任安偉，何繼強，何杰，陽明，楊敏，王飛

腎癌的發(fā)病率及病死率呈逐年遞增趨勢[1]，主要包括透明細胞腎癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、乳頭狀腎癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)和嫌色細胞腎癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)三種亞型。ccRCC約占腎癌的80%～90%，而pRCC和chRCC約占腎癌的14%～17%和4%～8%[2]。研究表明[3-6]，腎癌的組織學病理亞型及ccRCC的病理分級是影響患者手術(shù)方式選擇及預后判斷的最重要因素。然而，在臨床實踐中，腎癌的病理亞型及病理分級只能通過術(shù)后病理確診，存在一定的滯后性。近年來，多項研究表明[6-31]，磁共振擴散加權(quán)成像表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值可對腎癌病理亞型及ccRCC病理分級進行術(shù)前預測，但部分研究存在分歧，觀點不一，且樣本量較小。因此，本研究擬通過薈萃分析的方法，系統(tǒng)評價ADC值術(shù)前預測腎癌亞型及ccRCC類病理分級的診斷價值。

材料與方法

1.文獻檢索

檢索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，時間從建庫至2021年3月1日。中文檢索“擴散加權(quán)成像”或“ADC值”和“(“腎癌”或“腎癌亞型”)和(“腎透明細胞癌”或“病理分級”)”；英文檢索“diffusion weighted imaging” OR “DWI” OR “apparent diffusion coefficient” AND “(“renal cell carcinoma” or “subtype” or “differentiation”) and (“clear cell renal cell carcinoma” or “ccRCC” or “pathological grading”)”。

2.納入及排除標準

納入標準：①ADC值診斷腎癌亞型或ccRCC病理分級的中英文文獻；②以病理為金標準；③分組：ccRCC vs 非ccRCC(pRCC或chRCC)，高級別ccRCC(Ⅲ、Ⅳ級)vs低級別ccRCC(Ⅰ、Ⅱ級)；④能提取ADC值的平均值、標準差或診斷敏感度及特異度，計算真陽性(true positive，TP)、假陽性(false positive，F(xiàn)P)、假陰性(false negative，F(xiàn)N)和真陰性值(true negative，TN)。

排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②個案、述評、綜述或會議。

3.數(shù)據(jù)提取

將檢索文獻導入NoteExpress軟件，去重后，由兩人嚴格按照納入及排標準篩選文獻，提取文獻的基本特征，意見不一時，兩人共同商討決定。

4.質(zhì)量評價

由兩人依據(jù)診斷試驗質(zhì)量評價工具QUADAS-2量表14條標準[32]獨立從病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況對文獻的偏倚風險和臨床適用性進行評價，意見分歧時，第三人加入共同商討決定。

5.統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3軟件對連續(xù)性數(shù)據(jù)進行合并，以標準化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)為效應指標；采用Meta-Disc1.4軟件合并診斷性研究的各效應指標，集成受試者操作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)。采用Q檢驗P值及I2評判由非閾值效應引起的異質(zhì)性，I2>50%或P<0.05為研究間存在較高異質(zhì)性，予隨機效應模型合并，反之則固定效應模型合并。采用Stata12軟件繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，行敏感性分析及亞組分析探討異質(zhì)性來源。

結(jié) 果

1.納入研究的基本特征

檢索獲得中英文文獻共2786篇，采用NoteExpress軟件剔重后獲得1987篇，閱讀文題及摘要排除1909篇，通讀全文78篇，最終納入26篇[6-31]文獻(中文8篇，英文18篇)。納入研究的基本特征見表1，部分診斷參數(shù)見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 ADC值術(shù)前預測腎癌亞型ccRCC及病理分級的診斷參數(shù)

2.質(zhì)量評價

病例選擇偏倚風險主要在納入標準是否明確，有3篇[18,26,31]文獻為高風險；待檢測與金標準偏倚風險均為低風險；病例流程偏倚風險主要在是否報告難以解釋的結(jié)果及對退出研究的病例是否解釋，有7篇[8,9,18,26,28,30,31]文獻為不清楚；除5篇[12,18,26,30,31]文獻外，其余文獻的病例選擇、待檢測和金標準的臨床適用性均良好(圖1)。

圖1 質(zhì)量評價。

3.術(shù)前ADC值對腎癌亞型及高低級別ccRCC的鑒別價值

9項研究探討ccRCC與pRCC(圖2a)，8項研究探討ccRCC與chRCC(圖2b)，9項研究探討pRCC與chRCC(圖2c)，13項研究探討低級別與高級別ccRCC(圖2d)，均存在較高異質(zhì)性(I2>65%)，予隨機效應模型合并。ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC(P<0.05)，而pRCC與chRCC的組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)；低級別ccRCC的ADC值明顯高于高級別ccRCC(P<0.05)。

圖2 ADC值術(shù)前鑒別腎癌亞型及ccRCC病理分級的森林圖。a)ccRCC vs pRCC；b)ccRCC vs chRCC；c)pRCC vs chRCC；d)低級別ccRCC vs 高級別ccRCC。

4.ADC值術(shù)前預測腎癌亞型ccRCC及病理分級的診斷效能

根據(jù)Spearman相關(guān)系數(shù)，ccRCC與nonccRCC(r=0.167，P=0.693)、高級別ccRCC與低級別ccRCC(r=0.165，P=0.609)的診斷性研究不存在閾值效應，匯總術(shù)前ADC值對腎癌亞型ccRCC及病理分級診斷的效應指標(表3)。

表3 ADC值對腎癌亞型ccRCC及病理分級診斷的效應指標

5.發(fā)表偏倚檢測

連續(xù)性研究以Egger's漏斗圖判斷ccRCC與pRCC(P=0.219)、ccRCC與chRCC(P=289)、pRCC與chRCC(P=0.639)、低級別ccRCC與高級別ccRCC(P=0.761)，診斷性研究以Deek's漏斗圖判斷ccRCC與非ccRCC(P=0.867，圖3a)及高級別ccRCC與低級別ccRCC(P=0.735，圖3b)，結(jié)果均無顯著的發(fā)表偏倚(P>0.1)。

圖3 a)ADC值術(shù)前鑒別ccRCC與非ccRCC的Deek's漏斗圖；b)ADC值術(shù)前鑒別高、低級別ccRCC的Deek's漏斗圖。

6.敏感性分析

ccRCC與pRCC(圖4a)、ccRCC與chRCC(圖4b)、pRCC與chRCC(圖4c)、低級別ccRCC與高級別ccRCC(圖4d)的敏感性分析結(jié)果提示，各研究穩(wěn)定性良好。

圖4 敏感性分析。a)ccRCC vs pRCC；b)ccRCC vs chRCC；c)pRCC vs chRCC；d)低級別ccRCC vs 高級別ccRCC。

7.亞組分析

連續(xù)性研究存在較高異質(zhì)性，按文獻類型、磁場大小、b值個數(shù)等分亞組后，行亞組分析探討異質(zhì)性來源(表4)。

討 論

腎癌是腎臟最常見的惡性腫瘤。多項研究表明[3,6,33]，ccRCC的預后較pRCC及chRCC差，且不同腎癌亞型對于分子免疫療法的敏感性不同，而ccRCC病理分級亦是腎癌轉(zhuǎn)移風險、患者預后及生存率評價的獨立預測因子。因此，術(shù)前明確腎癌亞型及病理分級對于選擇合適的治療方案及判斷預后至關(guān)重要。本研究共納入26篇文獻(英文18篇)，Egger's及Deek's漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚(P>0.1)，質(zhì)量評價偏倚風險較低，診斷性研究的Spearman相關(guān)系數(shù)提示不存在閾值效應(P>0.1)，表明納入文獻的可信度高，結(jié)果可靠。

ADC值在術(shù)前鑒別ccRCC與pRCC或chRCC中，部分研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，如Park等[17]、Choi等[13]、Chandarana等[11]、Sevcenco等[14]研究認為ccRCC與pRCC或chRCC的ADC值組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而Yu等[6]、Mytsyk等[19]、丁玉芹等[18]研究則認為ccRCC與pRCC或chRCC的ADC值組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC(P<0.05)，分析造成差異的原因可能是掃描機器、磁場、b值個數(shù)及大小不同，加上部分研究勾畫的興趣區(qū)范圍不同，影響了ADC值的差異。本研究低級別ccRCC的ADC值亦明顯高于高級別ccRCC(P<0.05)，這與部分研究結(jié)果[21-22,29-31]相似。本研究術(shù)前ADC值鑒別腎癌亞型及病理分級的SMD及95%CI明顯遠離0參考線，表明對其鑒別價值較大，分析原因可能在于pRCC、chRCC較ccRCC，高級別ccRCC及低級別ccRCC的癌細胞排列更致密，核質(zhì)比更高，導致水分子的布朗運動受限更為明顯。

目前，ADC值在術(shù)前鑒別pRCC與chRCC中，部分研究分歧較大，Chandarana等[11]、Park等[17]、王鑫坤等[12]研究認為pRCC的ADC值要明顯低于chRCC(P<0.05)，而Mytsyk等[19]研究則認為pRCC的ADC值要明顯高于chRCC(P<0.05)。而本研究結(jié)果顯示pRCC與chRCC的組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)，分析原因可能是pRCC具有獨特的免疫表型，即Ⅰ型和Ⅱ型pRCC，其腫瘤生物學襲性行為不同，而不同的研究把Ⅰ型或Ⅱ型pRCC與chRCC進行鑒別，故所得結(jié)論差異較大，或許后續(xù)研究應擴大樣本量并將不同pRCC免疫表型進行分類研究。

表4 亞組分析

本研究顯示ADC值在術(shù)前鑒別腎癌亞型ccRCC及病理分級中均具有較高的診斷效能，相比對ccRCC病理分級的診斷，ADC值對腎癌亞型ccRCC診斷的敏感度、特異度及AUC值更大，但仍然存在一定的漏診率(17%)及誤診率(17%)，分析原因可能是ADC值忽略了癌灶內(nèi)仍有微循環(huán)血流灌注的影響，未把癌灶內(nèi)水分子及微循環(huán)灌注區(qū)分開，使得ADC值不能如實反映癌灶的真實值。

本連續(xù)性研究存在較高異質(zhì)性，敏感性分析提示各研究穩(wěn)定性良好；通過亞組分析尋找異質(zhì)性來源，按文獻類型(中文 vs 英文)分亞組后，異質(zhì)性I2有下降，且組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示可能為異質(zhì)性來源；按磁場大小(1.5T vs 3.0T)及研究地(中國 vs 非中國)分亞組后，部分亞組I2有所下降，亦有可能為異質(zhì)性來源。本研究存在一定局限:①研究pRCC與chRCC的樣本量還不足夠大；②納入研究回顧性居多，增加了混淆偏倚的風險。

綜上所述，ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC，而pRCC與chRCC的ADC值組間差異無統(tǒng)計學意義，ADC值可作為一種無創(chuàng)的術(shù)前預測腎癌亞型ccRCC及ccRCC類病理分級的檢測方法。