孫 斌，陳 琳，黃 衛(wèi)

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

腦血管疾病是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一，腦血管病的發(fā)生發(fā)展中常伴有自主神經(jīng)功能受損。心率變異性(HRV)是公認(rèn)的評(píng)估自主神經(jīng)功能最有臨床應(yīng)用價(jià)值的方法之一，應(yīng)用HRV有助于判斷腦血管患者的病情演變，早期識(shí)別高危人群及指導(dǎo)臨床治療。本文將HRV分析在腦血管疾病的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 HRV的概念

HRV又稱心率波動(dòng)性，是指竇性心律周期性改變的現(xiàn)象，反映自主神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。自主神經(jīng)由交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)組成，交感神經(jīng)可提高心率，副交感神經(jīng)作用與之相反，HRV可客觀地評(píng)價(jià)交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的張力及其平衡性。HRV檢測(cè)是一種簡單、易行、準(zhǔn)確、無創(chuàng)及定量的心電檢查技術(shù)，HRV分析方法可量化心臟和非心臟疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[1]。近年來，HRV分析方法廣泛用于定量評(píng)價(jià)心力衰竭、糖尿病、心肌梗死、肺心病、高血壓及腦卒中等疾病的自主神經(jīng)功能。

2 HRV的研究方法

臨床上常用的HRV分析方法主要有線性分析法和非線性分析法兩大類[2-4]。其中，線性方法主要包括時(shí)域分析和頻域分析法。非線性分析法包括散點(diǎn)圖法、非線性預(yù)測(cè)法、參數(shù)估計(jì)法等。在常規(guī)臨床評(píng)估HRV中，應(yīng)用最廣泛的是時(shí)域分析法和頻域分析法，其中某些指標(biāo)已成為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

時(shí)域分析法是對(duì)24 h RR間期的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，時(shí)域分析法指標(biāo)主要包括24 h內(nèi)竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、每5 min竇性RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、每5 min竇性RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差的平均值(SDNN Index)、24 h內(nèi)全部相鄰竇性RR間期之差的均方根(rMSSD)、24 h內(nèi)全部相鄰RR間期之差大于50 ms的心搏數(shù)(NN50)、NN50占全部竇性心搏數(shù)的百分比(pNN50)。SDNN主要從整理上反映機(jī)體的HRV；SDANN反映交感神經(jīng)功能的變化，其數(shù)值與交感神經(jīng)活性呈負(fù)相關(guān)，即SDANN數(shù)值降低表明交感神經(jīng)活性增強(qiáng)；rMSSD和pNN50反映迷走神經(jīng)功能的變化，其數(shù)值與迷走神經(jīng)活性呈正相關(guān)，即rMSSD和pNN50數(shù)值降低表明迷走神經(jīng)活性的降低。

頻域分析法是將心搏間期轉(zhuǎn)變成頻譜，計(jì)算功率譜密度的分析方法。頻域分析法涉及的參數(shù)主要包括低頻功率(LF)、高頻功率(HF)、LF/HF值。在0.15～0.50 Hz(高頻)范圍內(nèi)，副交感神經(jīng)對(duì)心率的調(diào)節(jié)更為明顯。在0.04～0.15 Hz(低頻)范圍內(nèi)，HRV受交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)。HF主要反映迷走神經(jīng)活性，LF由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)共同調(diào)節(jié)，但主要反映交感神經(jīng)的活性，LF/HF反映了機(jī)體交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的相互平衡狀態(tài)[6-7]。

3 腦血管病與心臟自主神經(jīng)功能障礙

腦血管病是指各種原因所致一個(gè)或多個(gè)腦血管的病變引起的短暫或永久性腦功能障礙，主要包括腦梗死、腦出血、腦小血管病等疾病。腦血管病的發(fā)生發(fā)展中常伴有心臟自主神經(jīng)功能受損[8-9]。VAN DER BILT等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腦血管病患者多伴有心臟功能異常，出現(xiàn)心肌損害和心律失常。大腦組織對(duì)心臟的活動(dòng)有直接調(diào)控作用。大腦半球支配同側(cè)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，但以右側(cè)大腦半球占優(yōu)勢(shì)。單側(cè)半球損傷可致交感、副交感神經(jīng)失去平衡，引起心律紊亂。腦卒中后心律失常的發(fā)生率為17%～80%[11-14]，包括心房顫動(dòng)或撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速或過緩、房性、室性或交界性期前收縮、室上性心動(dòng)過速、心臟停搏、室性心動(dòng)過速、尖端扭轉(zhuǎn)型室速和心室顫動(dòng)[14-16]。研究發(fā)現(xiàn)伴有室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)或心臟停搏的腦卒中患者的病死率明顯高于無心電圖改變的患者。急性卒中24 h內(nèi)發(fā)生臨床顯著性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)最高，并在發(fā)病前3 d內(nèi)隨著時(shí)間的推移而下降。因此，應(yīng)在卒中前24 h內(nèi)進(jìn)行密切的心臟監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)患有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的老年患者。

腦血管病繼發(fā)心臟自主神經(jīng)功能障礙還可表現(xiàn)為心電圖異常和心肌損害，考慮為交感神經(jīng)活性增強(qiáng)導(dǎo)致兒茶酚胺升高，進(jìn)一步引起心電圖改變和心肌損傷。最常見的心電圖異常是QTc間期延長、ST段異常、T波異常和U波[10-15]，心肌損害有心內(nèi)膜下出血、肌纖維變性、心肌脂褐素沉積及彌漫的溶解性壞死[17]。肌鈣蛋白(TnT)水平升高是心肌損傷的高度敏感性和特異性標(biāo)志物，報(bào)道9.6%的卒中患者存在TnT增高[18]，且TnT的升高與卒中患者的短期預(yù)后顯著相關(guān)[18-19]。腦血管病繼發(fā)心臟自主神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致預(yù)后不良和病死率增加，因此早期、準(zhǔn)確地評(píng)估患者的心臟自主神經(jīng)功能，能更全面地判斷病情變化，對(duì)臨床治療及預(yù)后意義重大。

4 HRV分析在腦血管疾病中的應(yīng)用

4.1 急性腦血管病

急性腦血管病嚴(yán)重危害人們的健康，目前已成為我國國民第一位的死因[20]，具有起病急、病情進(jìn)展快、致殘致死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)。急性腦血管病是指突發(fā)性的腦部血管循環(huán)障礙所致的腦功能缺損綜合征，包括腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。腦心綜合征是一種嚴(yán)重的卒中并發(fā)癥，是急性腦血管病累及丘腦下部、腦干和自主神經(jīng)功能系統(tǒng)，導(dǎo)致心血管功能障礙，包括心肌缺血、急性心肌梗死、心律失常和心力衰竭伴有心電圖和心肌酶譜等的改變。急性腦血管病時(shí)，因腦部缺血缺氧和顱內(nèi)壓增高，腦內(nèi)血液循環(huán)障礙影響下丘腦功能，使得心臟自主神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)而影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致心律失常，嚴(yán)重時(shí)可能發(fā)生心源性猝死[21]。

4.1.1 急性腦梗死

1984年，國外一項(xiàng)關(guān)于腦卒中患者隨訪的研究報(bào)道，約有6%的急性腦梗死患者發(fā)生猝死原因?yàn)樾穆墒С22]。HRV與急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損情況有關(guān)[23]，HRV降低會(huì)增加腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[24-25]，并與腦血管事件的預(yù)后相關(guān)[26]。李水珠[27]研究表明，腦梗死患者SDNN、SDANN、SDNN index、rMSSD、PNN50指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05)，提示急性腦梗死患者HRV降低，并對(duì)腦梗死患者進(jìn)行年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，SDANN值逐漸降低，老年組與青年組腦梗死患者相比較，老年組患者SDNN值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于年齡較大的急性腦梗死患者，容易出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，臨床上密切監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)心電圖的HRV指標(biāo)，對(duì)腦心綜合征患者的防治具有重要意義。戴景寬[28]研究表明，急性大腦半球和腦干梗死患者較健康體檢者的SDNN、rMSSD、PNN50、LF和HF值均明顯下降，提示急性大腦半球和腦干腦梗死患者均會(huì)導(dǎo)致心臟神經(jīng)功能受損，且NIHSS評(píng)分與心臟神經(jīng)受損程度具有一定的聯(lián)系，故臨床上對(duì)于NIHSS評(píng)分高的急性腦梗死患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)及采取相關(guān)干預(yù)措施，防止心律失常或心臟猝死的發(fā)生。急性腦梗死對(duì)心臟自主神經(jīng)功能的影響機(jī)制考慮為：腦梗死后交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動(dòng)性增強(qiáng)。迷走神經(jīng)活動(dòng)性增強(qiáng)時(shí)，其末梢釋放乙酰膽堿，結(jié)合心房肌細(xì)胞膜上M受體，促進(jìn)鉀離子外流，減慢鈣離子內(nèi)流，縮短心房不應(yīng)期，促進(jìn)心律失常發(fā)生。交感神經(jīng)張力增高引起心室電位不穩(wěn)，使得室顫閾值降低，而迷走神經(jīng)受損對(duì)心臟的保護(hù)功能減弱，促進(jìn)室性心律失常發(fā)生，甚至誘發(fā)心源性猝死。

4.1.2 急性腦出血

腦出血患者伴有心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，因腦出血患者腦組織有不同程度的受損，存在腦水腫和顱內(nèi)壓增高，易引起自主神經(jīng)中樞病變。島葉內(nèi)存在著控制心臟活動(dòng)的中樞，島葉或其鄰近結(jié)構(gòu)的病變可引起神經(jīng)源性心臟病，反饋為不同程度的HRV各指標(biāo)降低[29]。董玉玲等[30]通過對(duì)腦出血患者HRV分析發(fā)現(xiàn)，腦出血患者的SDNN、SDANN、SDNN index、LF及LF/HF值低于高血壓組和正常對(duì)照組，結(jié)果具有顯著差異性，提示腦出血急性期HRV明顯降低，腦出血急性期患者存在交感和迷走神經(jīng)功能失調(diào)。白新濤等[31]研究發(fā)現(xiàn)，HRV與高血壓腦出血患者早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系密切，提示可將HRV作為預(yù)測(cè)高血壓腦出血患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的指標(biāo)。

4.1.3 急性蛛網(wǎng)膜下腔出血

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)約占腦卒中發(fā)病率的10%[32]，遲發(fā)性腦缺血是SAH的嚴(yán)重并發(fā)癥，是SAH患者死亡和致殘的重要原因。遲發(fā)性腦缺血是指SAH患者在發(fā)病的初期沒有腦缺血表現(xiàn)，而在發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)腦動(dòng)脈狹窄或閉塞引發(fā)的神經(jīng)功能缺損，可發(fā)展為腦梗死或永久性的神經(jīng)功能損傷。陳貴發(fā)等[33]研究發(fā)現(xiàn)SAH繼發(fā)遲發(fā)性腦缺血患者的SDANN、rMSSD、pNN50、LF、HF值均較低，且預(yù)后不良的患者存在HRV下降，提示HRV可能與SAH患者的預(yù)后有關(guān)。因此，臨床上可通過HRV指標(biāo)來判定SAH繼發(fā)遲發(fā)性腦缺血患者的預(yù)后。有文獻(xiàn)[34]報(bào)道SAH患者體內(nèi)兒茶酚胺水平明顯增高，提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。而對(duì)SAH患者進(jìn)行HRV分析研究，結(jié)果提示副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，考慮與SAH顱內(nèi)壓升高有關(guān)，而交感神經(jīng)活動(dòng)達(dá)到峰值后降低[35]。

4.2 腦小血管病

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是臨床常見的緩慢進(jìn)展的腦血管病，指由腦內(nèi)小動(dòng)脈(100～400 μm)、微動(dòng)脈(<100 μm)、毛細(xì)血管和小靜脈病變導(dǎo)致的腦組織局部病變，患病率隨著年齡的增加而增加，在50歲人群約為5%，而在90歲以上人群，患病率為100%[36]。CSVD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要為從無癥狀到卒中樣起病、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、步態(tài)異常和尿失禁等，該病也是老年人殘疾、獨(dú)立生活能力下降的主要原因。目前診斷主要依據(jù)頭顱影像學(xué)檢查。按照2013年制定的CSVD國際影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可分為六類：推測(cè)血管起源的腔隙、推測(cè)血管起源的白質(zhì)高信號(hào)(WMH)、近期皮質(zhì)下小梗死、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。

近年來，國外學(xué)者研究了CSVD與HRV的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HRV的降低與CSVD相關(guān)。GALLUZZI等[37]對(duì)82例輕度認(rèn)知障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，rMSSD值降低與WMH的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，提示rMSSD是WMH的顯著預(yù)測(cè)因子。OBARA等[38]通過對(duì)39例社區(qū)老年人行動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，結(jié)果顯示LF/HF與總的WMH、局部腦室旁WMH以及深部WMH呈顯著負(fù)相關(guān)。該研究認(rèn)為可能是自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致腦部血管循環(huán)失調(diào)，特別是腦灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致WMH的發(fā)展。DEL BRUTTO等[39]對(duì)285例年齡大于60歲的社區(qū)居民的研究發(fā)現(xiàn)，夜間SDNN降低與中重度WMH獨(dú)立相關(guān)，未觀察到日間HRV與WMH間的關(guān)系。但是一項(xiàng)680例的大規(guī)模人群研究[40]表明，24 h動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)的HRV與WMH的嚴(yán)重程度沒有顯著關(guān)系，分析原因可能是動(dòng)態(tài)血壓對(duì)于心率的檢測(cè)時(shí)間是間歇性的，特別在睡眠時(shí)測(cè)量間隔為1 h，并不能反映心率變化的真實(shí)情況。目前國內(nèi)對(duì)于CSVD與自主神經(jīng)功能的研究甚少，康麗媛等[41]關(guān)于HRV與腦白質(zhì)高信號(hào)嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，HRV參數(shù)中的SDNN index、rMSSD、PNN50、LF、HF與WMH嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示自主神經(jīng)功能障礙可能參與了WMH的發(fā)生。

5 結(jié)語

HRV分析是公認(rèn)的評(píng)估自主神經(jīng)功能最有臨床應(yīng)用價(jià)值的方法之一，早期動(dòng)態(tài)觀察HRV各指標(biāo)，可以給腦血管病患者預(yù)警，有助于判斷病情演變，指導(dǎo)臨床治療，使患者全面獲益。近年來國內(nèi)外對(duì)腦血管病的HRV分析主要集中在急性腦血管病，如腦梗死和腦出血，而關(guān)于慢性腦血管病和腦靜脈系統(tǒng)疾病的研究尚少。將HRV與顱內(nèi)壓、腦血流量、腦電圖監(jiān)測(cè)進(jìn)一步結(jié)合評(píng)估腦功能損傷程度。