張樂樂，戰(zhàn) 青，宋旭林，王 波，趙海榮，車 瑩

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000）

壓力性損傷（pressure injury，PI）舊稱壓瘡，是臨床常見并發(fā)癥，多見于長時(shí)間臥床和強(qiáng)制性體位患者。PI 不僅對(duì)患者造成身體傷害，也使其家庭面臨了較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)患者的身心健康造成嚴(yán)重威脅[1]。PI治療周期長、護(hù)理難度大，是臨床不可忽視的問題[2]。一項(xiàng)基于美國全國性普查的報(bào)道顯示，PI 患病率為9.2%～15.5%[3]。英國每年大約有41.2 萬人發(fā)生PI[4]；我國尚缺乏關(guān)于PI 患病率的大樣本調(diào)查。一項(xiàng)對(duì)12所醫(yī)院的多中心調(diào)查顯示，PI患病率為1.58%，其中3、4 期PI 占13.47%～14.58%[5]。PI 創(chuàng)面愈合過程涉及細(xì)胞因子及化學(xué)誘導(dǎo)物等參與調(diào)節(jié)。正常潰瘍愈合需經(jīng)歷止血、炎癥、遷移、增殖和重塑4 個(gè)階段。表皮生長因子是調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、增殖和分化的生長因子家族中的重要成員。以往研究表明，生長因子及其細(xì)胞表面受體減少是創(chuàng)面難愈的主要原因[6]。目前，PI 的治療包括手術(shù)清創(chuàng)、創(chuàng)面清除及換藥、負(fù)壓創(chuàng)面治療，以及必要時(shí)使用抗生素等。一些正在研究的輔助治療藥物及方法包括人生長因子、脫細(xì)胞生物制品及皮膚移植等[7]。有研究表明，重組人表皮生長因子（recombinant human epidernal growth factor，rEGF）通過促進(jìn)創(chuàng)面組織修復(fù)中相關(guān)物質(zhì)的合成、誘導(dǎo)表皮細(xì)胞逆轉(zhuǎn)化為表皮干細(xì)胞等，參與皮膚的修復(fù)與代謝過程，從而加速肉芽組織的生成和上皮細(xì)胞的增殖，起到縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間、提高修復(fù)質(zhì)量的作用[8]。rEGF主要應(yīng)用于燒傷、糖尿病潰瘍、壓力性損傷等各種慢性難愈性創(chuàng)面的臨床治療[9]。為進(jìn)一步驗(yàn)證rEGF 在PI 治療中的有效性和安全性，本研究對(duì)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta 分析，旨在為臨床治療護(hù)理提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）以及維普等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從建庫至2021 年4 月，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞包括“壓瘡/褥瘡/壓力性損傷/壓力性潰瘍/受壓潰瘍+重組人表皮生長因子/金因肽”；英文檢索詞包括“Pressure Ulcers/Bedsore*/Pressure Sore*/Bed Sore*/Decubitus Ulcer*/de?cubital ulcer*/decubitus ulceration/decubus ulcer/ulcus decubitusr/EGF/rhEGF/EGF/Recombinant human epider?mal growth factor/Epidermal growth factor”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為公開發(fā)表的關(guān)于rEGF 對(duì)PI 療效的隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象為2～4 期PI 患者；③觀察組干預(yù)措施為在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上采用rEGF 進(jìn)行1～2 次/d 創(chuàng)面治療，對(duì)照組干預(yù)措施為常規(guī)治療（消毒清創(chuàng)等）；④主要結(jié)局指標(biāo)包括創(chuàng)面愈合率、創(chuàng)面愈合時(shí)間、組織學(xué)觀察、不良反應(yīng)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②回顧性的偽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③涉及其他藥物或治療方法。

1.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名循證護(hù)理研究方向的研究者獨(dú)立對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，達(dá)成共識(shí)后形成最終的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，若判斷存在分歧，則咨詢蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心具有系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究資質(zhì)的第3 位研究者。采用Cochrane 5.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，評(píng)估內(nèi)容包括：隨機(jī)順序的產(chǎn)生、隨機(jī)方案的分配隱藏、對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)實(shí)施者是否采取盲法、對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者是否采取盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果，以及其他方面的偏倚。結(jié)合相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)發(fā)生各種偏倚的可能性將文獻(xiàn)質(zhì)量分為A 級(jí)（發(fā)生偏倚可能性低）、B 級(jí)（發(fā)生偏倚可能性中度）和C 級(jí)（發(fā)生偏倚可能性高）。

1.4 資料提取與統(tǒng)計(jì)分析根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容制訂標(biāo)準(zhǔn)化的資料提取表，提取內(nèi)容包括：人口學(xué)基線特征、治療時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類變量采用OR值和95%CI作為效應(yīng)分析量，連續(xù)變量資料采用均方差MD及95%CI作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行合并分析。當(dāng)研究結(jié)果未以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示時(shí)，由研究者聯(lián)系作者獲得原始數(shù)據(jù)。根據(jù)P值和I2值，對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析。若各研究間無明顯異質(zhì)性（P≥0.05，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性（P<0.05，I2>50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。對(duì)于存在的明顯異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析方法進(jìn)行處理。采用漏斗圖分析判斷納入研究發(fā)表偏倚情況，以P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入情況初步檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后獲得文獻(xiàn)826 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)327 篇，再通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除文獻(xiàn)463 篇；閱讀全文后對(duì)剩余的36篇文獻(xiàn)復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)14篇。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的14 篇文獻(xiàn)[10-23]均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)均為B 級(jí)。只有3 項(xiàng)研究[14,18-19]說明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生情況，其余研究均只提及隨機(jī)，未具體說明隨機(jī)分配方案。所有研究均在醫(yī)院內(nèi)完成治療，未報(bào)到有失訪情況，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整。14篇文獻(xiàn)均未報(bào)告分配隱藏和盲法情況，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能降低了最終研究結(jié)果的可靠性。

2.3 納入研究的基本特征14 篇文獻(xiàn)共涉及研究對(duì)象896 例，年齡集中在55～65 歲。相關(guān)研究報(bào)道的患者涉及不同科室，包括ICU（1 篇）、康復(fù)科（1 篇）、內(nèi)外科（6 篇）及一些未做特殊說明的情況。觀察組干預(yù)方法均在對(duì)照組常規(guī)換藥的基礎(chǔ)上于創(chuàng)面均勻噴灑rEGF，用藥頻率涉及1次/d（8篇）、2次/d（5篇）及隔天1次（1 篇）。14 篇納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)均包含PI 愈合率,另有6 篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)涉及創(chuàng)面愈合時(shí)間、1 篇文獻(xiàn)[15]提及不良反應(yīng)、1 篇進(jìn)行了組織學(xué)測(cè)定指標(biāo)報(bào)告。具體納入研究的基本特征詳見表1。

表1 14篇納入研究的基本特征

2.4 rEGF 對(duì)PI治療效果的Meta分析

2.4.1 rEGF 可提高創(chuàng)面愈合率14 篇文獻(xiàn)均比較了rEGF 較常規(guī)治療方式對(duì)提高PI 創(chuàng)面愈合率的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.16，I2=28%）。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，rEGF 可提高創(chuàng)面愈合率；與常規(guī)治療組相比，rEGF 治療組的愈合率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.82,95%CI（2.85，5.11），P<0.001]。見圖2。

圖2 rEGF對(duì)壓力性損傷創(chuàng)面愈合率的效果分析

2.4.2 rEGF 可縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間所納入的14篇研究中，有6 篇研究[13,15,17-19,23]比較了rEGF 較常規(guī)治療方式對(duì)PI 創(chuàng)面愈合時(shí)間的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P<0.001，I2=96%）。隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta 分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，rEGF 可縮短創(chuàng)面愈合的時(shí)間；采用rEGF治療的試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，創(chuàng)面愈合時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.94，95%CI(-12.24，-3.64)，P<0.001]。見圖3。

圖3 rEGF治療壓力性損傷創(chuàng)面完全愈合時(shí)間的比較

2.4.3 治療時(shí)間對(duì)rEGF 治療效果影響的亞組分析對(duì)不同治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，不同rEGF治療時(shí)間組的創(chuàng)面愈合率均高于常規(guī)對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.32，95%CI（3.10，6.03），P<0.001，I2=24%]。其中亞組分析結(jié)果表明，治療時(shí)間14～21d組的PI 愈合率較其他組有比較優(yōu)勢(shì)[OR=3.21，95%CI（2.25，4.58），P<0.001]。按照治療時(shí)間分組的創(chuàng)面愈合率比較森林圖詳見圖4。

圖4 按照治療時(shí)間分組的壓力性損傷創(chuàng)面愈合率比較

2.5 其他結(jié)果分析

2.5.1 組織學(xué)測(cè)定指標(biāo)的描述性分析結(jié)果納入文獻(xiàn)中只有1篇報(bào)告了羥脯氨酸含量和Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例等組織學(xué)觀察指標(biāo)，故進(jìn)行描述性分析。該研究[23]顯示，rEGF 可增加創(chuàng)面肉芽組織中羥脯氨酸含量，同時(shí)降低Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。

2.5.2 敏感性分析將結(jié)局指標(biāo)為愈合率、愈合時(shí)間的研究通過逐個(gè)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析。創(chuàng)面愈合率結(jié)果分析顯示，在剔除李艷麗等[16]的研究后，PI創(chuàng)面愈合率的異質(zhì)性由28%降到0，提示該研究可能是異質(zhì)性的來源之一。這可能與相關(guān)研究干預(yù)療程、換藥頻率不完全相同有關(guān)。但因效應(yīng)量未改變，故保留該文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2.5.3 發(fā)表偏倚分析圖5 顯示，散布的漏斗圖在兩側(cè)不對(duì)稱，且Egger 檢驗(yàn)結(jié)果t=4.390，P=0.001，提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 14篇文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 rEGF 對(duì)PI 創(chuàng)面愈合有一定促進(jìn)作用Meta 分析結(jié)果顯示，與常規(guī)護(hù)理組比較，rEGF 治療組能有效提高PI創(chuàng)面愈合率、縮短愈合時(shí)間。rEGF屬多肽類化合物，可促使上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等諸多細(xì)胞生長，加速蛋白合成[24]，對(duì)縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間、提升創(chuàng)面修復(fù)質(zhì)量有積極促進(jìn)作用。同時(shí)，rEGF 可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向創(chuàng)面移動(dòng)，改善組織營養(yǎng)狀態(tài)和創(chuàng)面微循環(huán)，達(dá)到快速促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果[25-26]。此外，rEGF能刺激糖酵解、有絲分裂和蛋白質(zhì)合成，有效促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間[27]。然而，相關(guān)研究結(jié)果還應(yīng)綜合考慮潰瘍持續(xù)時(shí)間、護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)、抗菌藥物使用等因素。本研究所納入的14篇文獻(xiàn)涉及的PI分期為2～4 期，其中僅有1 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了創(chuàng)面分期討論。因此，相關(guān)研究結(jié)論還需綜合考慮潰瘍持續(xù)時(shí)間、PI分期、創(chuàng)面大小及深度等因素，進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

3.2 rEGF 對(duì)改善PI 創(chuàng)面組織成分有一定影響納入的1 篇研究顯示，rEGF 可增加PI 創(chuàng)面肉芽組織中羥脯氨酸含量、降低Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。該結(jié)果與李凌川等[28]的研究結(jié)果一致。這可能與rEGF 參與創(chuàng)面修復(fù)有關(guān)。rhEGF 與細(xì)胞膜上的EGF 受體結(jié)合后，通過受體自磷酸化激活G 蛋白和磷脂酶C 等，促進(jìn)糖酵解及DNA、RNA、蛋白質(zhì)及羥脯氨酸等物質(zhì)的合成，促使成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等與組織修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞分裂增殖，從而加速創(chuàng)面愈合[29-30]。

3.3 本研究的局限性①納入研究整體質(zhì)量不高。本研究共納入14 篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B 級(jí)，總體質(zhì)量不高。且14 篇文獻(xiàn)中僅有3 篇說明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生情況，其余僅提及隨機(jī)并未具體說明隨機(jī)分配方案，且所有研究均未提及是否采用分配隱藏和盲法。僅有1 篇在評(píng)價(jià)指標(biāo)中提及不良反應(yīng)，并報(bào)告所有患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。漏斗圖顯示，納入研究存在發(fā)表偏移，可能是由于陰性結(jié)果研究未發(fā)表及樣本量較小等因素導(dǎo)致。②納入研究樣本量及結(jié)局指標(biāo)數(shù)量較少。納入的14篇文獻(xiàn)中僅有2項(xiàng)研究樣本量超過100 例；且部分研究納入的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量較少，也會(huì)對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。部分結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性，可能是由于納入研究中觀察組rEGF的用法、用量、干預(yù)時(shí)間及干預(yù)周期存在差異及臨床異質(zhì)性等導(dǎo)致。③納入研究中患者的PI 分期可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響。此次研究納入的14 篇文獻(xiàn)所涉及患者均為2～4期PI患者，而不同分期患者的創(chuàng)面持續(xù)時(shí)間、護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)、抗菌藥物使用情況等均可能存在一定差異。2期PI 相對(duì)來說創(chuàng)面面積更小、愈合率較高，愈合時(shí)間更短；而3、4期創(chuàng)面比較復(fù)雜，創(chuàng)面面積較大，愈合率相對(duì)較低，愈合時(shí)間也往往更長。而所納入研究中不同分期患者的數(shù)量比例不同、患者來源不同，有ICU 患者、老年患者、截癱患者、外科患者等，不同的創(chuàng)面損傷程度，也可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。④對(duì)照組的常規(guī)治療納入范圍較廣，未對(duì)具體措施進(jìn)行限定，也可能增加研究間的異質(zhì)性。由于納入研究的局限性、不一致性及發(fā)表偏倚等，降低了本研究結(jié)果的可靠性。故相關(guān)結(jié)論尚有待通過進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。建議后續(xù)展開更多高質(zhì)量、多中心和大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以提供rEGF治療PI有效性和安全性的高水平證據(jù)。

4 小結(jié)

對(duì)14篇隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)分析可見，rEGF能有效提高PI 創(chuàng)面愈合率、縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。這也提示臨床醫(yī)護(hù)人員，在治療護(hù)理PI 患者時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的全身狀況、疾病情況、經(jīng)濟(jì)水平、創(chuàng)面分期等特點(diǎn)，為其制訂個(gè)性化治療措施，開展有針對(duì)性的治療護(hù)理，以促進(jìn)患者康復(fù)和生活質(zhì)量提升。