逯芳芳 廖利瓊 柴洪佳 余璟瑋 鄭泳霞

【摘要】 目的：探究益經湯加減對早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲備功能的影響。方法：選取2018年2月-2020年6月廣州市番禺區(qū)婦幼保健院收治的早發(fā)性卵巢功能不全患者142例作為研究對象。按照隨機數字表法分為常規(guī)治療組和益經湯加減組，每組71例。兩組行臨床常規(guī)治療，益經湯加減組聯合應用益經湯加減治療。比較兩組基礎竇卵泡計數、子宮內膜容受性指標[卵巢動脈收縮期峰值流速（PSV）、搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、子宮內膜厚度]、性激素[基礎促黃體生成素（bLH）、基礎雌激素（bE2）、基礎促卵泡刺激素（bFSH）]水平、卵巢儲備功能[血清抗苗勒管激素（AMH）、抑制素b（INH-b）]、中醫(yī)癥候積分及妊娠率。結果：益經湯加減組治療后第一個月經期第2～4天的RI低于常規(guī)治療組，基礎竇卵泡計數、PSV、PI、子宮內膜厚度均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。益經湯加減組治療后第一個月經期結束bLH、bFSH水平均低于常規(guī)治療組，bE2水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。益經湯加減組治療后第一個月經期第2～3天AMH、INH-b水平均高于常規(guī)治療組（P<0.05）。益經湯加減組治療后中醫(yī)癥候主癥、次癥評分和總分均低于常規(guī)治療組（P<0.05）。益經湯加減組妊娠率高于常規(guī)治療組（P<0.05）。結論：益經湯加減可顯著改善早發(fā)性卵巢功能不全患者性激素、卵巢儲備功能，改善INH-b、bLH異常表達，促進卵巢功能恢復，提高妊娠率。

【關鍵詞】 益經湯加減 早發(fā)性卵巢功能不全 抑制素B 基礎促黃體生成素

Effect of Modified Yijing Decoction on Ovarian Reserve Function in Patients with Premature Ovarian Insufficiency/LU Fangfang， LIAO Liqiong， CHAI Hongjia， YU Jingwei， ZHENG Yongxia. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： 0-103

[Abstract] Objective： To explore the effect of modified Yijing Decoction on ovarian reserve function in patients with premature ovarian insufficiency. Method： A total of 142 patients with premature ovarian insufficiency treated in Panyu Maternal and Child Care Service Centre of Guangzhou from February 2018 to June 2020 were selected as the study objects. They were divided into conventional treatment group and modified Yijing Decoction group， 71 cases in each group. The patients in two groups were treated with routine clinical treatment， and modified Yijing Decoction group was treated with modified Yijing Decoction. The basal antral follicle count， endometrial receptivity indexes （PSV， PI， RI and endometrial thickness）， sex hormone （bLH， bE2， bFSH） levels， ovarian reserve function （AMH， INH-b）， TCM syndrome score and pregnancy rate of two groups were compared. Result： The RI of the modified Yijing Decoction group at the first month menstrual period 2-4 d after treatment was lower than that in the conventional treatment group， and the basal antral follicle count， PSV， PI and endometrial thickness were higher than those in the conventional treatment group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The bLH and bFSH levels in the modified Yijing Decoction group at the end of the first month of menstruation ends after treatment were lower than those in the conventional treatment group， and the bE2 level was higher than that in the conventional treatment group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The AMH and INH-b levels in the modified Yijing Decoction group at the first month menstrual period 2-3 d after treatment were higher than those in the conventional treatment group （P<0.05）. The main symptom， secondary symptom scores and total score of TCM symptoms in the modified Yijing Decoction group after treatment were lower than those in the conventional treatment group （P<0.05）. The pregnancy rate in the modified Yijing Decoction group was higher than that in the conventional treatment group （P<0.05）. Conclusion： Modified Yijing Decoction can significantly improve the sexual hormone and ovarian reserve function， improve the abnormal expression of INH-b、bLH， promote the recovery of ovarian function and increase the pregnancy rate in patients with premature ovarian insufficiency.

[Key words] Modified Yijing Decoction Premature ovarian insufficiency Statin B Basic luteinizing hormone

First-author’s address： Panyu Maternal and Child Care Service Centre of Guangzhou， Guangzhou 511400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.024

早發(fā)性卵巢功能不全是40歲前的女性由于各種原因導致的卵巢功能早衰，主要表現為月經異常（閉經、月經稀發(fā)或頻發(fā)），血清黃體生成素、卵泡刺激素水平異常升高，雌激素水平異常降低的一種綜合征。卵巢功能早衰可導致患者卵母細胞質量下降，卵巢反應性隨之降低，最終影響患者總體生殖功能[1-2]。目前早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病率顯著升高，且發(fā)病患者逐漸出現年輕化趨勢，對患者生活造成嚴重影響，臨床上對于此病的治療多采用激素替代療法、促排卵療法、脫氫表雄酮、免疫抑制等方法進行治療，雖然可在一定程度上改善患者卵巢早衰癥狀，但患者復發(fā)率較高[3-4]。目前新生治療技術還在研究階段，沒有完全成熟，因此在現有治療手段的基礎上充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢在治療早發(fā)性卵巢功能不全尤為重要。因此，選取2018年2月-2020年6月廣州市番禺區(qū)婦幼保健院收治的早發(fā)性卵巢功能不全患者142例，探討益經湯加減對早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲備功能的影響，以促進患者卵巢儲備功能恢復?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2020年6月本院收治的早發(fā)性卵巢功能不全患者142例作為研究對象。西醫(yī)診斷標準：《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》（2017年）中早發(fā)性卵巢功能不全的診斷標準[5]。中醫(yī)診斷標準：《中醫(yī)婦科常見病診療指南》中早發(fā)性卵巢功能不全的診斷標準，主癥為月經稀發(fā)或閉經、經色紫有塊或黯黑，次癥為潮熱汗出、性欲減退、煩躁易怒、口唇紫暗、腰酸膝軟、經期小腹刺痛、頭暈耳鳴、倦怠無力等[6]。納入標準：符合中西醫(yī)早發(fā)性卵巢功能不全的診斷標準;有強烈生育需求;近3個月內未接受藥物相關治療。排除標準：先天性生殖器官、性腺發(fā)育不全;生殖道畸形;其他疾病引發(fā)月經紊亂，如多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥;肝腎等重要臟器功能不全;嚴重免疫系統(tǒng)疾病;合并盆腔炎癥或者其他急性感染。按照隨機數字表法分為常規(guī)治療組和益經湯加減組，每組71例。本研究已經醫(yī)院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組行臨床常規(guī)激素替代療法治療，使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝藥物[生產廠家：Abbott Biologicals B.V.（荷蘭），批準文號：注冊證號H20150345，規(guī)格：2/10 mg*28片）]治療，前2周使用白色片（內含1 mg雌二醇），1片/d，口服，后2周使用灰色片（內含1 mg雌二醇、10 mg地屈孕酮），1片/d，口服，連續(xù)治療3個月。益經湯加減組聯合應用益經湯加減治療，益經湯基礎方：杜仲、柴胡各3 g，人參、丹皮各6 g，生棗仁、白芍、沙參各9 g，當歸、山藥各15 g，白術、大熟地各30 g。根據患者臨床癥狀加減：頻繁出汗加麻黃根、煅龍骨各15 g;明顯浮腫加豬苓、澤瀉各6 g。水煎300 mL，早晚分服，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標與評定標準

1.3.1 兩組基礎竇卵泡計數、子宮內膜容受性比較 兩組治療前、治療后第一個月經期第2～4天（治療后）采用陰道B超做基礎竇卵泡計數。采用美國GE LOGIQ型多普勒超聲診斷儀測定兩組治療前后子宮內膜容受性指標卵巢動脈收縮期峰值流速（PSV）、搏動指數（PI）、阻力指數（RI）及子宮內膜厚度變化。

1.3.2 兩組性激素水平比較 在兩組治療前、治療后第一個月經期結束（治療后）抽取清晨空腹靜脈血3 mL，采用放射免疫法測定基礎促黃體生成素（bLH）、基礎雌激素（bE2）、基礎促卵泡刺激素（bFSH）水平。

1.3.3 兩組卵巢儲備功能比較 采集兩組治療前、治療后第一個月經期第2～3天（治療后）清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑5 cm、3 000 r/min做離心處理，時間為10 min，之后將上層血清分離，-80 ℃保存。采用ELISA法檢測血清抗苗勒管激素（AMH）、抑制素b（INH-b）水平。

1.3.4 兩組中醫(yī)癥候積分比較 參照文獻[6]中早發(fā)性卵巢功能不全癥變化對兩組治療前后中醫(yī)癥候進行計分，主癥：將患者月經稀發(fā)或閉經、月經色紫有塊或黯黑按照輕重程度分為4個評分等級來進行。其中，0為正常;2分為輕度，不適癥狀偶爾出現;4分為中度，不適癥狀經常出現;6分為重度，不適癥狀頻繁出現且無法自控。分值越高病情越嚴重。次癥：潮熱汗出、性欲減退、煩躁易怒、口唇紫暗、腰酸膝軟、經期小腹刺痛、頭暈耳鳴、倦怠無力等，根據患者癥候嚴重程度將其分為4個標準進行評分，0分為正常、1分為輕度、2分為中度、3分為重度，分數越高癥候越嚴重。

1.3.5 兩組妊娠率比較 兩組結束治療后隨訪6個月，統(tǒng)計妊娠情況，采用膠體金法做尿hCG檢查，檢查結果為陽性則表示妊娠成功。妊娠率=臨床妊娠例數/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 常規(guī)治療組，年齡28～37歲，平均（32.51±3.60）歲;病程1.0～3.5年，平均（2.25±1.00）年。益經湯加減組，年齡26-35歲，平均（32.50±3.61）歲;病程1.0～4.5年，平均（2.45±1.40）年。兩組年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后基礎竇卵泡計數、子宮內膜容受性比較 兩組治療前基礎竇卵泡計數、子宮內膜容受性比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;益經湯加減組治療后的RI低于常規(guī)治療組，基礎竇卵泡計數、PSV、PI、子宮內膜厚度均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后bLH、bE2、bFSH水平比較 兩組治療前bLH、bE2、bFSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;益經湯加減組治療后bLH、bFSH水平均低于常規(guī)治療組，bE2水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后AMH、INH-b水平比較 兩組治療前AMH、INH-b水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;益經湯加減組治療后AMH、INH-b水平均高于常規(guī)治療組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;益經湯加減組治療后中醫(yī)癥候主癥、次癥評分和總分均低于常規(guī)治療組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組妊娠率比較 益經湯加減組妊娠13例，妊娠率為18.31%;常規(guī)治療組妊娠4例，妊娠率為5.63%。兩組妊娠率比較，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.413，P=0.020）。

3 討論

目前早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)病機制尚沒有完全明確，但有研究發(fā)現，此病的發(fā)生與卵泡功能不全、卵泡耗竭相關，其中卵泡功能不全主要表現為酶功能障礙和G蛋白功能障礙，卵泡耗竭主要表現為月經失?；蛘唛]經[7-8]。近年來隨著我國社會經濟的不斷發(fā)展，人們觀念、生活環(huán)境改變等因素，導致早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)病率越來越高，對患者的生活質量和生殖健康造成嚴重影響。而目前臨床上并未有特效治療此病的方法，因此在本文研究中分析益經湯加減對早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲備功能的影響，以促進患者卵巢功能恢復，提高妊娠率。

目前常規(guī)西醫(yī)療法治療此病療效不佳，臨床上逐漸關注中醫(yī)藥療法，中醫(yī)學學上并未有早發(fā)性卵巢功能不全病名，屬于“閉經”“月經后期”等范疇，認為此病的發(fā)病基礎為腎虛，若出現腎氣虧虛、精氣未充，血?？仗?，則可導致無血以下，最終導致經量減少，漸漸發(fā)展為閉經[9-10]。另外中醫(yī)學上認為早發(fā)性卵巢功能不全與肝相關，情志不暢、肝氣郁結，氣機疏泄失司，則可導致血海蓄溢時長，最終引發(fā)月經延后、經量減少甚至閉經的發(fā)生[11]。綜上認為，早發(fā)性卵巢功能不全為肝郁腎虛，益經湯出自《傅青主女科》，主治年末七七，由于心、肝、脾之氣郁，經水先斷，具有滋陰涼血的功效。本研究益經湯中大熟地為君藥，具有益經填髓、補血滋陰的功效;當歸、人參為臣藥，當歸具有調經止痛、活血補血的功效，人參具有補脾養(yǎng)血、大補元氣的功效;杜仲、山藥、白術、沙參均為佐藥，杜仲具有補益肝腎的功效，山藥具有健脾補腎的功效，白術具有補氣健脾的功效，沙參具有益胃生津、補益肺氣的功效;另外柴胡、生棗仁、丹皮均為使藥，柴胡具有疏肝解郁的功效，生棗仁具有養(yǎng)心補肝的功效，丹皮具有活血化瘀、清熱涼血的功效;上述藥物協(xié)同作用，可補腎益經、疏肝解郁、健脾養(yǎng)血、活血調經[12]?；谏鲜鲅芯浚诒疚难芯恐?，在益經湯的基礎上根據患者癥狀做加減處理，頻繁出汗者加麻黃根、煅龍骨，明顯浮腫者加豬苓、澤瀉，以提高藥效，結果發(fā)現，益經湯加減可改善早發(fā)性卵巢功能不全患者癥狀，增加基礎竇卵泡計數，提高子宮內膜容受性，可能與方中大熟地、人參抗衰老，杜仲與大熟地、人參增強機體免疫力，當歸改善卵巢血流量相關。

目前臨床上多采用卵巢功能指標變化情況評估卵巢障礙患者障礙程度，bLH、bE2、bFSH均為性激素，其水平高低可反映卵巢功能是否存在障礙[13-14]。臨床上常采用AMH、INH-b等指標水平變化評價卵巢儲備功能，AMH為抗苗勒管激素，是一種轉化生長因子β超家族成員，為卵巢顆粒細胞和睪丸支持細胞所分泌的一種糖蛋白，由二硫鍵與兩個相同亞基所形成的二聚體蛋白，可有效調節(jié)兩性生殖細胞發(fā)育功能[15-16]。臨床研究發(fā)現，在AMH可調節(jié)卵泡發(fā)育，參與卵泡生長情況，可反映出原始卵泡庫存量[17]。抑制素是由機體卵巢顆粒細胞所分泌出的異二聚體蛋白質激素之一，可調節(jié)育齡期婦女FSH分泌，INH-b屬于抑制素家族成員，其中INH-b由處于生長中的初級、次級卵泡產生[18-19]。INH-b在竇前卵泡期開始分泌，當進入至卵泡液中可發(fā)揮自分泌和旁分泌的作用，進而經卵巢靜脈進入至循環(huán)[20]。本研究發(fā)現，益經湯加減可改善早發(fā)性卵巢功能不全患者bLH、bE2、bFSH異常表達、血AMH、INH-b水平。說明益經湯加減可能經增加基礎竇卵泡計數，提高子宮內膜容受性，改善卵巢儲備功能相關。

綜上所述，益經湯加減可經改善早發(fā)性卵巢功能不全患者性激素、INH-b、bLH異常表達，改善卵巢儲備功能，促進卵巢功能的恢復。

參考文獻

[1] DOMNIZ N，MEIROW D.Premature ovarian insufficiency and autoimmune diseases[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2019，60：42-55.

[2]黃迎春，何揚子.雌孕激素序貫療法聯合溫針灸治療脾腎陽虛證早發(fā)性卵巢功能不全的療效觀察[J].世界中西醫(yī)結合雜志，2020，15（12）：2302-2310.

[3]吳家滿，卓緣圓，覃曉玲，等.穴位埋線聯合芬嗎通治療早發(fā)性卵巢功能不全的臨床療效及對子宮容受性的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2020，32（3）：503-508.

[4]楊弘睚，馬媛，石永乾，等.不同控制性卵巢刺激方案對早發(fā)性卵巢功能不全患者獲卵數和可用胚胎數的影響[J].生殖醫(yī)學雜志，2020，29（10）：1280-1286.

[5]陳子江，田秦杰，喬杰，等.早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識[J].中華婦產科雜志，2017，52（9）：577-581.

[6]王麗穎，劉孟宇，宇文亞，等.《中醫(yī)婦科常見病診療指南》臨床應用評價研究[J].中國中藥雜志，2017，42（17）：3262-3266.

[7] RUDNICKA E，KRUSZEWSKA J，KLICKA K，et al.Premature ovarian insufficiency-aetiopathology， epidemiology，and diagnostic evaluation[J].Prz Menopauzalny，2018，17（3）：105-108.

[8] YEGANEH L，BOYLE J A，WOOD A，et al.Menopause guideline appraisal and algorithm development for premature ovarian insufficiency[J].Maturitas，2019，130：21-31.

[9]邵超，龔文婧，張紅.從補腎疏肝健脾論治早發(fā)性卵巢功能不全性不孕[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（12）：1890-1892.

[10]于曉華，荀琦，張寧，等.從治未病思想探討亞臨床期早發(fā)性卵巢功能不全的治療思路與方法[J].山東中醫(yī)雜志，2019，38（10）：907-911.

[11]馬莉.早發(fā)性卵巢功能不全的臨床治療[J].世界臨床藥物，2018，39（3）：153-156.

[12]洪艷麗，談勇，殷燕云，等.益經湯聯合高孕激素狀態(tài)下促排卵方案在高齡女性體外受精-胚胎移植中的應用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（7）：3315-3319.

[13]鄭偉，李瑞娟，薛玲，等.補腎養(yǎng)精顆粒治療腎虛型卵巢儲備功能減退異常子宮出血的臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（6）：3236-3239.

[14]曹曉靜，王小云.滋腎調肝法治療腎虛肝郁型卵巢功能不全的隨機對照研究[J].湖北中醫(yī)雜志，2018，40（1）：9-12.

[15]許萬楓，蘇潔，翁路安，等.孕康口服液對早發(fā)性卵巢功能不全小鼠的影響[J].中成藥，2020，42（5）：1180-1186.

[16]陳怡瑾，楊亞莉，王云歡，等.育胞顆粒對雷公藤多苷片致早發(fā)性卵巢功能不全大鼠卵巢功能的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2020，13（2）：194-198.

[17] SONIGO C， BEAU I， GRYNBERG M， et al.AMH prevents primordial ovarian follicle loss and fertility alteration in cyclophosphamide-treated mice[J].FASEB J，2019，33（1）：1278-1287.

[18]廖旖欣，全松.卵巢儲備功能的評估與控制性卵巢刺激方案的選擇[J].實用婦產科雜志，2019，35（5）：324-326.

[19]藺會蘭，楊尊會，孫曉慧，等.抑制素B結合相關因素預測卵巢功能價值研究[J].河北醫(yī)藥，2015，37（8）：1154-1156.

[20]楊娜娜，秦小寧，徐彭麗，等.AMH、INHB水平對卵巢良性腫瘤患者卵巢儲備功能的預測價值[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017，14（21）：3178-3179，3182.

（收稿日期：2021-06-02） （本文編輯：程旭然）