楊 波，關(guān)靜文，王小龍，蘇 英，曹秀菁

(1.皖北衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院病理教研室；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院病理科；3.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院超聲科；4.安徽醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，安徽 宿州 234000)

乳腺腫塊作為女性常見病及多發(fā)病，其發(fā)病率逐年攀升，其中乳腺癌已成為女性死亡率第2位的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性生命安全[1]，但由于發(fā)病早期臨床癥狀和體征不典型，因此乳腺腫塊的良惡性診斷及鑒別是提高乳腺疾病治愈率的關(guān)鍵。近年來，超聲影像學(xué)檢查以其無創(chuàng)性、簡(jiǎn)便性、經(jīng)濟(jì)性、直觀性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于乳腺腫塊的診斷中[2]。其中乳腺超聲影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breastimaging reporting and data system,BI-RADS)是在常規(guī)二維彩色多普勒超聲基礎(chǔ)上對(duì)乳腺腫塊病變特征進(jìn)行評(píng)分分級(jí)診斷評(píng)估，使乳腺腫塊診斷實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化[3]。超聲造影(contrast-enhanced ul-trasound,CEUS)作為一種新興的診斷手段，可實(shí)時(shí)顯示腫塊血流灌注、增強(qiáng)效果等，進(jìn)一步提高了病灶血管的顯示率[4]。然而乳腺良性腫塊和早期惡性腫塊在形態(tài)學(xué)上差異性較小，使其在超聲聲像圖上具有一定的重疊性，單純應(yīng)用常規(guī)超聲或CEUS檢查診斷極易造成漏診或誤診[5]。因此如何更加有效、精準(zhǔn)地鑒別診斷乳腺腫塊的良惡性，降低良性腫塊的穿刺率及惡性腫塊的漏診或誤診率，仍是目前臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。本文旨在對(duì)乳腺腫塊行常規(guī)超聲和CEUS檢查，并分別對(duì)其進(jìn)行BI-RADS評(píng)分分級(jí)，比較兩種檢查方案單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)乳腺腫塊良惡性評(píng)估的診斷效能價(jià)值?，F(xiàn)將本方案研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用單純隨機(jī)抽樣，選取2019年9月至2021年6月間安徽省某三甲醫(yī)院診治的90例女性乳腺腫塊患者作為研究對(duì)象，行常規(guī)超聲和CEUS檢查以及兩者聯(lián)合檢查，并分別對(duì)其進(jìn)行BI-RADS評(píng)分分級(jí)診斷，以乳腺粗針穿刺或外科手術(shù)病理學(xué)診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。年齡19～66歲，平均(39.52±6.95)歲。經(jīng)查乳腺腫塊102例，左側(cè)60例，右側(cè)42例，內(nèi)外上象限者分別為24例和30例，內(nèi)外下象限者分別為22例和26例，直徑0.65～3.33 cm，平均(2.50±0.32)cm。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因乳腺腫塊初次就診的女性患者；(2)臨床資料無缺失，知情同意本研究?jī)?nèi)容；(3)無造影禁忌癥；(4)行乳腺粗針穿刺或手術(shù)切除，取得病理診斷結(jié)果[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期；(2)病變?nèi)橄儆写┐袒蛲饪剖中g(shù)既往史；(3)有惡性腫瘤病史；(4)肝腎功能異常；(5)患有全身性疾病；(6)乳腺多灶性腫塊患者；(7)臨床資料不完整。

1.3 研究方法

1.3.1 病理診斷 患者均行乳腺粗針穿刺或外科手術(shù)切除送檢，獲得病理活檢診斷結(jié)果。

1.3.2 常規(guī)超聲檢查及BI-RADS評(píng)分分級(jí) 患者取仰臥位，雙臂抬高暴露兩側(cè)乳房，行常規(guī)彩色多普勒超聲檢查，頻率設(shè)為6～13MHz。以乳頭為中心順時(shí)針行放射掃查，避免過分施壓，以免壓閉小血管，調(diào)整最佳病灶取樣框，觀察乳房病灶所在位置、形態(tài)大小、腫塊回聲、血流信號(hào)等情況。經(jīng)常規(guī)超聲發(fā)現(xiàn)病灶102例，進(jìn)行BI-RADS 評(píng)分分級(jí)。據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)判定[7]，本研究?jī)H將BI-RADS 2～5級(jí)納入研究范圍：2級(jí)為良性發(fā)現(xiàn)，無惡變風(fēng)險(xiǎn);3級(jí)惡性風(fēng)險(xiǎn)≤2%，無惡變特征;4級(jí)影像檢查為惡性可能[3]：其中4a級(jí)惡性風(fēng)險(xiǎn)3%～8%，影像檢查有1個(gè)疑似惡變特征，為低度惡性可能；4b級(jí)惡性風(fēng)險(xiǎn)9%～49%，影像檢查有2個(gè)疑似惡變特征，為中度惡性可能；4c級(jí)惡性風(fēng)險(xiǎn)50%～94%，影像檢查有3個(gè)疑似惡變特征；5級(jí)惡性風(fēng)險(xiǎn)≥95%，影像檢查有3個(gè)以上疑似惡變特征，為高度惡性可能。判定標(biāo)準(zhǔn)：2～3級(jí)納入良性病變，4～5級(jí)歸為惡性病變。

1.3.3 CEUS檢查及BI-RADS評(píng)分分級(jí) 經(jīng)常規(guī)超聲顯示乳腺病灶，避開多發(fā)性鈣化灶，取血流最豐富的切面，行CEUS檢查。經(jīng)肘淺靜脈2s內(nèi)注入造影劑六氟化硫微泡混懸液2.4 mL，即刻沖注5 mL 0.9% NaCl溶液。借助超聲儀和工作站把常規(guī)二維彩色多普勒和造影圖像同步儲(chǔ)存，實(shí)時(shí)觀察乳腺病灶動(dòng)態(tài)灌注過程，觀察時(shí)間≥3 min[8]。依據(jù)病灶增強(qiáng)水平、腫塊范圍及邊緣變化、病灶血管分布等情況對(duì)腫塊進(jìn)行BI-RADS評(píng)分分級(jí)：如病灶呈均勻增強(qiáng)且增強(qiáng)后界清、徑線無增大、邊緣規(guī)則無放射狀或蟹足狀增強(qiáng)，則常規(guī)超聲BI-RADS 2～3級(jí)保持不變，而4～5級(jí)降為3級(jí)[9]；若病灶呈高增強(qiáng)、不均性增強(qiáng)、出現(xiàn)灌注缺損區(qū)、徑線增大、邊緣不規(guī)則呈蟹足樣或放射狀、迂曲血管插入病灶等，滿足2項(xiàng)及以上者，則常規(guī)超聲BI-RADS 4～5級(jí)保持不變，2～3級(jí)增至4a級(jí)[10]。

1.3.4 聯(lián)合診斷 兩項(xiàng)診斷中如有1項(xiàng)為惡性病變則判定為惡性。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)統(tǒng)計(jì)乳腺粗針穿刺或外科手術(shù)病理活檢診斷結(jié)果(金標(biāo)準(zhǔn))；(2)比較CEUS檢查增強(qiáng)開始時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間和峰值強(qiáng)度；(3)比較常規(guī)超聲BI-RADS評(píng)分、CEUS檢查BI-RADS評(píng)分及兩者聯(lián)合應(yīng)用的診斷結(jié)果[11]；(4)比較三種診斷方案的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、假陰性率、假陽性率及Kappa值和Youden指數(shù)；(5)準(zhǔn)確度=(真陽性+真陰性)/總例數(shù)×100 %，靈敏度=真陽性/(真陽性+假陰性)×100 %，特異度=真陰性/(真陰性+假陽性)×100 %，假陽性率(誤診率)=假陽性/(假陽性+真陰性)，假陰性率(漏診率)=假陰性/(假陰性+真陽性)；Youden指數(shù)=(靈敏度+特異度)-1，指數(shù)越大，則真實(shí)性越高；Kappa值為-1.00～1.00，其中0.81～1.00為幾乎完全一致，0.61～0.80為高度一致性，0.41～0.60為一致性中等，0.21～0.40為一致性一般，0.00～0.20 為一致性極低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率或構(gòu)成比描述，采用卡方檢驗(yàn)；評(píng)估三種診斷方案與病理診斷結(jié)果的一致性采用Kappa檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)比較三種診斷方案的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、假陰性率、假陽性率及Youden指數(shù)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<α有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理診斷結(jié)果102例乳腺腫塊病理診斷結(jié)果中，良性61例(59.80%)，惡性41例(40.20%)，其余情況見表1。

表1 102例乳腺腫塊病理診斷結(jié)果[n(%)]

2.2 CEUS檢查參數(shù)比較表2結(jié)果顯示，惡性腫塊峰值強(qiáng)度顯著高于良性腫塊，而增強(qiáng)開始時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間則明顯低于良性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 102例乳腺良惡性腫塊CEUS檢查參數(shù)對(duì)比

2.3 三種診斷方案對(duì)乳腺腫塊的診斷效能三種診斷方案對(duì)乳腺腫塊的診斷結(jié)果顯示：常規(guī)超聲診斷乳腺腫塊陽性35例，陰性67例；CEUS檢查為陽性40例，陰性62例；聯(lián)合診斷為陽性52例，陰性50例。見表3。

表3 三種診斷方案診斷結(jié)果對(duì)比(n)

表4結(jié)果表明，三種診斷方案中，常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS檢查對(duì)乳腺腫塊診斷的靈敏度、準(zhǔn)確度、Youden指數(shù)均高于常規(guī)超聲和CEUS檢查，假陰性率則顯著低于常規(guī)超聲和CEUS檢查。但是聯(lián)合診斷的特異度要低于常規(guī)超聲和CEUS檢查，假陽性率則明顯高于常規(guī)超聲和CEUS檢查。常規(guī)超聲、CEUS檢查以及兩者聯(lián)合與病理診斷結(jié)果的分別為0.624、0.652和0.707，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中聯(lián)合診斷的一致性最好。

表4 三種診斷方案對(duì)乳腺腫塊的診斷效能比較(%)

2.4 三種診斷方案對(duì)乳腺腫塊的ROC曲線特征三種診斷方案對(duì)乳腺腫塊的ROC曲線結(jié)果顯示，常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS檢查的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)均高于常規(guī)超聲和CEUS檢查。見表5和圖1。

表5 三種診斷方案對(duì)乳腺腫塊的ROC曲線特征比較

圖1 三種診斷方案的的ROC曲線

3 討論

乳腺癌早期發(fā)病隱匿，幾乎無臨床特異癥狀，較易被忽視。臨床實(shí)踐表明，乳腺癌早期治愈率可達(dá)90%以上，因此對(duì)乳腺腫塊性質(zhì)及時(shí)診斷，采取合理治療方案，可顯著降低早期乳腺癌患者死亡率，這已成為臨床共識(shí)[12]。病理活檢雖是乳腺腫塊診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因良性病灶比例相對(duì)較高，穿刺或外科手術(shù)對(duì)乳腺血管、神經(jīng)等組織具有破壞風(fēng)險(xiǎn)，因此患者接受度較低[13]。超聲影像學(xué)檢查因其無創(chuàng)傷性、簡(jiǎn)便快捷、準(zhǔn)確度高等特點(diǎn)，可有效降低乳腺腫塊病理活檢風(fēng)險(xiǎn)，是目前應(yīng)用最廣的乳腺腫塊輔助診斷方法。研究表明，常規(guī)超聲可有效提高乳腺腫塊良惡性診斷的符合率[14]，但對(duì)于微小腫塊及病灶滋養(yǎng)血管無法準(zhǔn)確判定；且對(duì)于聲像圖存在部分重疊的良惡性病灶的分級(jí)存在一定的診斷錯(cuò)誤或困難。CEUS技術(shù)則利用對(duì)比劑增強(qiáng)病灶血管信號(hào)，可更清晰的分辨和顯示病灶微小血管形態(tài)分布和微循環(huán)灌注等信息[15]。本研究表明，造影后惡性乳腺腫塊在增強(qiáng)開始時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間顯著低于良性，峰值強(qiáng)度則顯著高于良性乳腺腫塊，差異顯著(P<0.05)，表明CEUS檢查對(duì)乳腺腫塊的診斷具有較高的價(jià)值[16]。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺良惡性腫塊間的增強(qiáng)模式存在一定程度的交叉[17]，且受年齡、腫塊特征、基礎(chǔ)代謝率等因素的影響，CEUS診斷會(huì)出現(xiàn)假陰性可能[18]，說明CEUS作為單一技術(shù)用于診斷乳腺疾病亦具有一定的局限性。

基于此，本方案將常規(guī)超聲和CEUS檢查有機(jī)結(jié)合，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行BI-RADS評(píng)分分級(jí)。本研究的61例乳腺良性病灶中，聯(lián)合診斷正確評(píng)估出48例，其中13例未做出正確診斷的病灶分別是纖維腺瘤5例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤6例，硬化性腺病2例，可能由于這些病灶合并纖維化或鈣化，血管走形不規(guī)則，分布不均勻，在聲像圖上易與惡性病變產(chǎn)生混淆。41例惡性病灶中，聯(lián)合診斷正確評(píng)估出39例，其中2例惡性病灶均因體積較小、血供較少、邊界不規(guī)則而被誤診為良性病變。進(jìn)一步研究顯示，聯(lián)合診斷的靈敏度、準(zhǔn)確度、Youden指數(shù)均高于常規(guī)超聲和CEUS檢查，假陰性率則顯著低于常規(guī)超聲和CEUS檢查。聯(lián)合診斷的曲線下面積(AUC)均高于常規(guī)超聲和CEUS檢查單獨(dú)應(yīng)用，說明聯(lián)合診斷可以提高乳腺腫塊診斷的真實(shí)性，與有關(guān)報(bào)道[19]基本一致。常規(guī)超聲對(duì)于觀察腫塊的病變范圍、形態(tài)結(jié)構(gòu)、邊緣特征、內(nèi)部及后方回聲等形態(tài)學(xué)特征具有較高的顯示率，亦對(duì)腫塊內(nèi)部的主干、較大分支血管的血流分布特點(diǎn)、血流動(dòng)力學(xué)變化等特異度較高，但對(duì)于<100 μm新生微小血管無法顯示。由于乳腺惡性腫塊微小血管病變往往早于形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，CEUS技術(shù)可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯示腫塊內(nèi)部新生滋養(yǎng)微小血管的形態(tài)分布、連續(xù)性、走行，以及微小循環(huán)血流灌注，時(shí)空分辨率較高，提高了乳腺腺體定性及定量評(píng)估的準(zhǔn)確度，彌補(bǔ)了常規(guī)超聲對(duì)于低速血流、新生微小血管不敏感的缺點(diǎn)，但其在乳腺腫塊的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。兩者聯(lián)合不僅能避免部分惡性病變可能出現(xiàn)的間質(zhì)增生、粘液性變、纖維化及鈣化等情況而引起的誤判，又能提高對(duì)較為復(fù)雜的病理結(jié)節(jié)的鑒別[11]?？梢?，聯(lián)合診斷克服了單一顯像的不足，將常規(guī)超聲和CEUS檢查的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更高的診斷價(jià)值。Kappa值作為衡量超聲診斷一致性的重要指標(biāo)，可真實(shí)反映超聲診斷的價(jià)值[20]。本研究亦顯示，聯(lián)合診斷與病理診斷結(jié)果的Kappa值最高，說明聯(lián)合診斷的一致性更高，這與王維娜等[21]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步肯定了聯(lián)合診斷的具有更高的臨床價(jià)值。

綜上所述，常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS的BI-RADS評(píng)分分級(jí)診斷對(duì)乳腺腫塊良惡性的診斷與病理診斷的一致性較高，且真實(shí)性也較高，顯著降低了假陰性率，提高了診斷的靈敏度、準(zhǔn)確度，具有較高的診斷效能，減少了不必要的活檢，對(duì)乳腺腫塊風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有較高的價(jià)值。

盡管如此，本研究仍有不足，盡管在常規(guī)超聲及CEUS檢查上都采用了BI-RADS評(píng)分分級(jí)，這在一定程度上避免了超聲醫(yī)師的主觀性，但在乳腺腫塊超聲聲像圖不夠典型時(shí)，仍可能影響評(píng)估的一致性。同時(shí)在超聲檢查時(shí)僅選取血流最豐富、形狀不規(guī)則區(qū)域，避開了多發(fā)性鈣化灶，未獲取特殊病灶的影像學(xué)信息，且樣本量較少，故研究結(jié)果可能存在一定低估比例。后期將增加彈性成像、彩色多普勒血流顯像評(píng)分等新技術(shù)來完善評(píng)分方法，尚需前瞻性大樣本量的臨床研究以進(jìn)一步佐證。