李俊辰，閆 濤，董匯昱，梁 超，李 杰

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210029

腎癌病例占成人新發(fā)惡性腫瘤約4%。2016年，腎癌在全球男性最常見的惡性腫瘤中排名第6 位，在女性惡性腫瘤中排名第9 位［1］。約59%的腎癌病例發(fā)生在較發(fā)達(dá)的地區(qū)。全球發(fā)病率最高的地區(qū)是歐洲、北美和澳大利亞，最低的是亞洲、非洲和太平洋島群［2］。我國(guó)近年來腎癌總體發(fā)病率變化不大，但農(nóng)村地區(qū)腎癌發(fā)病率較前顯著升高［3］。影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，使腎癌檢出率較前增加。比如CT 掃描層間距減小，導(dǎo)致偶然檢測(cè)到的較小的腎腫物增多［4］。得益于體檢的普及和影像技術(shù)的進(jìn)步，腎癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于早期且無明顯臨床癥狀。本研究收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科2009 年1 月—2018 年12 月手術(shù)的1 102 例腎癌病例的臨床資料和生存數(shù)據(jù)，分析病理特征、療效以及預(yù)后以期提高對(duì)腎癌的認(rèn)識(shí)，為診治提供借鑒。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2009 年1 月—2018 年12 月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診并接受手術(shù)的腎占位性病變患者共計(jì)2 717 例，其中經(jīng)病理診斷確認(rèn)為惡性腫瘤2 171例；良性腫瘤546例。針對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行隨訪，篩除隨訪過程中失訪患者1 069例，最終共計(jì)1 102 例患者納入研究。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2021-SR-430），所有對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有患者術(shù)前均接受中下腹電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃+增強(qiáng)檢查。完善術(shù)前檢查后，行手術(shù)治療。手術(shù)方式包括開放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)。手術(shù)范圍分為腎部分切除術(shù)與根治性腎切除術(shù)兩種。

1.2.2 術(shù)后病理。

由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科進(jìn)行病理判讀，并給出最終診斷，存在爭(zhēng)議則加做免疫組化檢測(cè)。

1.2.3 隨訪資料

生存時(shí)間以術(shù)后確診當(dāng)日開始計(jì)算，終止日期為死亡時(shí)間和末次隨訪時(shí)間。采用電話和復(fù)診的方式進(jìn)行隨訪。術(shù)后每3 個(gè)月隨訪1 次，末次隨訪時(shí)間2018 年12 月31 日。隨訪時(shí)間最短3 個(gè)月，最長(zhǎng)120個(gè)月，中位隨訪時(shí)間48個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。相關(guān)資料采用例數(shù)和構(gòu)成比（率）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。生存分析采用Kaplan-Meier 分析法，組間比較采用log-rank 分析。使用Cox 回歸模型估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比。綜合多因素繪制總體生存率曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

所有納入的腎惡性腫瘤1 102 例中，腎癌患者平均年齡為（56.1±12.9）歲，年齡分布在56～65 歲的比例最高（28.7%），男729 例（66.2%）、女373 例（33.8%），男女構(gòu)成比約2∶1。年齡≥65 歲300 例（27.2%），＜65 歲802 例（72.8%）。左側(cè)腎癌530 例（48.1%），右側(cè)腎癌556 例（50.5%），雙側(cè)腎癌16 例（1.4%），左右側(cè)腎癌比例大致相等。

2.2 治療相關(guān)資料

所有納入病例均成功接受手術(shù)治療，其中接受根治性腎切除術(shù)者535 例（48.5%），接受腎部分切除術(shù)者567 例（51.5%），腎部分切除術(shù)與根治性腎切除術(shù)比例相近。在本研究中，腹腔鏡下手術(shù)833 例（75.6%），開放手術(shù)269 例（24.4%）?？傋≡禾鞌?shù)≤14 d 者650 例（59.0%），＞14 d～＜28 d 者415 例（37.7%），≥28 d者37例（3.3%）。

2.3 術(shù)后病理相關(guān)資料

腫瘤平均直徑為4.5 cm（0.2～17.0 cm），其中直徑＜4 cm、4～＜7 cm、7～＜10 cm和≥10 cm的病例分別為543 例（49.3%）、393 例（35.7%）、126 例（11.4%）和40 例（3.6%）。病理類型分為透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌及其他類型。腎透明細(xì)胞癌為最常見的類型，共計(jì)993 例（90.1%），其中Ⅰ級(jí)90 例（9.1%），Ⅱ級(jí)661 例（66.6%），Ⅲ級(jí)220 例（22.2%），Ⅳ級(jí)22例（2.1%）。乳頭狀腎細(xì)胞癌較少，共36 例（3.3%），其中Ⅰ型25 例（69.4%），Ⅱ型11 例（30.6%）。嫌色細(xì)胞癌35 例（3.2%），其他類型合計(jì)38 例（3.4%）。另外按照2010 年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)腎癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腎癌進(jìn)行臨床分期，其中Ⅰ期862 例（78.2%），Ⅱ期96 例（8.7%），Ⅲ期123 例（11.2%），Ⅳ期21例（1.9%）。術(shù)后短期血肌酐水平在正常范圍（44～133 μmol/L）者976例（88.6%），降低者18例（1.6%），升高者108例（9.8%）。

2.4 生存分析

根據(jù)患者性別、年齡、腫瘤位置、手術(shù)范圍、手術(shù)方式、住院時(shí)間、腫瘤大小、病理類型、臨床分期及術(shù)后短期血肌酐水平對(duì)患者進(jìn)行分組，不同分組內(nèi)患者例數(shù)、死亡例數(shù)以及平均生存時(shí)間分析顯示，性別間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.979）；≥65 歲者與＜65 歲者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.044）；腫瘤位于左側(cè)與腫瘤位于右側(cè)兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.312），腫瘤位于雙側(cè)與位于左側(cè)、右側(cè)兩組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.003，P=0.001）；行腎部分切除術(shù)組與執(zhí)行腎根治性切除術(shù)組、行腹腔鏡手術(shù)組與執(zhí)行開放手術(shù)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；住院時(shí)間＞28 d 組與住院時(shí)間≤14 d組及＞14～28 d 組差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為＜0.001及0.007；腫瘤直徑＜4 cm組和4～＜7 cm組與腫瘤直徑7～＜10 cm 組、≥10 cm 組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001）；臨床分期Ⅰ期（T1N0M0）組與Ⅱ期（T2N0M0）、Ⅲ期（T1-2N1M0/T3N0-1M0）、Ⅳ期（T4/M1）組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為＜0.001、0.003、＜0.001）。各血肌酐分組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.355，P=0.900）。

病理類型確定為透明細(xì)胞癌患者共計(jì)993 例，其中死亡62例。按照Fuhrman分級(jí)分為4級(jí)。其中Ⅰ級(jí)90 例，死亡5 例，平均生存時(shí)間102.186 個(gè)月；Ⅱ級(jí)661 例，死亡29 例，平均生存時(shí)間103.033 個(gè)月；Ⅲ級(jí)220例，死亡22例，平均生存時(shí)間92.997個(gè)月；Ⅳ級(jí)22 例，死亡6 例，平均生存時(shí)間62.976 個(gè)月。乳頭狀腎細(xì)胞癌分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類。Ⅰ型患者25 例，死亡1 例，Ⅱ型患者11 例，無死亡病例。因此無法進(jìn)行生存分析。

2.5 預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

將患者性別、年齡、腫瘤位置、手術(shù)范圍、手術(shù)方式、住院時(shí)間、腫瘤大小、病理類型、臨床分期及術(shù)后短期血肌酐水平作為影響因素，利用Cox 回歸分別進(jìn)行單因素分析。根據(jù)單因素分析結(jié)果，選取P＜0.01的因素，將腫瘤位置、手術(shù)范圍、住院時(shí)間、腫瘤直徑、臨床分期作為影響因素進(jìn)行多因素分析，尋找影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素（表1），并繪制多因素影響下的總體生存率曲線（圖1）。

圖1 多因素下的腎癌患者生存曲線Figure 1 Survival curve of kidney cancer patients under multiple factors

表1 各因素Cox回歸分析結(jié)果Table 1 Cox regression analysis results of various factors

單因素分析中，年齡≥65 歲對(duì)患者預(yù)后是危險(xiǎn)因素，其相對(duì)于小于65 歲患者的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）為1.64（1.01～2.64）（P=0.044），反言之，＜65歲是利于患者預(yù)后的一個(gè)保護(hù)因素。左側(cè)單側(cè)腫瘤與右側(cè)單側(cè)腫瘤兩者對(duì)于患者預(yù)后未見明顯差異（P=0.304），雙側(cè)腫瘤相對(duì)于單側(cè)腫瘤則是患者預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，HR（95%CI）為3.71（1.45～9.51）（P=0.006）。腎根治性切除術(shù)較腎部分切除術(shù)，患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加了3.084 倍（P＜0.001）。開放性手術(shù)也是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，其HR（95%CI）為2.35（1.44～3.83）（P=0.001）。住院時(shí)間超過28 d 則是另外一組危險(xiǎn)因素，其HR（95%CI）為3.69（1.72～7.89）（P=0.001）。腫瘤直徑超過7 cm將不利于患者預(yù)后。7～＜10 cm、≥10 cm這兩組HR（95%CI）分別為4.68（2.62～8.35）和6.55（2.90～14.79）（P均＜0.001）。最后一組危險(xiǎn)因素是較晚的臨床分期，其中Ⅱ期（T2N0M0）、Ⅲ期（T1-2N1M0/T3N0-1M0）、Ⅳ期（T4/M1）相對(duì)于Ⅰ期（T1N0M0）來說均是危險(xiǎn)因素，HR（95%CI）分別為4.65（2.64～8.18）、2.65（1.34～5.21）和5.80（2.44～13.79）（P均＜0.05）。術(shù)后短期血肌酐水平異常的兩組相較于正常組沒有差異（P=0.900）。

多因素分析結(jié)果與單因素相差不大。雙側(cè)腎腫瘤仍然是威脅患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，其HR（95%CI）為3.67（1.02～6.97）（P=0.045）。第2 組危險(xiǎn)因素是腎根治性切除術(shù)，其HR（95%CI）為2.40（1.20～4.78）（P=0.013）。住院時(shí)間超過28 d 是第3 組危險(xiǎn)因素，其HR（95%CI）為5.56（2.54～12.19）（P＜0.001）。第4 組危險(xiǎn)因素則是腫瘤直徑7～＜10 cm 及腫瘤直徑≥10 cm，其HR（95%CI）為2.93（1.44～5.96）、3.82（1.51～9.68）（P值分別為0.003和0.005）。第5 組危險(xiǎn)因素是較晚的臨床分期（Ⅳ期），其HR（95%CI）為3.64（1.40～9.47）（P=0.008）。

通過以上分析可知，≥65 歲、雙側(cè)腫瘤、根治性腎切除術(shù)、開放的手術(shù)方式、更久的住院時(shí)間（超過28 d）、更大的腫瘤直徑（≥7 cm）以及更晚的臨床分期，都是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

2.6 分層分析

按腫瘤最大直徑的中位數(shù)4 cm 將人群分成2 組，探究不同的手術(shù)方式對(duì)腎癌預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，在腫瘤直徑＞4 cm 組，開放手術(shù)預(yù)后相對(duì)不良，而腫瘤直徑≤4 cm 組，手術(shù)方式不影響預(yù)后（表2）。

表2 亞組分析Table 2 Subgroup analysis

3 討論

本中心腎癌手術(shù)量呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)，其中以腎惡性腫瘤手術(shù)量增加為主，而囊性腫物及良性腫物手術(shù)量略有下降，這主要是由于影像學(xué)技術(shù)發(fā)展以及醫(yī)生水平提高，可以在術(shù)前更準(zhǔn)確地評(píng)估占位的性質(zhì)，有效減少了不必要的良性腫物的手術(shù)量。影像技術(shù)的進(jìn)步也提高了早期腎癌檢出率，患者體檢發(fā)現(xiàn)腎占位時(shí)多無明顯臨床癥狀。

在各影響因素中，男女性別差異對(duì)腎癌預(yù)后影響不大。年齡≥65 歲的患者生存時(shí)間明顯短于＜65 歲患者，考慮是由于年齡≥65 歲患者整體身體素質(zhì)更低，術(shù)后恢復(fù)慢，對(duì)于必要的術(shù)后化療或免疫治療耐受性差，因而最終生存時(shí)間短。針對(duì)年齡這一影響因素，有文獻(xiàn)指出，相對(duì)年輕的患者（＜75歲），根據(jù)年齡、合并癥和腫瘤狀態(tài)選擇非手術(shù)的治療方式可以提高腫瘤特異性生存率。而對(duì)于老年患者（≥75 歲），在患者接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，更推薦選擇手術(shù)。但也有文章表明，年齡＞75 歲而沒有明確手術(shù)指征的患者，手術(shù)治療后生存獲益顯著減少［5］。綜上所述，對(duì)于老年惡性腫瘤患者治療方式的選擇，應(yīng)該綜合考慮，確?；颊吣茏畲螳@益。

根據(jù)本研究結(jié)果，左右側(cè)腎癌發(fā)生比例相近，且雙側(cè)腎癌發(fā)生率較低。雙側(cè)腎癌預(yù)后較單側(cè)腫瘤患者明顯更差。同樣，這一結(jié)論在Kim 等［6］的研究中也得到了證實(shí)：雙側(cè)腎癌組與單側(cè)腎癌組相比，5年無復(fù)發(fā)生存率顯著降低。因此，雙側(cè)腎癌患者需要更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)方法和更嚴(yán)格的隨訪方案。

根治性切除術(shù)與開放手術(shù)是影響預(yù)后的兩個(gè)危險(xiǎn)因素。臨床上，根治性切除及開放手術(shù)往往與體積較大、解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜、侵犯范圍廣泛相聯(lián)系，而出現(xiàn)這些情況往往代表著患者的病情較為嚴(yán)重，與較差的預(yù)后相一致。因此，行根治性切除或開放手術(shù)的患者術(shù)后隨訪及復(fù)查頻率較部分切除術(shù)及腹腔鏡手術(shù)患者應(yīng)更頻繁一些。

研究顯示，與大的腎透明細(xì)胞癌相比，小的腎透明細(xì)胞癌惡性病理結(jié)果較少并且生存率更高，然而，所有手術(shù)后小的腎透明細(xì)胞癌患者仍有6.9%出現(xiàn)復(fù)發(fā)［7］。另有研究表明，小的腎占位性病變（除透明細(xì)胞癌外）惡性程度更高，但小的透明細(xì)胞癌卻并非如此［7］。腫瘤大小與高級(jí)別細(xì)胞核形態(tài)的存在和高級(jí)別細(xì)胞核所占的百分比有很強(qiáng)的相關(guān)性［7］。Bhindi等［8］的研究結(jié)果證明了腫瘤組織學(xué)的惡性程度和侵襲性都隨著腫瘤大小的增加而增加。即使在小的腎腫物中，如2 cm、3 cm 和4 cm 大小的腫瘤中侵襲性腫瘤占比估計(jì)分別為18%、24%和29%，而在腎透明細(xì)胞癌患者中，腫瘤大小增加，高級(jí)別的患者比例顯著增加，1 cm、2 cm、3 cm和4 cm的腫瘤估計(jì)分別有13%、14%、23%、31%為高級(jí)別，而7 cm的腫瘤則有59%為高級(jí)別。本研究結(jié)果同樣也支持這一結(jié)論，腫瘤直徑超過10 cm 后，患者平均生存時(shí)間明顯縮短，較腫瘤直徑＜4 cm 組減少了26.421個(gè)月。

腎癌的病理類型構(gòu)成較為復(fù)雜，常見的有透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌，不常見的包括MIT 家族易位性腎細(xì)胞癌等［9-10］。不同類型往往預(yù)后差異較大，同種亞型中，隨著分級(jí)不同，預(yù)后也有較大差異，在本研究中，Ⅳ級(jí)腫瘤患者生存時(shí)間較Ⅰ級(jí)腫瘤患者縮短了39.210 個(gè)月。因此在本研究中，不同病理類型綜合比較時(shí)，并沒有觀察到明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

臨床分期的不同，患者的治療方式及預(yù)后均有較大差異。被判定為Ⅰ期（T1N0M0）的腫瘤往往代表著較好的預(yù)后，分級(jí)也一般為較低等級(jí)。而分期達(dá)到Ⅱ期（T2N0M0）后，腫瘤直徑通常≥7 cm，根據(jù)腫瘤直徑的分析結(jié)果，生存時(shí)間較其他組已明顯縮短，因而與出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅲ期（T1-2N1M0/T3N0-1M0）、Ⅳ期（T4/M1）并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。影響預(yù)后的重要因素是有無區(qū)域淋巴結(jié)陽性或腫瘤轉(zhuǎn)移，但即使在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，減瘤手術(shù)也可以顯著延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量［11］。因此，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者能否手術(shù)，并不能簡(jiǎn)單地一刀切，具體情況具體分析才能更好地實(shí)施治療。

如何延長(zhǎng)晚期腫瘤患者生存時(shí)間，仍是臨床上面臨的巨大難題。因?yàn)閷?duì)化療和放射治療的抵抗以及免疫療法的低效和毒性，除手術(shù)外，腎癌的治療選擇十分有限［12-13］。20%～30%的患者被診斷為轉(zhuǎn)移性腎癌，其中位生存期約為13 個(gè)月，5 年生存率低于10%［14］。所幸，目前針對(duì)腎惡性腫瘤的靶向藥的研究已經(jīng)取得明顯進(jìn)展，如索拉非尼、舒尼替尼等，提高了PFS 和OS，并且提高了患者的生活質(zhì)量［15］。近年來免疫治療不斷發(fā)展，程序性死亡受體（programmed cell death-1，PD-1）及其配 體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑與細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原-4（cytotoxic T lymphocyteas-sociated antigen-4，CTLA-4）抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期腎癌治療中表現(xiàn)出了顯著療效，進(jìn)一步改善了既往靶向治療失敗后患者的預(yù)后并有效延長(zhǎng)其生存期［16］。近10年腹腔鏡手術(shù)快速發(fā)展，而近3年機(jī)器人輔助下腔鏡手術(shù)更高速發(fā)展并即將成為主流。研究結(jié)果表明，機(jī)器人輔助下腎部分切除術(shù)在腫瘤控制方面有很大的優(yōu)勢(shì)，比如控制局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外，在微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代，射頻消融等局部治療在保存腎功能方面也具有優(yōu)勢(shì)［17］。隨著時(shí)代進(jìn)步科技發(fā)展，腎癌患者生存時(shí)間定能不斷延長(zhǎng)。

本研究仍存在一些不足，如因臨床記錄過程中存在一定的數(shù)據(jù)缺失，本研究對(duì)術(shù)中出血量和切緣陽性的數(shù)據(jù)采集不夠全面；此外研究中所選病例樣本均來自南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，為江蘇省三甲醫(yī)院，該中心手術(shù)團(tuán)隊(duì)在腎癌治療方面具有較高的手術(shù)水平和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此術(shù)后切緣陽性病例極少，患者術(shù)中出血量普遍較低，本研究在對(duì)以上2 個(gè)因素進(jìn)行數(shù)據(jù)采集后未進(jìn)行具體分組；患者的失訪率過高也是目前主要存在并需要在之后的研究中解決的問題，而較高的失訪率則意味著本次研究的結(jié)果和真實(shí)情況之間存在一定差異。團(tuán)隊(duì)分析之后發(fā)現(xiàn)失訪率較高主要因?yàn)椴糠只颊咭缽男暂^差，未能按時(shí)復(fù)診，此外由于術(shù)后時(shí)間較長(zhǎng)，患者聯(lián)系方式變動(dòng)以及患者年齡過大也導(dǎo)致電話隨訪存在一定困難。針對(duì)以上問題，之后隨訪時(shí)需要跟患者強(qiáng)調(diào)復(fù)診的重要性，降低偏遠(yuǎn)地區(qū)患者隨訪流失率；老年患者可額外留存家屬聯(lián)系方式，同時(shí)利用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等多種方式，豐富隨訪渠道，減少因?yàn)殡S訪丟失對(duì)結(jié)果造成的影響。

目前人工智能學(xué)習(xí)在醫(yī)療領(lǐng)域有較為廣泛的應(yīng)用，由于本研究收集樣本數(shù)量較少，且缺乏互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)專業(yè)及醫(yī)療人工智能相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人士，本研究未能建立預(yù)后評(píng)分模型，后期增加樣本采集后，可聯(lián)合多學(xué)科、多領(lǐng)域?qū)I(yè)人士建立預(yù)后模型，為腎癌患者治療方法的選擇提供更可靠、精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)和參考依據(jù)。