際。此外，臨床定位不準(zhǔn)確還表現(xiàn)為疾病病理發(fā)展階段的定位不恰當(dāng)、臨床研究缺乏可操作性等。

3.3.2 既往人用經(jīng)驗(yàn) 中藥復(fù)方新藥大多源于臨床實(shí)踐，人用經(jīng)驗(yàn)是支持中藥復(fù)方新藥有效性、安全性的重要依據(jù)。尤其是在非臨床安全性、有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持力度較弱的情況下，既往高質(zhì)量的臨床人用經(jīng)驗(yàn)或真實(shí)世界數(shù)據(jù)往往可以成為支持臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)?！叭擞媒?jīng)驗(yàn)”[13]是具有中醫(yī)藥理論支撐的中藥復(fù)方制劑在臨床實(shí)踐過程中，處方藥味（基原、藥用部位、炮制）及其用量、制備工藝基本明確后，經(jīng)較長時(shí)間和/或較大人群范圍臨床使用所積累的信息，包括處方來源（和演變）、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)以及與其相關(guān)的其他臨床研究數(shù)據(jù)等，用于支持中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)決策或注冊(cè)申請(qǐng)。應(yīng)分析規(guī)?；a(chǎn)條件下所得藥用物質(zhì)與臨床用藥形式之間的差異，以及中成藥群體化用藥與臨床辨證論治個(gè)體化用藥之間的差異等。既往人用經(jīng)驗(yàn)方面的缺陷主要表現(xiàn)為對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不充分、臨床人用經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量不高、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確等。

3.3.3 方證不對(duì)應(yīng) 中醫(yī)藥理論是在長期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上逐步總結(jié)、發(fā)展完善的，是中藥復(fù)方新藥研發(fā)的重要依據(jù)。中藥復(fù)方新藥研發(fā)應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論。方證相應(yīng)是證、治、方、藥等辨證論治環(huán)節(jié)的有機(jī)統(tǒng)一，以病證為核心，體現(xiàn)理法方藥的統(tǒng)一[14]。某新藥源于院內(nèi)制劑，用于胃癌。申報(bào)新藥時(shí)改用于肺癌晚期。臨床定位過于籠統(tǒng)。此外，肺癌的病因、病機(jī)、病理特點(diǎn)與胃癌不同。晚期肺癌患者多以氣陰兩虛為主，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰輔以活血化瘀為宜，而該品種的功能為活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，方藥與病癥不對(duì)應(yīng)。

3.4 涉及藥學(xué)內(nèi)容的主要缺陷分析

藥學(xué)方面的主要缺陷涉及工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究3大類8種具體原因，見表4。

表4 2005—2020年中藥復(fù)方新藥IND研究涉及藥學(xué)的主要缺陷情況

Table 4 Major defects involved in pharmaceutical study of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

大類原因小類具體原因數(shù)量占比/% 工藝方面 9.1工藝路線選擇依據(jù)不充分 5 1.61 9.2超微粉碎、滅菌等工藝研究有缺陷15 4.82 9.3提取、純化工藝研究不充分4012.86 9.4制劑處方及成型工藝研究不充分 5 1.61 質(zhì)量控制方面10.1質(zhì)量控制項(xiàng)目，未建立安全性相關(guān)質(zhì)控指標(biāo) 7 2.25 10.2注射劑的藥用物質(zhì)研究不深入，質(zhì)量可控性差18 5.79 10.3省藥品檢驗(yàn)所標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核或樣品檢驗(yàn)結(jié)果不合格 3 0.96 穩(wěn)定性方面11.1含有熱敏性或揮發(fā)性成分，但穩(wěn)定性考察中無相應(yīng)考察指標(biāo)；未進(jìn)行注射劑配伍穩(wěn)定性考察等17 5.47

由表4可知，藥學(xué)方面的主要缺陷較為集中，以提取、純化工藝方面的缺陷居多，表現(xiàn)為：①未保留藥材中與功能主治相關(guān)的已知有效成分；②工藝路線篩選研究中考察指標(biāo)選擇失當(dāng)；③使用大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、聚酰胺柱等對(duì)中藥復(fù)方制劑進(jìn)行除雜，未對(duì)處理前后藥液的化學(xué)成分及生物活性進(jìn)行對(duì)比研究，純化工藝的合理性不充分。與該缺陷相關(guān)的不批準(zhǔn)品種有25個(gè)；④工藝路線與既往臨床人用經(jīng)驗(yàn)差異較大，未對(duì)2種工藝路線進(jìn)行對(duì)比研究。此外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未建立藥品中有毒成分的質(zhì)控項(xiàng)目等也是主要缺陷。

從表4涉及的主要藥學(xué)缺陷看，除工藝路線、毒性成分質(zhì)控外，大多為一般性缺陷，可在臨床試驗(yàn)期間繼續(xù)研究完善。2020年國家藥品監(jiān)督管理局CDE發(fā)布了《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2020年第37號(hào)）[15]，針對(duì)中藥新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)前、申請(qǐng)上市許可及上市后研究各階段需要完成的藥學(xué)主要研究內(nèi)容提出基本要求。藥學(xué)研究是隨著新藥研究工作的進(jìn)展而持續(xù)推進(jìn)的過程。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前藥學(xué)研究的主要目的是為臨床試驗(yàn)提供安全且質(zhì)量基本穩(wěn)定的樣品，以滿足臨床試驗(yàn)的需要。

盡管IND中藥復(fù)方新藥的主要缺陷中涉及藥學(xué)方面的內(nèi)容相對(duì)較少，但是，仍需重視中藥復(fù)方新藥的藥學(xué)研究。當(dāng)中藥復(fù)方新藥的處方確定后，工藝路線將決定處方藥味中進(jìn)入藥物制劑的成分種類和含量，特別是提取純化工藝直接影響藥物的藥用物質(zhì)，并在一定程度上決定了新藥的安全性及有效性。當(dāng)工藝路線與既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)差異較大時(shí)，需特別關(guān)注其對(duì)藥品安全性及有效性的影響。如某口服液來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方。處方中的多個(gè)飲片提取揮發(fā)油。為解決揮發(fā)油的溶解性問題，使用了多種助溶劑和增溶劑，且用量較大（部分增溶劑用量較大時(shí)有一定不良反應(yīng)），未結(jié)合文獻(xiàn)資料或開展試驗(yàn)研究說明提取揮發(fā)油及加入較多增溶劑的合理性。經(jīng)查，文獻(xiàn)報(bào)道處方中某藥材的揮發(fā)油可能具有一定的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性。同時(shí)，重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)高劑量組出現(xiàn)患白血病的動(dòng)物，且不能排除與受試物的關(guān)聯(lián)。

3.5 涉及綜合方面的主要缺陷分析

綜合方面的主要缺陷涉及給藥途徑、劑型選擇及申報(bào)資料完整性等。主要表現(xiàn)為：①給藥途徑選擇的合理性不充分。涉及22個(gè)品種（7.07%）；主要為注射劑未進(jìn)行注射給藥與口服途徑給藥的對(duì)比研究。②劑型選擇的合理性不充分。涉及品種數(shù)為16個(gè)（5.14%），如1～3歲兒童給藥的劑型選擇咀嚼片；用于治療陰道炎的中藥新藥，將藥液裝入壓力較大的器具進(jìn)行沖洗，可能存在因沖洗而造成逆行感染的風(fēng)險(xiǎn)。③申報(bào)資料完整性等問題。涉及74個(gè)品種（23.79%），如申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性較差；申報(bào)資料缺陷較多，缺乏評(píng)價(jià)基礎(chǔ)；申報(bào)資料與原始資料不一致、資料雷同等。

給藥途徑和劑型選擇是新藥研發(fā)立項(xiàng)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，需結(jié)合適用人群、藥物特點(diǎn)、既往人用經(jīng)驗(yàn)等選擇合適的給藥途徑和劑型。新藥研發(fā)應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)法律法規(guī)的要求。保證申報(bào)資料及相關(guān)研究資料的真實(shí)、完整、規(guī)范。藥物研發(fā)周期長，試驗(yàn)項(xiàng)目多，在藥物研發(fā)過程中應(yīng)重視原始數(shù)據(jù)的整理、歸納，加強(qiáng)文件管理。

3.6 正確看待中藥復(fù)方新藥IND研究的主要缺陷

本文本著尊重歷史、客觀分析的原則，對(duì)2005—2020年中藥復(fù)方新藥IND申請(qǐng)的主要缺陷進(jìn)行了分析。其中反映出的缺陷大多可以為今后中藥復(fù)方新藥研究提供有益借鑒。但是，由于歷史的局限性，并非所有缺陷在今天看來仍然都不可接受。建立符合中藥特點(diǎn)的藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系是一個(gè)不斷發(fā)展完善的過程。

中藥復(fù)方新藥IND研究中如果存在與以往未獲批準(zhǔn)品種相同的缺陷，也未必一定不能獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。往往是新藥研究資料中同時(shí)存在的缺陷較多，難以在當(dāng)時(shí)法規(guī)規(guī)定的時(shí)限內(nèi)通過補(bǔ)充資料完善相關(guān)研究而不批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)。在新的《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]實(shí)施后，IND研究存在缺陷的品種也可能以不同方式處理。如中藥復(fù)方新藥的藥效學(xué)研究存在缺陷時(shí)，也可能以較充分的中醫(yī)理論及人用經(jīng)驗(yàn)作為依據(jù)，支持開展臨床試驗(yàn)。中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究的大部分缺陷可以在臨床試驗(yàn)期間完善。臨床試驗(yàn)方案可以在臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可后根據(jù)研究進(jìn)展進(jìn)行合理調(diào)整或修訂完善。

新藥的審評(píng)理念是隨著審評(píng)經(jīng)驗(yàn)的積累及藥品科學(xué)監(jiān)管研究的進(jìn)展而不斷完善的。2016年以前，中藥新藥IND藥學(xué)研究的技術(shù)要求與藥品上市許可的要求相差無幾，大部分中藥復(fù)方新藥IND都需要對(duì)藥學(xué)研究的缺陷補(bǔ)充資料。中藥新藥臨床試驗(yàn)只是新藥研究的一個(gè)環(huán)節(jié)，只要能夠保證臨床試驗(yàn)受試者的安全，并且預(yù)計(jì)獲益大于風(fēng)險(xiǎn)就可以批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以臨床試驗(yàn)來證明新藥的安全性和有效性，新藥的藥學(xué)相關(guān)研究可以在臨床試驗(yàn)過程中完成。2016年，CDE提出中藥新藥的藥學(xué)研究應(yīng)“分階段要求”，此后，中藥新藥IND的藥學(xué)審評(píng)一次通過率由40%以下提高為90%以上，新藥IND不批準(zhǔn)理由中的藥學(xué)內(nèi)容明顯減少。

4 結(jié)語

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥共895個(gè)。其中，不批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的品種369個(gè)，不批準(zhǔn)率為41.23%。本文從4個(gè)方面對(duì)上述臨床試驗(yàn)申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)的新藥品種進(jìn)行了回顧分析，結(jié)果顯示：（1）從適應(yīng)癥看，申請(qǐng)用于不同適應(yīng)癥的中藥復(fù)方新藥的不批準(zhǔn)率在33%～60%。其中，內(nèi)分泌、腫瘤、艾滋病等適應(yīng)癥新藥的不批準(zhǔn)率較高；（2）從處方來源看，具有既往人用經(jīng)驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)方和院內(nèi)制劑的不批準(zhǔn)率較低，分別為38.48%、34.96%；而科研方的不批準(zhǔn)率較高，為60.53%；（3）從新藥的劑型看，顆粒劑、片劑、合劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑、煎膏劑、散劑等劑型的不批準(zhǔn)率小于40%，而注射劑的不批準(zhǔn)率為100.00%；（4）從生產(chǎn)工藝看，傳統(tǒng)工藝品種的不批準(zhǔn)率為35.96%，而特殊提取工藝品種的不批準(zhǔn)率為70.00%，特殊純化工藝品種的不批準(zhǔn)率為47.56%。

本文對(duì)2005—2020年IND中藥復(fù)方新藥（311個(gè)品種）的主要研究缺陷進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示：（1）涉及藥理毒理缺陷的品種數(shù)較多，占75.88%，藥效實(shí)驗(yàn)及模型選擇、毒理實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制、毒理實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目選擇等缺陷較多；（2）涉及臨床缺陷的品種占34.06%，臨床定位、方證對(duì)應(yīng)、既往人用經(jīng)驗(yàn)等方面的缺陷較多；（3）涉及藥學(xué)缺陷的品種占22.19%，工藝路線有缺陷的品種較多；（4）涉及綜合缺陷的品種占32.80%，給藥途徑、劑型選擇及申報(bào)資料方面的缺陷較多。

綜上所述，本文對(duì)我國2005—2020年臨床試驗(yàn)申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)中藥復(fù)方新藥的基本情況、主要缺陷進(jìn)行了回顧分析，其結(jié)果可以為今后中藥復(fù)方新藥的研發(fā)提供有益借鑒。

利益沖突 本文僅為作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織或機(jī)構(gòu)

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Retrospective analysis on unapproved application for clinical trials of new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

ZHOU Yue-hua, LIU Bing-lin, ZHOU Gang, HU Liu-fang, ZHANG Xiao-dong

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

New compound preparation of traditional Chinese medicine (TCM) is the main category of research and application of new TCM. The new compound preparations of TCM that have not been approved of investigational new drug (IND) from 2005 to 2020 are as research objects. The indications, prescription source, dosage form and production process are reviewed and main defects in pharmacology, toxicology, clinical trials, pharmacy and synthesis are classified. The results showed that: (1) According to incomplete statistics, the total number of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020 was 895, among which 369 were not approved, with a disapproval rate of 41.23%. (2) There were some differences in the IND disapproval rate of new compound preparations of TCM with different therapeutic areas, source of prescriptions, dosage form, or production process. (3) The analysis on reasons for disapproval of new compound preparations of TCM showed that 75.88% of disapproved cases were due to pharmacological and toxicological defects, 34.08% due to clinical defects, 22.19% due to pharmaceutical defects, and 32.80% due to comprehensive defects. (4) For disapproved new compound preparations of TCM due to pharmacological and toxicological issues, the reasons for IND disapproval and main research defects were mainly on aspects of pharmacodynamics test and models, toxicological test quality control, and the selection of toxicological test. For disapproved TCMs due to clinical issues, the disapproved reasons mainly were clinical positioning, prescription, and disease mismatch. For disapproved TCMs due to pharmaceutical issues, the disapproved reason focused on the extraction and purification technology. The retrospective analysis of unapproved new drugs in IND can provide useful reference for research of new compound preparations of TCM in the future.

new compound preparations of TCM; new drug evaluation; investigational new drug; indication; prescription source; dosage form; production process

R288

A

0253 - 2670(2022)14 - 4233 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.001

2022-05-25

周躍華，男，主任藥師，主要從事中藥新藥藥學(xué)評(píng)價(jià)工作。Tel: (010)85242879 E-mail: yhztcm163@163.com

張曉東，男，主任藥師，主要從事中藥、化學(xué)藥及生物制品的藥理毒理評(píng)價(jià)工作。Tel: (010)85243167 E-mail: Zhangxd@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]