王晨彤，鄒晨晨，張 潔，秦曉磊，辛建華，盧 林

(1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

射血分數(shù)中間值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)是指左心室射血分數(shù)(LVEF)數(shù)值在40～49%范圍的心力衰竭。HFmrEF在老年慢性心衰中約占30.5%[1]。目前心血管疾病生物標志物的檢測已被用于獲取病理和生理信息，以改善慢性心力衰竭的預后和早期診斷。近年來，國內外研究發(fā)現(xiàn)，CD146在機體內分布廣泛，包括所有的血管內皮細胞、平滑肌細胞、活化的T淋巴細胞等?？扇苄訡D146(sCD146)在正常的濃度范圍內發(fā)揮維持正常的血管結構、血管穩(wěn)態(tài)等重要的生理功能[2]。目前，關于血清sCD146在HFmrEF不同年齡人群中的表達差異及對老年病情的評估價值，報道很少。本研究通過比較sCD146在老年HFmrEF與非老年患者HFmrEF、健康老年中的濃度水平，旨在分析血清sCD146與NT-proBNP、心功能分級的相關性。從而探討血清sCD146在老年HFmrEF患者作為輔助診斷、病情評估中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020年9月至2021年10月間于牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院老年病科和心血管內科就診的HFmrEF患者，篩選出超聲心動圖左心室射血分數(shù)值在40%～49%的老年HFmrEF組(年齡≥60歲)患者34例、非老年HFmrEF組(年齡<60歲)患者34例、健康老年組(年齡≥60歲)31例。老年HFmrEF組和非老年HFmrEF組納入標準：(1)符合2016歐洲心臟病學會(ESC)急慢性心力衰竭指南和2018中國心力衰竭診斷和治療指南診斷標準；(2)具備心力衰竭的癥狀體征：如端坐呼吸、活動耐量降低、頸靜脈怒張、液體潴留、外周水腫；(3)左室射血分數(shù)LVEF為40%～49%；(4)超聲心動圖顯示心臟結構和(或)功能異常，心臟舒張功能異常和(或)左心房擴大和(或)左心室肥厚。排除標準：(1)NYHA I級的患者；(2)先天性心臟病、嚴重心臟瓣膜病、嚴重心律失常、縮窄性心包炎、限制性心肌病、急性心肌梗死(三個月內)；(3)合并嚴重感染、創(chuàng)傷；(4)重度肝損害(Child-Pugh分級C級)，膽汁性肝硬化和膽汁淤積；(5)肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或腎小球濾過率(e GFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；(6)嚴重貧血、出血、嚴重慢性阻塞性肺病、嚴重支氣管哮喘、風濕免疫病、及惡性腫瘤。該研究經牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書。

1.2 一般實驗室檢測患者入院24 h內，空腹抽取肘靜脈血3 mL，用塑料離心管以3000 r/min的速度離心15 min，分離血清，由牡丹江市紅旗醫(yī)院檢驗科測定總膽紅素、同型半胱氨酸、肌酐、膽固醇、低密度脂蛋白、血漿白蛋白。

1.3 血清sCD146、NT-proBNP測定血清sCD146測定：所有納入對象在入院24 h內抽取空腹肘靜脈血于EDTA 紫頭采血管中，靜置2 h或4 ℃過夜，在離心機里4 ℃條件下以 3000 r/min 離心5 min，取上層血漿。使用上海篤馬生物科技有限公司人可溶性CD146 ELISA檢測試劑盒。使用美國 Molecular Devices公司生產的酶標儀測定吸光度，檢測波長450 nm，所有樣本均采取復孔檢測，最后根據(jù)標準校正曲線計算血清樣本sCD146水平。血清NT-proBNP測定：患者入院24 h內于安靜狀態(tài)中采用經乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)抗凝的標準采血管(EDTA-2K 3.6 mg/支)采外周靜脈血3 mL，使用Triage BNP儀，采用雙抗體夾心熒光免疫測定法，嚴格按照操作說明書進行操作。

1.4 超聲心動圖所有患者常規(guī)超聲心動圖檢查均由牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院超聲科2名副主任級別以上醫(yī)師進行，觀察并記錄左心室室間隔厚度、左室舒張末期前后徑、左室收縮末期前后徑、左室后壁厚度、左室舒張末期容積、每搏輸出量數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 25.0軟件包對所有獲得的數(shù)據(jù)進行分析，服從正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用“均數(shù)±標準差”表示，組間比較采用方差分析；不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位間距M(Q)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比[n(%)]表示，組間用卡方檢驗進行；應用Pearson分析變量間的相關性。通過繪制受試者工作曲線(ROC)得到sCD146臨界值及其敏感性和特異性。其中，靈敏度=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù)))×100%；約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組間相關指標及超聲心動圖指標的比較老年HFmrEF組34例，男性18例，女16例，平均(69.47±3.94)歲；非老年HFmrEF組34例，男性17例，女性17例，平均(55.03±3.18)歲；健康老年組31例，男性14例，女性17例，平均(68.94±6.69)歲。老年HFmrEF組與老年健康組年齡及性別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組收縮壓、舒張壓、血漿白蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白無統(tǒng)計學意義，而心率、總膽紅素、同型半胱氨酸、肌酐有顯著差異(P<0.05)，具有統(tǒng)計學意義(見表1)。其中，在心率、總膽紅素、肌酐中，健康老年組分別與老年HFmrEF組和非老年HFmrEF組存在顯著差異(P<0.05)，而老年HFmrEF組與非老年HFmrEF組無顯著差異(P>0.05)；在同型半胱氨酸中，老年HFmrEF組與非老年HFmrEF存在顯著差異(P<0.05)，健康老年組也分別與老年HFmrEF組和非老年HFmrEF組存在顯著差異(P<0.05)。三組患者的超聲心動圖報告結果中，左心室室間隔厚度、左室舒張末期前后徑、左室收縮末期前后徑、左室舒張末期容積中有顯著差異(P<0.05)，而在左室后壁厚度、每搏輸出量中無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中，在左心室室間隔厚度、左室舒張末期前后徑、左室收縮末期前后徑、左室舒張末期容積中，健康老年組分別與老年HFmrEF組和非老年HFmrEF組存在顯著差異(P<0.05)，而老年HFmrEF組與非老年HFmrEF組無差異(P>0.05)(見表2)。

表1 三組血壓、心率及血生化指標比較

表2 三組超聲心動圖相關資料

2.2 三組NT-pro BNP、sCD146水平的比較NT-proBNP老年HFmrEF組與非老年HFmrEF組的NT-proBNP水平明顯高于健康老年組，存在顯著差異(P<0.05)，而老年HFmrEF組與非老年HFmrEF組也存在差異性，無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。sCD146：老年HFmrEF組明顯高于非老年HFmrEF組、健康老年組(P<0.05)，且老年HFmrEF組與非老年HFmrEF組存在差異，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 三組NT-proBNP、sCD146水平

2.3 sCD146與NT-pro BNP、心功能分級相關性在老年HFmrEF組、非老年HFmrEF組中，隨著sCD146升高，NT-pro BNP增大，心功能分級越高，呈正相關；且老年HFmrEF組比非老年HFmrEF組相關性大(見表4、表5)。

表4 老年HFmrEF組sCD146與NT-pro BNP的相關性分析

表5 非老年HFmrEF組sCD146與NT-pro BNP的相關性分析

2.4 sCD146水平對老年HFmrEF的診斷價值采用ROC曲線分析探討sCD146對老年HFmrEF的診斷價值，藍色線代表sCD146，紅色線為參考線。在靈敏度及特異度最高時得到的截點值為68.459 ng/mL，靈敏度、特異度分別為：85.3%，93.5%。診斷老年HFmrEF曲線下面積為94.5%(見圖1，表6)。

圖1 受試者工作特征曲線

表6 sCD146診斷老年HFmrEF的ROC曲線分析

3 討論

中國是全球慢性心力衰竭患病率最高的國家之一，心力衰竭是各類心血管疾病發(fā)展的終末階段。2016年歐洲急性及慢性心衰指南[3]及2018年中國心衰診斷和治療指南[4]根據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，將心衰患者分為射血分數(shù)減低的心衰(HFrEF，LVEF<40%)、射血分數(shù)中間值的心衰(HFmrEF，40%≤LVEF<50%)和射血分數(shù)保留的心衰(HFpEF，LVEF≥50%)。有研究表明，與非老年組心力衰竭患者相比，普通老年組、高齡老年組心力衰竭患者的再入院率、死亡率、合并癥的發(fā)病率及風險更高，預后更差[5]。研究顯示HFmrEF臨床特征介于HFrEF和HFpEF之間，其病理生理并不明確。但HFmr EF與HFpEF病因相似，是由慢性疾病如高血壓、糖尿病、腎臟病等引起的心力衰竭，且HFmrEF患者有更高的共病發(fā)病率[6]。HFmrEF患者的預后更接近于HFpEF，其中期生存期優(yōu)于HFrEF[7]。所以，如果在早期可以及時診斷、干預HFmrEF，使其不進展為HFrEF，老年人生活質量可以進一步得到保障，同時也會對社會減輕嚴重負擔。

本研究結果表明，靜息心率增快與心力衰竭有關，這與苗博[9]等人的研究結果一致。有學者提出，急慢性心力衰竭會引起肝臟不同程度的損傷，本實驗研究結果與吳丹[10]的研究具有相似性。血清同型半胱氨酸水平升高是心力衰竭的危險因素，與其嚴重程度緊密相關[11]，與本研究結果一致。慢性心力衰竭患者進展到一定程度時會導致水鈉潴留，造成腎功能不全，靳雪艷[12]的研究中也闡述了這一問題。對心力衰竭病人而言，其左室舒張功能的惡化是進行性的，左心室順應性呈逐漸下降趨勢[13]。本實驗也證實了這一點，HFmrEF組患者與健康老年人超聲心動圖指標相比，具有顯著性差異。且HFmrEF組患者比健康老年組在左心室室間隔厚度、左室舒張末期前后徑、左室舒張末期容積中數(shù)值增大，這與Marai I[14]研究結果相似。

1987年，CD146在黑色素細胞表面首次被發(fā)現(xiàn)，它是一種跨膜糖蛋白，免疫球蛋白[15]。也是內皮細胞間連接的一部分，負責維持組織結構[16]。實際上，已有學者證實sCD146是內皮損傷的標志，并解釋了其血清濃度與疾病進展之間的正相關。CD146作為一種充血的新型血液生物標志物，在許多實驗和臨床研究中已顯示出CD146可反映血管內積液[17]。sCD146從靜脈血管的舒張反應中釋放出來，可能反映了慢性HF患者的全身充血[18]。sCD146在心力衰竭中的作用機制可能和內皮細胞機械性破壞、靜脈擴張或壓力增加有關[19]。既往Gayat等[20]研究發(fā)現(xiàn)sCD146診斷心源性急性呼吸困難的能力與NT-proBNP相近，同時sCD146可在NT-proBNP診斷的“灰色區(qū)域”發(fā)揮判斷疾病進展程度的功能，可作為急性失代償性心衰的診斷標志物來監(jiān)測疾病進程。本實驗研究中，老年HFmrEF組sCD146的水平明顯高于非老年HFmrEF組、健康老年組，且與NT-proBNP、心功能分級且呈正相關，sCD146濃度越高，心衰程度越重，且sCD146在老年HFmrEF組中相關性更大。在ROC曲線中，提示血清sCD146可以作為反映心力衰竭嚴重程度的生物標志物。

綜上所述，血清sCD146在老年人HFmrEF的輔助診斷方面具有積極的臨床意義，本研究僅探討了血清中的sCD146水平，聯(lián)合NT-proBNP、超聲心動圖相關指標，并與其他生物標志物結合分析可能對HFmrEF的診斷更有意義。老年群體在HFmrEF中占比較大，病情常呈進行性加重，定期檢測血清sCD146水平對病情監(jiān)測與評估具有較高的臨床價值。