歐乙利

慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，COM）是骨外科術(shù)后常見并發(fā)癥之一，若治療不當(dāng)，則會(huì)引起骨缺損、骨不連，嚴(yán)重者甚至需要截肢，目前臨床多采取清創(chuàng)手術(shù)和抗生素藥物抗感染治療，但清創(chuàng)手術(shù)的患者有一定的概率會(huì)復(fù)發(fā)；抗生素治療效果往往不佳，且隨著大量耐藥菌株出現(xiàn)，會(huì)使慢性骨髓炎治療更為棘手[1]。中醫(yī)在治療骨髓炎病癥中具有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)，抗骨髓炎片是一種中成藥，有清熱解毒、散瘀消腫之效，本品通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢(shì)，可改善機(jī)體整體狀態(tài)，有助于促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)消退，促進(jìn)骨感染康復(fù)[2]。為此，本研究將對(duì)近年德陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的47例COM患者在清創(chuàng)術(shù)基礎(chǔ)上結(jié)合抗骨髓炎片治療，并與常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)估中醫(yī)特色治療的效果及對(duì)炎癥因子表達(dá)、復(fù)發(fā)率、住院時(shí)間的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[3]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查確診；（2）臨床表現(xiàn)為局部有竇道形成，伴有紅腫熱痛、流膿、滲液等癥狀，癥狀反復(fù)發(fā)作；（3）經(jīng)X線、CT檢查結(jié)果異常；（4）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)提示紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，并培養(yǎng)出相關(guān)致病菌；探針檢查可觸及粗糙死骨；（5）既往骨折內(nèi)固定史、骨折后伴有嚴(yán)重軟組織損傷史、急性骨髓炎病史、骨感染失治或誤治史；（6）年齡20～70歲；（7）COM病程1～7年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重軀體疾??；（2）伴有急慢性感染、敗血癥、膿毒癥、膿毒癥休克等；（3）伴有骨腫瘤、血管神經(jīng)損傷、血源性骨髓炎、骨質(zhì)嚴(yán)重破壞需性截肢治療、竇道長(zhǎng)期不愈誘發(fā)皮膚癌；（4）長(zhǎng)期服用非甾體類抗生素及近期接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等其他治療方案而影響本試驗(yàn)研究結(jié)果。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，入選2019年7月-2020年6月在本院治療的94例COM患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：觀察組47例，其中男27例，女20例；年齡20～68歲，平均（45.69±2.71）歲；病程2～6年，平均（3.02±0.45）年；病變部位：股骨18例，脛腓骨16例，肱骨8例，跟骨5例；病原菌種類：金黃色葡萄球菌30例，表皮葡萄球菌9例，綠膿桿菌5例，其他3例。對(duì)照組47例，其中男30例，女17例；年齡21～70歲，平均（46.77±2.89）歲；病程2～7年，平均（3.15±0.48）年；病變部位：股骨20例，脛腓骨19例，肱骨6例，跟骨2例；病原菌種類：金黃色葡萄球菌32例，表皮葡萄球菌8例，綠膿桿菌5例，其他2例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)開展?；颊咧橥?，且自愿參與。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以常規(guī)治療，具體治療方案如下：（1）清創(chuàng)術(shù)治療。經(jīng)X線片或CT影像學(xué)檢查定位后，根據(jù)具體病變部位采用病灶清創(chuàng)術(shù)治療，先刮除炎性肉芽組織、竇道、死骨，直至暴露新顏骨質(zhì)，且能見到軟組織下活動(dòng)性出血為止，隨后骨髓腔開窗，用0.9%氯化鈉溶液、敏感抗菌藥物進(jìn)行沖洗，對(duì)伴有死骨、死腔、骨硬化、骨不愈合者，用帶肌瓣或石膏固定填充骨腔，術(shù)后留置引流管。（2）術(shù)后抗感染治療。術(shù)后跟進(jìn)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏結(jié)果，給予敏感抗生素藥物治療，先靜脈輸注2周，再口服4周。待癥狀消失、引流物明顯減少，且經(jīng)3次細(xì)菌培養(yǎng)均呈陰性后拔除引流管，術(shù)后予以石膏托或支具固定患肢，傷口定期換藥。

1.2.2 觀察組 采用清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合抗骨髓片治療，清創(chuàng)術(shù)同對(duì)照組，抗骨髓炎片治療（萊陽(yáng)市江波制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z37021479，規(guī)格：0.4 g/片），10片/次，3次/d。4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床治療效果比較 治療后12個(gè)月評(píng)價(jià)參考文獻(xiàn)[4]《骨科學(xué)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床療效，治愈：主要癥狀消失，局部腫痛及骨膜反應(yīng)消失，患骨竇道完全閉合，骨密度均勻，無(wú)死骨死腔殘留，患骨關(guān)節(jié)功能恢復(fù)良好，可從事體力勞動(dòng)，12個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：主要癥狀部分消失，竇道趨向閉合，病灶組織產(chǎn)生分泌減少，X線檢查提示患骨仍有少量死骨死腔殘留，但較治療前明顯減少，破損的骨質(zhì)部分修復(fù)，患骨肢體鄰近關(guān)節(jié)的功能部分恢復(fù)；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，病情進(jìn)展趨勢(shì)。臨床總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子表達(dá)比較 兩組分別于治療前、治療后3個(gè)月，采集空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血5 ml，常規(guī)離心后取上清液，并儲(chǔ)存于-20 ℃冰箱中待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB），采用免疫比濁法檢測(cè)CRP水平。所有試劑盒均由美國(guó)開曼化學(xué)公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.3 康復(fù)時(shí)間比較 比較兩組住院時(shí)間、骨吸收時(shí)間、骨缺損愈合時(shí)間。

1.3.4 病情復(fù)發(fā)情況比較 隨訪3、6、12個(gè)月，比較兩組COM病情復(fù)發(fā)情況。以外觀或局部炎癥復(fù)發(fā)或有竇道排膿現(xiàn)象，并再次檢測(cè)到致病菌定義為病情復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

觀察組總有效率（85.11%）明顯高于對(duì)照組（65.96%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[例（%）]

2.2 治療前后兩組炎癥因子及NF-κB表達(dá)比較

治療前，兩組的CRP、IL-4、IL-6、NF-κB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個(gè)月，兩組CRP、IL-6、NF-κB均明顯低于治療前（P＜0.05），IL-4明顯高于治療前（P＜0.05），且觀察組CRP、IL-6、NF-κB明顯低于對(duì)照組，IL-4明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組炎癥因子及NF-κB表達(dá)比較（±s）

表2 治療前后兩組炎癥因子及NF-κB表達(dá)比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 CRP（mg/L）IL-4（ng/L）IL-6（ng/L）NF-κB（pg/L）治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月觀察組（n=47） 45.21±3.69 27.18±2.69* 13.11±1.69 24.58±2.08* 144.39±15.29 80.96±8.71* 95.57±12.98 30.86±5.27*對(duì)照組（n=47） 45.87±3.15 36.87±2.71* 13.08±1.57 18.69±2.11* 143.87±13.08 105.21±7.52* 96.02±13.09 51.98±5.16*t值 0.933 17.398 0.089 13.629 0.177 14.448 0.167 19.631 P值 0.354 0.000 0.929 0.000 0.860 0.000 0.868 0.000

2.3 兩組康復(fù)時(shí)間比較

觀察組住院時(shí)間、骨吸收時(shí)間、骨缺損愈合時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組康復(fù)時(shí)間比較（±s）

骨吸收時(shí)間（d）組別 住院時(shí)間（d）骨缺損愈合時(shí)間（個(gè)月）觀察組（n=47） 41.93±3.22 45.87±4.32 5.69±0.75對(duì)照組（n=47） 53.87±3.58 61.29±3.18 7.85±0.98 t值 17.001 19.707 11.999 P值 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組隨訪期間病情復(fù)發(fā)情況比較

隨訪3個(gè)月，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪6、12個(gè)月，觀察復(fù)發(fā)率（2.50%、5.00%）均分別明顯低于同期對(duì)照組（22.58%、35.48%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組隨訪期間復(fù)發(fā)率比較[例（%）]

3 討論

COM是一種骨組織慢性感染性疾病，有病程長(zhǎng)、病情反復(fù)發(fā)作、易引發(fā)骨缺損等特點(diǎn)，該病是一個(gè)逐漸演化的過程，并可因病情反復(fù)發(fā)作，隨著感染加重可引發(fā)骨不連、病理骨折、肢體畸形、截肢、癌變[5-6]。目前，抗生素序貫治療是治療COM最基本的治療手段，但由于COM多伴有死骨、死腔，在病灶處的抗生素藥物有效抑菌濃度不足，往往會(huì)影響治療效果，同時(shí)，長(zhǎng)期或不規(guī)范應(yīng)用抗生素，易產(chǎn)生耐藥菌株，使感染更加難以控制[7]。清創(chuàng)術(shù)可清除病灶，去除死骨，消除瘺管死腔，然而，該術(shù)式不能完全清除病灶內(nèi)的細(xì)菌，有一定概率復(fù)發(fā)[8]。因此，如何有效治療COM、控制感染、減少病情復(fù)發(fā)則成為骨科領(lǐng)域亟須解決的問題之一。

中醫(yī)將COM歸為“附骨疽”范疇，熱毒血瘀是其主要病機(jī)之一，多因機(jī)體受外傷后，余毒未清，邪毒郁阻經(jīng)絡(luò)，瘀阻化熱，熱毒竄入，毒聚成膿，熱毒凝滯并腐蝕筋骨，同時(shí)，熱毒熾盛，灼傷陰液，煎煉營(yíng)血，傷津耗液，是血液濃縮，凝聚為瘀，且發(fā)病日久，損耗患者自身元?dú)猓瑢?dǎo)致病情易反復(fù)，因此臨床治療應(yīng)以清熱解毒、散瘀消腫為治法[9-10]。本研究在清創(chuàng)術(shù)后抗感染治療基礎(chǔ)上結(jié)合抗骨髓炎片治療，本品是一種中成藥，其主要成分中的金銀花可清熱解毒、消炎退腫；蒲公英是解熱涼血之要藥，可止瀉陽(yáng)明之火，不識(shí)各經(jīng)之火；地丁可清熱解毒，治癰疽疔腫；半枝蓮清熱解毒、活血祛瘀；白頭翁可治熱毒入傷血分之候；白花蛇舌草清熱散瘀、消癰解毒。本品皆為苦寒之品，共奏清熱解毒、消腫散瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，本品中的有效成分可殺滅金黃色葡萄球菌等多種病原微生物，且不會(huì)隨著耐藥菌株增強(qiáng)而減弱，并可增強(qiáng)免疫力，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境[11]。

IL-6是一種促炎癥細(xì)胞因子，當(dāng)組織受損時(shí)，其含量表達(dá)會(huì)升高，并會(huì)激活其他炎癥因子，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而影響骨吸收和骨組織代謝，加重骨組織破壞；IL-4是一種抗炎細(xì)胞因子，對(duì)多種病原微生物所致的感染發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還可增強(qiáng)免疫功能，抑制過度炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨組織修復(fù)；CRP是在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，有保護(hù)機(jī)體抗感染的能力[12-13]。機(jī)體炎癥反應(yīng)程度與IL-6、CRP呈正相關(guān)，與IL-4呈負(fù)相關(guān)，IL-4、IL-6、CRP作為生物標(biāo)志物可用于評(píng)估COM炎癥轉(zhuǎn)歸參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CRP、IL-6水平低于對(duì)照組，且IL-4表達(dá)高于對(duì)照組，結(jié)果提示，結(jié)合抗骨髓炎片治療，有助于糾正COM炎癥細(xì)胞因子間的失衡狀態(tài)，從而有助于控制COM感染癥狀。NF-κB是一種炎性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，與炎癥、感染關(guān)系密切，NF-κB在多種炎癥相關(guān)蛋白基因表達(dá)中發(fā)揮調(diào)控作用，在病理狀態(tài)，會(huì)引起NF-κB活化，由此可啟動(dòng)炎性細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，這些炎性細(xì)胞因子又會(huì)再次激活NF-κB，加重COM炎癥反應(yīng)，加重骨破壞損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NF-κB低于對(duì)照組。結(jié)果提示，抗骨髓炎片治療有助于抑制NF-κB表達(dá)，由此可抑制炎性因子釋放，減輕COM骨組織炎性浸潤(rùn)，對(duì)促進(jìn)骨組織修復(fù)有積極作用。觀察組總有效率高于對(duì)照組；觀察組住院時(shí)間、骨吸收時(shí)間、骨缺損愈合時(shí)間短于對(duì)照組；觀察組隨訪6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組。結(jié)果提示，在清創(chuàng)術(shù)后結(jié)合抗骨髓炎片治療，結(jié)合外治和內(nèi)治的優(yōu)點(diǎn)，發(fā)揮協(xié)同增效作用，以提高治療效果，促進(jìn)患者早期康復(fù)，減少病情復(fù)發(fā)。

綜上所述，在COM治療中于清創(chuàng)術(shù)后結(jié)合抗骨髓炎片治療，可提高臨床療效，促進(jìn)患者早期康復(fù)，抑制炎性因子表達(dá)，下調(diào)NF-κB，并有助于預(yù)防病情復(fù)發(fā)。