周一帆 姜慧敏 衛(wèi)慧敏 谷雨航 胡文伯 劉 璐 周 陳 吉訓明

(1.首都醫(yī)科大學腦重大疾病研究中心，北京 100069;2.北京航空航天大學大數(shù)據(jù)精準醫(yī)療高精尖中心，生物與醫(yī)學工程學院，北京 100191；3. 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，長春 130033；4.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053；5.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100053)

正常成人的大腦質(zhì)量約1 400 g，占體質(zhì)量的2%左右，但卻需要全身血容量的20%。成年人腦組織每分鐘約需要50～60 mL的氧氣，75～100 mg的葡萄糖，為了維持這種不間斷的需求，每分鐘需要約750～1 000 mL含有氧氣及葡萄糖的血流經(jīng)過大腦，才能夠提供維持正常功能活動所需的能量[1]。腦功能的穩(wěn)態(tài)依賴于持續(xù)的血流灌注來輸送氧氣和葡萄糖，任何危險因素導致的血流障礙都會導致急慢性腦功能障礙。在正常機體中，腦灌注穩(wěn)態(tài)依賴腦動脈和腦靜脈功能的協(xié)調(diào)。從腦動脈系統(tǒng)流入大腦的血容量與通過靜脈系統(tǒng)流出的血容量總體上是匹配的，腦動脈收縮，可防止過量的動脈血流入腦實質(zhì)，腦動脈擴張，可允許更多的血流進入腦實質(zhì)，動脈通過收縮和舒張的協(xié)調(diào)，來維持大腦的總血容量的恒定。動脈血流的中斷可導致包括腦卒中在內(nèi)的多種缺血性腦血管病，但腦靜脈病變的相關的研究經(jīng)驗遠少于對腦動脈的研究，本綜述主要對腦靜脈系統(tǒng)解剖以及在維持大腦功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用進行闡述。

1 腦靜脈系統(tǒng)的解剖和引流

1.1 腦靜脈的主要分支

腦靜脈容納約 70%～80% 的顱腔內(nèi)的血容量，腦靜脈不僅在個體之間存在差異，而且在同一個體左右大腦半球之間也存在差異。一般而言，顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)可以分為5組，分別是：①幕上皮質(zhì)靜脈；②硬腦膜竇；③腦膜靜脈；④腦深部靜脈；⑤后顱窩靜脈。腦靜脈流入與之鄰近的靜脈竇，大腦淺靜脈與Trolard 和 Labbé靜脈形成吻合，大腦半球的上外側流入上矢狀竇，而下側則流入橫竇(圖1)，深靜脈系統(tǒng)大腦內(nèi)靜脈、基底靜脈匯合形成Galen靜脈，后者經(jīng)直竇匯入竇匯[2]。整個大腦內(nèi)的靜脈管壁較動脈薄，缺乏肌層，沒有瓣膜，與顱內(nèi)動脈以及外周靜脈相比在結構上存在顯著的異質(zhì)性[2]。

圖1 上矢狀竇和皮質(zhì)靜脈Fig.1 Superior sagittal sinus and cortical veins

1.1.1 幕上淺表皮質(zhì)靜脈(superficial supratentorial cortical veins)

皮質(zhì)靜脈沿著腦皮質(zhì)溝走行，引流大腦皮質(zhì)的靜脈血[3]。根據(jù)主要引流靜脈可將皮質(zhì)靜脈分為4組：上矢狀竇組(superior sagittal group)、蝶竇組(sphenoidal group)、鐮狀竇組(falcine group)和小腦幕組(tentorial group)[2, 4]。上矢狀竇組由額葉、頂葉和枕葉的上部以及額葉的眶面的靜脈組成；蝶竇組由外側裂皮質(zhì)靜脈的終末支和外側裂相鄰的額葉、頂葉和顳葉的部分靜脈組成，這些靜脈主要流入蝶頂竇和海綿竇，少數(shù)情況下匯入蝶底或蝶竇。鐮狀竇組由流入下矢狀竇或經(jīng)大腦內(nèi)靜脈、基底靜脈、大腦大靜脈以及直竇的靜脈組成，該組主要引流邊緣系統(tǒng)的血液。小腦幕組主要由流入小腦幕竇的橋靜脈以及流入橫竇和從小腦幕邊緣流入巖下竇的靜脈組成，包括顳基底靜脈和枕基底靜脈以及流入橫竇的Labbé靜脈[5]。

1.1.2 硬腦膜竇和靜脈(dural sinuses and veins)

硬腦膜竇接收來自淺部和深部的腦靜脈，是位于兩層硬腦膜之間的較大的靜脈通道，包括上矢狀竇和下矢狀竇、直竇、橫竇、小腦幕竇、海綿竇和巖上竇等[6]，硬腦膜竇通常與腦膜靜脈和腦靜脈相連接，并通過導靜脈與顱外靜脈相吻合[7]。

上矢狀竇(superior sagittal sinus )位于大腦鐮上緣和顱頂內(nèi)板正中線的矢狀竇溝內(nèi)，起自盲孔向后到枕內(nèi)粗隆，后端膨大形成竇匯，與橫竇、直竇相匯合，上矢狀竇兩旁存在局部擴大部分，稱為靜脈陷窩，有許多蛛網(wǎng)膜粒突入陷窩，呈米粒狀，大小不一，多集中于上矢狀竇中段側壁及竇旁的靜脈陷窩內(nèi)，多呈“指狀”突入竇腔內(nèi)[8]。約10～15條大腦上靜脈與上矢狀竇相吻合，其中包括沿中央前溝走行的上吻合靜脈和沿中央溝走行的中央溝靜脈。在上矢狀竇近竇匯處的竇腔內(nèi)多有縱行板層狀纖維結構，可將管腔分為左右兩個通道[9]。此外，瓣膜狀的條索狀纖維組織可起到活瓣和閥門作用，推測在調(diào)節(jié)血流及顱內(nèi)壓方面可能發(fā)揮作用。

下矢狀竇(inferior longitudinal sinuses)位于大腦鐮下緣，收集大腦半球內(nèi)側面、大腦鐮和胼胝體的部分靜脈血后匯入直竇，向后注入竇匯，竇匯內(nèi)可見交錯復雜網(wǎng)格狀纖維間隔/小梁[8]。

直竇(straight sinuses)位于大腦鐮與小腦幕交界處的硬腦膜內(nèi)，橫切面呈三角形，接收下矢狀竇、小腦上和大腦大靜脈的血液，匯入竇匯，其通過大腦大靜脈、大腦內(nèi)靜脈以及基底靜脈收集丘腦、第三腦室以及側腦室脈絡叢、豆狀核、尾狀核、胼胝體、部分海馬、中腦等部位的血液[8]。

橫竇(transverse sinus)位于小腦幕緣的兩層硬腦膜之間，右側多呈優(yōu)勢，常常為上矢狀竇的延續(xù)，左側橫竇往往較對側細小，橫竇腔內(nèi)可見多種形態(tài)的纖維小梁及蛛網(wǎng)膜顆粒，板層狀縱行纖維索可將橫竇分隔成2個或多個通道。在巖骨脊后方，橫竇及巖上竇匯合后離開小腦幕，移行為乙狀竇(圖2)，進而連接頸內(nèi)靜脈[6, 10]。

海綿竇(cavernous sinus)位于蝶竇和垂體兩側的兩層硬腦膜之間，前起自眶上裂內(nèi)側端，與視神經(jīng)管和頸內(nèi)動脈床突上端毗鄰，后至巖尖，與頸動脈毗鄰，竇內(nèi)存在許多纖維交織錯綜，如同海綿[11]，其通過海綿間竇左右溝通，接受來自上下眼靜脈的血液，通過巖上竇與橫竇和乙狀竇的交界處溝通，并通過巖下竇與乙狀竇連通[12]。

小腦幕靜脈竇(tentorial venous sinus)也稱天幕竇，是走行在小腦幕間的變異腦膜靜脈，形狀扁平，直徑較為粗大(圖2A)。小腦幕靜脈竇在幕上主要引流大腦半球顳、枕葉的側面及底面的血液,在幕下主要接受小腦和基底靜脈的血液[13]。

巖上竇(superpetrosal sinuses)位于顳骨巖部上緣，巖上溝內(nèi)的兩層硬腦膜之間，常左右對稱，與海綿竇后部相溝通(圖2B)，收集巖上靜脈血液并引流小腦前部及部分腦干外側的血液，其外側段與橫竇末端相連[14]。

圖2 橫竇、乙狀竇和小腦幕竇Fig.2 Transverse sinus, sigmoid sinus, and cerebellar sinus

巖下竇(subpetrosal sinuses)位于巖枕裂兩層硬腦膜之間，常左右成對出現(xiàn)，起源于海綿竇后部，向后走行于頸靜脈孔前，匯入乙狀竇(圖2B)，收集來自迷路靜脈、延髓、橋腦、小腦下部的靜脈血[14]。

乙狀竇(sigmoid sinus)位于顳骨乳突部，乙狀竇溝內(nèi)，沿著乙狀竇溝彎曲向下走行，至頸靜脈孔處移行為頸內(nèi)靜脈球，接收巖上竇和巖下竇，以及來自腦橋和延髓外側的靜脈[15](圖2)。該竇上部與鼓室及乳突小房僅通過薄層骨質(zhì)相隔，且可通過乳突導靜脈與皮膚靜脈網(wǎng)吻合[8]。

1.1.3 腦膜靜脈(meningeal veins)

引流硬腦膜的小靜脈叫作腦膜靜脈，通常與腦膜動脈伴行，硬腦膜靜脈與靜脈竇及板障靜脈間有交通支，腦膜靜脈在顱底流入硬腦膜竇，在上緣流入靜脈陷窩和上矢狀竇，腦膜中靜脈是其中較大的一支，其分為兩干，分別穿過棘孔和卵圓孔回流至翼狀靜脈叢[9]。

1.1.4 幕上深靜脈(deep upratentorial veins)

深靜脈負責引流側腦室、第三腦室和基底池周圍的深部白質(zhì)和灰質(zhì)結構的靜脈[15]。深靜脈包括室管膜下靜脈、大腦內(nèi)靜脈、基底靜脈、Galen 靜脈及其分支[16]，根據(jù)主要排出的靜脈可將深靜脈分為兩組：腦室組和腦池組。腦室組由排出側腦室壁的靜脈組成，主要分布于基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦、透明隔、穹隆和深部鄰近腦白質(zhì)，它們負責引流額角和側腦室體的靜脈血液到大腦內(nèi)靜脈，大腦內(nèi)靜脈也接受來自丘腦和第三腦室的引流靜脈，而顳角和側腦室的靜脈也可匯入基底靜脈[2, 15, 17]。腦池組引流第三腦室前部的區(qū)域，包括交叉池、腳間池、環(huán)池、四疊體池，主要引流靜脈為基底靜脈和Galen 靜脈[2, 15, 17]。

1.1.5 后顱窩靜脈(posterior fossa veins)

后顱窩的靜脈包括淺靜脈、深靜脈、腦干靜脈和橋靜脈[15]。淺靜脈根據(jù)它們引流的區(qū)域可分為：小腦幕表面主要由小腦半球上靜脈和蚓上靜脈引流，枕下表面主要由小腦半球下靜脈和蚓下靜脈引流，巖骨表面由半球前靜脈引流。淺表、深部和腦干組終止為橋靜脈，它們聚集成3組：分別流入Galen靜脈的Galen組、巖竇的巖組和小腦幕組，其中小腦幕組流入橫竇、直竇或巖上竇[2, 18](圖3)。

1.2 腦靜脈的微觀結構

腦組織中血液經(jīng)毛細血管流入直徑小于 20 μm 的小靜脈，后者逐漸匯聚，并與較大的靜脈匯合，隨著靜脈向皮質(zhì)表面的移行，其管徑逐漸增大，與皮質(zhì)靜脈相匯合[19]。皮質(zhì)內(nèi)小靜脈通常延伸到整個皮質(zhì)深度，少數(shù)與腦內(nèi)髓靜脈相連[15]。顱內(nèi)靜脈血管在結構上不同于動脈血管，小動脈具有內(nèi)膜、中膜和外膜3層完整結構，而小靜脈壁主要由內(nèi)皮細胞層構成，表面有周細胞松散覆蓋并被星型膠質(zhì)細胞終足包裹[19-22]。根據(jù)管徑的大小劃分，小靜脈可分為毛細血管后小靜脈(8～30 μm)、集合小靜脈(30～50 μm)和肌小靜脈(50～100 μm)，平滑肌細胞可少量見于直徑小于 200 μm 的皮質(zhì)或腦膜靜脈中[19, 21]。值得注意的是，只有管徑超過200 μm的靜脈才會出現(xiàn)規(guī)則的平滑肌細胞。周細胞在血管壁外形成長而交錯的突起，具有調(diào)節(jié)收縮的功能[21, 23]。但由于靜脈和小靜脈沒有平滑肌細胞包圍，因此，它們不能像動脈那樣活躍的收縮[21]。

缺乏平滑肌細胞層支撐的結構特點使得靜脈系統(tǒng)比動脈系統(tǒng)更容易受到腦組織水腫和顱內(nèi)壓(intracranial pressure,ICP)升高的影響。生理條件下，腦靜脈僅發(fā)生輕微的直徑變化，因此，它在調(diào)節(jié)血流中的作用很小[24]。但病理情況下，當ICP升高時，腦靜脈很容易被壓縮甚至塌陷，導致上游靜脈血管擴張以及靜水壓升高，血液流出減少[24]。

2 腦靜脈生理功能

2.1 血液運輸和灌注調(diào)節(jié)

腦循環(huán)包含大動脈、小動脈、毛細血管以及下游的小靜脈和中靜脈及靜脈竇，顱內(nèi)靜脈容納顱腔內(nèi)約 70%～80% 的血容量[25]。在腦組織中,動脈從大動脈、小動脈到微動脈，逐級分支，管腔逐級變小，管壁逐級變薄，以便通過濃度梯度擴散，將氧氣和其他營養(yǎng)物質(zhì)輸送到神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞，血流在毛細血管中交換氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，并將腦實質(zhì)中的代謝廢物經(jīng)靜脈系統(tǒng)帶離腦組織[26-27]。Zhang等[28]提出了“血管神經(jīng)網(wǎng)絡”的概念，它強調(diào)了包括神經(jīng)血管單元及其上游小動脈/動脈和下游小靜脈/靜脈在急慢性腦損傷病理過程中的作用。

當腦血液循環(huán)發(fā)生障礙，大腦便會出現(xiàn)一系列的功能紊亂和腦組織損害。腦自動調(diào)節(jié)機制依賴著腦動脈和靜脈的協(xié)調(diào)，即從動脈系統(tǒng)進入大腦的血容量應與通過靜脈系統(tǒng)離開大腦的血容量相匹配。因此，腦靜脈系統(tǒng)在維持腦灌注的穩(wěn)態(tài)、生理和病理環(huán)境中的顱內(nèi)壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。腦內(nèi)的靜脈系統(tǒng)通過以下幾種不同的方式調(diào)節(jié)血液的流出，包括Starling阻力模型-被動調(diào)節(jié)模式、交感神經(jīng)控制的主動調(diào)節(jié)模式和 Windkessel效應調(diào)節(jié)模式[29]。

2.1.1 Starling阻力模型-被動調(diào)節(jié)

該模型[30]認為顱內(nèi)壓取決于動脈血壓，而動脈血壓取決于腦血管阻力，即動脈和靜脈阻力的協(xié)調(diào)作用，由于小動脈阻力可通過血管收縮或舒張進行改變，以快速的適應不同的灌注壓。因此，靜脈阻力在正常情況下，通常是保持恒定的[2, 30]。當小動脈網(wǎng)絡的自動調(diào)節(jié)達到極限時，即達到最大血管舒張或收縮極限，靜脈阻力就會發(fā)生顯著變化[30]。該模型表明當跨壁壓超過靜脈壓時，無論流入壓力如何，靜脈都會出現(xiàn)阻力變化進而影響腦血流灌注，研究[31-32]顯示，皮質(zhì)靜脈內(nèi)的壓力隨著顱內(nèi)壓的線性增加而逐漸升高，靜脈腔外的壓力使靜脈壓縮且靜脈內(nèi)阻力增加。皮質(zhì)靜脈在蛛網(wǎng)膜下腔終止，在硬膜下，它們匯入橋靜脈并最終匯入硬腦膜竇[9]。硬膜下腔充滿腦脊液，顱內(nèi)壓升高時，經(jīng)腦脊液直接壓力傳遞，橋靜脈在進入靜脈竇之前被壓縮，靜脈內(nèi)的阻力逐漸升高，上游皮質(zhì)靜脈充血擴張[25, 33-34]。Murtha等[35]同樣證明了在高顱壓的情況下，橋靜脈在進入硬腦膜竇之前被壓縮及靜脈流出量減少，進而造成血液瘀滯并加劇了顱內(nèi)高壓的風險。

2.1.2 交感神經(jīng)的主動調(diào)節(jié)

早在1982年，Edvinsson等[36]就在較大的軟腦膜靜脈(管徑約為 200 μm)血管壁中，發(fā)現(xiàn)存在網(wǎng)格狀神經(jīng)纖維。后來他在較大的腦靜脈周圍，甚至觀察到密集的神經(jīng)纖維叢[37]。神經(jīng)纖維在改變腦靜脈容量中發(fā)揮重要作用[38]，在病理情況下，例如在高碳酸血癥和急性高血壓的情況下，交感神經(jīng)刺激可導致小靜脈的擴張進而調(diào)節(jié)血流量和保護血-腦脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)[39]。而這些反應可以通過交感神經(jīng)切除術逆轉[36]。在以動脈血壓突然升高為特征的急性高血壓情況下，靜脈交感神經(jīng)的激活減緩了血液向靜脈側的流出，從而緩解了對靜脈血管壁的高剪切力的作用，減輕了對小靜脈壁和BBB的破壞，交感神經(jīng)阻斷后這一保護作用消失[39]。因此，推測交感神經(jīng)對腦靜脈系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能起到減輕顱內(nèi)壓、腦水腫和出血性轉化的作用。

2.1.3 Windkessel 效應——動脈和靜脈的交流

“Windkessel效應”[40]認為，來自心臟的脈沖會在彈性動脈中產(chǎn)生振蕩的血流，并在靜脈系統(tǒng)中衰減，在一個心動周期中，在心臟舒張期，顱內(nèi)的靜脈血流速度是降低的，而在收縮期從顱腔中排出的靜脈血量會相應的增多，腦組織儲存的多余動脈血主要被腦毛細血管床所容納[41-42]。動脈流入和靜脈流出的速率會因脈搏而發(fā)生變化，顱腔中的腦脊液體積也會發(fā)生變化，當靜脈壓力增加或腦脊液吸收不足時，靜脈搏動就會增加，并產(chǎn)生向毛細血管甚至動脈的反向擴散[43]。這會導致血管甚至腦組織的順應性受損，甚至造成腦動脈的病變或功能障礙[42]。在靜脈阻塞的情況下，有研究者[44]發(fā)現(xiàn)局部腦血流顯著減少?！把苌窠?jīng)網(wǎng)絡”的概念強調(diào)了動靜脈功能協(xié)調(diào)在維持大腦灌注穩(wěn)態(tài)方面的作用[28]。新的成像技術證明了皮質(zhì)中小動脈和小靜脈之間的穩(wěn)態(tài)模式[45-46]。在生理環(huán)境中，一個小動脈中的血液不是均勻分布的，而是由附近的兩個小靜脈引流，這意味著皮質(zhì)中存在一對二的動靜脈耦合，在這個單元中，小動脈和小靜脈區(qū)域在皮質(zhì)區(qū)域長距離共享耦合，并遵循接近原則，匯合成更大的血管[45]。

2.2 血-腦脊液屏障和物質(zhì)轉運

血-腦脊液屏障是一系列結構、運輸和代謝屏障，它們共同限制非特異性分子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時確保特定營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，從而控制腦組織環(huán)境穩(wěn)態(tài)。小的非極性分子通過被動擴散，不受限制地進入腦組織，相反，大分子或極性分子則需要特殊轉運蛋白才能擴散[47]。不同類型的腦血管之間的基因表達存在異質(zhì)性，在動脈和小動脈中BBB 內(nèi)皮轉錄因子占優(yōu)勢、在毛細血管和靜脈中轉運蛋白以及核糖體蛋白表達占優(yōu)勢，與內(nèi)皮細胞沿動靜脈軸的逐漸表型變化相同，壁細胞形成兩個不同的亞組，包括靜脈和毛細血管的周細胞和靜脈平滑肌細胞，以及動脈和小動脈的平滑肌細胞，也呈現(xiàn)出沿動脈到毛細血管到靜脈的基因和蛋白質(zhì)的差異表達[48]。這種異質(zhì)性使毛細血管、小動脈和小靜脈能夠在調(diào)節(jié)溶質(zhì)轉運、血流和炎癥方面存在功能的差異[47]。Kucharz等[49]利用雙光子顯微鏡與藥物載體納米技術相結合，研究了納米脂質(zhì)體顆粒在穿過 BBB 到大腦的所有運輸階段的傳遞過程，結果顯示，毛細血管后小靜脈是脂溶性納米顆粒轉運至腦組織的主要部位，提示了毛細血管、小動脈和小靜脈在藥物透過BBB方面的差異性。

Macdonald等[50]通過對已知在血-腦脊液屏障功能中起作用的 87 個基因檢測發(fā)現(xiàn)，小靜脈更傾向于炎癥相關基因的表達。Bruno等[51]發(fā)現(xiàn)血-腦脊液屏障關鍵標志物 P-糖蛋白 (P-glycoprotein，P-GP) 和內(nèi)皮屏障抗原 (endothelial barrier antigen, EBA)均在腦小靜脈中高水平表達，并推測淀粉樣腦血管病中β-淀粉樣蛋白不優(yōu)先在小靜脈上積累歸因于小靜脈上P-GP和EBA的高表達。卒中病理過程中，包括血管細胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、細胞間黏附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial-cadherin, VE-cadherin) 在內(nèi)的黏附因子以及白細胞轉運受體主要也在毛細血管后小靜脈內(nèi)皮細胞上表達上調(diào)[52-53]。上述研究表明，不僅在小動脈/毛細血管/小靜脈之間存在差異，重要的是內(nèi)皮細胞的異質(zhì)性也決定了腦小靜脈在血-腦脊液屏障和物質(zhì)轉運方面獨特的功能。

2.3 抗凝血和促纖溶功能

150 多年前，Rudolf Virchow 提出了血栓形成所需的三要素——即血管壁、血流和血液成分的異常變化，也被稱為“Virchow 血栓三要素”，即內(nèi)皮損傷或功能障礙、血流異常以及血液成分(如血液濃縮、血小板、凝血級聯(lián)激活、炎癥)異常[54]。腦靜脈內(nèi)皮細胞的重要生理功能包括抗凝和促纖溶的作用，內(nèi)皮細胞為血管內(nèi)流動的血液提供光滑的內(nèi)表面，同時抑制血小板的黏附和凝集。內(nèi)皮細胞通過釋放前列環(huán)素I2(prostacyclin I2, PGI2)和一氧化氮(nitric oxide，NO)，協(xié)同增加血小板中的環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)含量，進而抑制血小板的聚集及多種凝血途徑[55]。生理條件下，內(nèi)皮細胞作為腦血管穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)細胞，在血管最內(nèi)側呈“上皮樣”極性排列，細胞間緊密相連，并且通過黏附連接(adherens junctions)、緊密連接(tight junctions)和縫隙連接(gap junctions)維持著BBB的完整性，內(nèi)皮細胞通過發(fā)揮抗凝作用維持著管腔內(nèi)血液的正常流動[48, 56]。病理條件下，內(nèi)皮細胞受損后會合成血小板激活因子，引起血小板聚集，促進中性粒細胞聚集和釋放大量炎性介質(zhì)，后者更進一步促進內(nèi)皮細胞合成凝血酶和纖維蛋白，血小板黏附蛋白以及凝血因子Ⅴ、Ⅷ、vWF、血小板反應蛋白等導致血栓形成風險增加[57]。內(nèi)皮細胞的抗凝和促凝的平衡協(xié)調(diào)，才能使腦靜脈血流通暢。內(nèi)皮細胞通過響應各種激素、細胞因子以及理化因素甚至藥物的刺激，合成和釋放能夠調(diào)節(jié)血管生成、炎癥反應、凝血以及血管舒縮和BBB通透性相關的各種因子，調(diào)控血小板黏附和聚集、調(diào)控血栓形成和纖溶之間的動態(tài)平衡[58]。當腦靜脈內(nèi)有血栓形成時，包括微血栓，靜脈內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出促纖溶作用，激活的內(nèi)皮細胞合成和分泌組織型纖溶酶原激活劑 (tissue-type plasminogen activator，t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活劑 (urinary type plasminogen activator，u-PA) 以及1型纖溶酶原激活劑抑制劑(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)，t-PA和u-PA 參與纖溶反應，PAI-1抑制t-PA進而抑制纖溶，通過促纖溶作用，溶解和去除血栓中的纖維蛋白，防止其交聯(lián)聚集所誘發(fā)或加重的血栓形成[59]。因此，腦靜脈血管內(nèi)皮細胞受損是腦靜脈血栓形成的關鍵因素之一[60-61]。

2.4 顱內(nèi)壓調(diào)節(jié)

ICP是指顱腔內(nèi)容物對顱腔壁上所產(chǎn)生的壓力，又稱腦壓。腦血流的流入和流出之間的平衡對于維持正常的ICP至關重要，然而，靜脈的重要性常常被忽視，但越來越多的證據(jù)[34]表明，腦靜脈病變是導致 ICP 升高的重要病理基礎。Monro-Kellie 學說[62]指出，顱腔內(nèi)部由3個主要成分組成：血液、腦脊液和腦實質(zhì)，一種或多種成分的體積增加可能會增加ICP。

早在1896年，Leonard Hill就證明靜脈壓力和腦脊液壓力是一致的，隨后，Bedford 和 Ferris相繼證明了靜脈系統(tǒng)在 Monro-Kellie 學說中的重要性，當腦靜脈順應性喪失時，靜脈壓的增加會導致 ICP 增加，靜脈引流不足時會導致靜脈高壓和顱高壓的發(fā)生[34]。

局灶性橫竇狹窄與特發(fā)性顱內(nèi)高壓(idiopathic intracranial hypertension, IIH)相關[63-64]。多達 90% 的IIH患者存在雙側橫竇狹窄[65]。重要的是，狹窄區(qū)域的腔內(nèi)支架置入可以顯著改善顱高壓癥狀[66]。一項研究[67]顯示，經(jīng)腦脊液(cerebral spinal fluid，CSF)分流后，ICP壓力下降到低于中心靜脈壓 (central venous pressure, CVP)，而此時上矢狀竇壓力僅下降到 CVP 水平而不是更低，在許多 IIH 病例中存在腦靜脈的功能性的流出障礙也證實了該結論。VENOST 研究[68]也證實在腦靜脈竇血栓患者腦靜脈竇閉塞期間有明顯的顱高壓癥狀。

腦靜脈還通過影響CSF的生成和循環(huán)來影響ICP，CSF由腦室內(nèi)的脈絡叢產(chǎn)生，并通過蛛網(wǎng)膜下腔循環(huán)，然后從蛛網(wǎng)膜顆粒、沿顱神經(jīng)穿過顱骨孔的路徑(包括篩狀板)和硬腦膜的淋巴管3個主要解剖學途徑清除[69]。目前認為腦脊液通過蛛網(wǎng)膜顆粒并進入靜脈竇的吸收途徑構成了主要的流出途徑[70]。Zakharov等[71]驗證了當顱高壓時，腦脊液-靜脈竇壓力梯度較高，顱靜脈系統(tǒng)中存在腦脊液示蹤劑的富集，提示腦脊液通過蛛網(wǎng)膜流入硬腦膜竇中來降低顱內(nèi)壓。上述結果在狗[72]、猴[73]等動物體內(nèi)也得到了證實。因此，靜脈系統(tǒng)通過影響腦脊液吸收來影響顱內(nèi)壓，在臨床中，靜脈系統(tǒng)因局灶性壁外靜脈竇壓迫、局灶靜脈竇狹窄、長段/全程靜脈壓迫等靜脈疾病導致靜脈壓升高時會出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的現(xiàn)象[63, 74-76]。

2.5 腦靜脈功能的新發(fā)現(xiàn)

有研究[77-78]已經(jīng)證明，在沒有神經(jīng)炎癥的情況下，外周激活的循環(huán) T 細胞具有穿過 BBB 到達血管周圍或蛛網(wǎng)膜下腔的特定能力，可以確保中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視功能。這允許免疫細胞到達血管周圍或蛛網(wǎng)膜下腔，在那里它們可以遇到組織駐留的抗原呈遞細胞 (antigen-presenting cells, APC)、巨噬細胞。在這些與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)相關的 APC 上識別它們的抗原導致 T 細胞的激活，隨后 T 細胞穿過神經(jīng)膠質(zhì)界限遷移到 CNS 實質(zhì)[79-80]。營養(yǎng)物質(zhì)的運輸發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛細血管水平，但免疫細胞運輸發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛細血管后小靜脈水平[81]。在神經(jīng)炎癥發(fā)作時，已顯示 T 細胞穿過蛛網(wǎng)膜下腔中的小靜脈并在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)移動[79]。組織病理學上，早期多發(fā)性硬化癥的活動性病變以局灶性白質(zhì)脫髓鞘為特征，伴有靜脈周圍免疫細胞浸潤，主要由 CD8 T 細胞、CD20 B 細胞、漿母細胞和巨噬細胞組成[82]。毛細血管后靜脈血管內(nèi)皮細胞上整合素構象的激活是T細胞滯留-活化-跨內(nèi)皮遷移所必需的[83]，在實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis，EAE)誘導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥模型中，可見位于 ICAM-1 和 VCAM-1 陽性 CNS 小靜脈周圍的炎癥細胞和α4β1-整合素的共定位[84]。

此外，近年來發(fā)現(xiàn)腦靜脈竇與腦膜淋巴管伴行，腦膜淋巴管位于硬腦膜層內(nèi)，具體位置與上矢狀竇及橫竇伴行[85-86]，Antoine等[85]利用腦膜淋巴管內(nèi)皮細胞特異性分子淋巴管內(nèi)皮細胞透明質(zhì)酸受體-1(lymphatic endothelium specific hyaluronan receptor-1,Lyve-1)染色證實腦膜淋巴管與上矢狀竇及橫竇伴行，與“類淋巴”系統(tǒng)一起參與腦組織間液及腦脊液的引流。Martina等[87]通過T2-液體衰減(抑制)反轉恢復序列和T1-加權黑血成像研究了人和狨猴腦膜淋巴系統(tǒng)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，利用重建技術展示了腦膜淋巴管與靜脈竇的毗鄰關系。腦膜淋巴管具有排除腦脊液[88]、生物大分子代謝廢物[86, 89]、維持免疫穩(wěn)態(tài)[90]等一系列功能，與腦脊液循環(huán)障礙、認知功能障礙、神經(jīng)免疫性疾病、腫瘤轉移等密切相關[91]。腦膜淋巴管毗鄰上矢狀竇及橫竇，頸深部淋巴管及淋巴結更是攀附于頸靜脈之上，因此靜脈竇病變，包括血栓形成、外壓性狹窄、內(nèi)皮細胞炎癥等極有可能導致腦膜淋巴系統(tǒng)重塑，影響腦脊液吸收、大分子的排泄、甚至免疫反應。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)參與CSF、組織間液吸收、免疫細胞轉運和極化、代謝產(chǎn)物的排泄，與腦膜淋巴系統(tǒng)功能上重疊。Bolte等[92]對小鼠進行雙側頸內(nèi)靜脈結扎，靜脈結扎后 3 h，頸淋巴結的引流明顯減少并且結扎小鼠的腦膜淋巴脈管系統(tǒng)周圍的物質(zhì)積累減少，這表明雙側頸內(nèi)靜脈引流障礙后中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴脈管系統(tǒng)對腦脊液內(nèi)容物的轉運受損。

隨著對腦靜脈的深入研究，腦靜脈的生理功能也有新的發(fā)現(xiàn)。Sallusto等[93]證明了記憶T細胞存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。這些記憶免疫細胞可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫監(jiān)視很重要。腦脊液的記憶T細胞首先從血液中穿過有孔內(nèi)皮遷移到脈絡叢中，然后它們穿過基質(zhì)，經(jīng)脈絡叢上皮進入腦脊液，最后經(jīng)過腦靜脈流出，因此，認為腦靜脈存在免疫監(jiān)視的功能[81]。Rustenhoven等[94]利用質(zhì)譜流式結合單細胞測序技術發(fā)現(xiàn)CSF中的抗原在硬腦膜竇周圍富集，APC細胞將抗原提呈給從硬腦膜竇內(nèi)遷移出來的T細胞，從而使T細胞活化，該發(fā)現(xiàn)強調(diào)了硬腦膜竇是免疫-血液-腦組織免疫交互的場所，具有對 CNS 抗原進行免疫監(jiān)視的重要作用。

3 腦靜脈與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 腦靜脈與卒中

越來越多的證據(jù)[28]證明了腦靜脈系統(tǒng)在卒中中的重要性 。除動脈因素外，卒中的預后可能在某種程度上受到靜脈引流的影響。在缺血性卒中或其他腦損害期間，靜脈循環(huán)的變化包括：由于主動收縮或被動壓迫引起的靜脈管腔形態(tài)變化；白細胞和血小板傾向于大量積聚在小靜脈中，而不是小動脈，在小靜脈中血細胞凝結在一起并黏附在內(nèi)皮上，形成微栓子，進而阻塞小靜脈[95-96]。動物研究[97]表明，在腦血流量 (cerebral blood flow，CBF) 急性減少后 30 min內(nèi)，小靜脈中就會出現(xiàn)微血栓。

在腦循環(huán)系統(tǒng)中，腦靜脈系統(tǒng)容納顱內(nèi)約70% ～80%的血液，其中小靜脈和微靜脈容納約75%[98]。卒中的病理生理學不僅與神經(jīng)元的反應有關，還與由上游動脈、小動脈、毛細血管和下游小靜脈和靜脈組成的血管神經(jīng)網(wǎng)絡有關[28]。研究[99]顯示，腦靜脈還通過 “靜脈盜血”機制參與缺血半暗帶和核心梗死區(qū)的病理演變，腦組織在缺血后產(chǎn)生缺血核心區(qū)和半暗帶，由于細胞毒性和血管源性水腫導致缺血核心區(qū)的血管外組織壓力升高，靜脈末端的血管受壓甚至塌陷，因此，靜脈血流從缺血核心區(qū)向半暗帶轉移，直到半暗帶靜脈壓力增加到等于核心梗死區(qū)組織壓力。當?shù)凸嘧^(qū)域完全依賴于側支供血時，可能會發(fā)生更嚴重的靜脈盜血，從而出現(xiàn)缺血核心區(qū)的“無血流”現(xiàn)象[29, 100]。利用磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging, SWI)發(fā)現(xiàn)卒中后同側深部白質(zhì)中出現(xiàn)突出的髓靜脈與缺血性卒中患者的不良預后相關[101-102]。此外，靜脈期皮質(zhì)靜脈充盈延遲與動脈側支范圍和低灌注相關，且影響卒中患者預后[103- 104]。 缺血區(qū)域缺乏腦靜脈引流還與偏癱嚴重程度和梗死體積相關[105]。

越來越多的研究[106-108]也同樣提示，腦靜脈在缺血后維持 CBF 和腦功能方面起著至關重要的作用。Zhang等[107]通過對228名急性缺血性卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，與大腦中淺靜脈(superficial middle cerebral veins，SMCV)充盈正常的患者相比，SMCV充盈缺失患者24 h梗死體積更大、不良結局率和病死率更高，且與3個月后的不良預后相關。越來越多的研究[103, 109-110]同樣證實了皮質(zhì)靜脈引流狀態(tài)與卒中患者臨床預后相關。重要的是，皮質(zhì)靜脈引流還影響血管內(nèi)治療的效果，一項針對565例接受血栓切除術治療的大動脈粥樣硬化性卒中患者的多中心回顧性隊列研究[111]顯示，良好的皮質(zhì)靜脈顯影與再灌注程度和良好的功能結局相關。荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機臨床試驗數(shù)據(jù)[108]顯示，皮質(zhì)靜脈不顯影的缺血性腦卒中患者不能從血管內(nèi)治療中獲益。急性缺血性卒中患者的病例回顧性研究[112-114]表明，皮質(zhì)靜脈充盈缺失與惡性腦水腫發(fā)生率顯著相關，影響卒中患者的功能預后。

靜脈竇發(fā)育不全(不對稱發(fā)育)可能是另一個加劇與卒中相關的 ICP 和靜脈受壓的促發(fā)因素。一些個體的靜脈竇或頸內(nèi)靜脈發(fā)育不良可能無法適應卒中后再灌注顯著增加的血流，特別是當其他病理狀況如ICP升高、腦水腫時。再灌注增加了動脈流入量的同時，靜脈流出量未增加，因此會增加靜脈壓升高和腦腫脹的風險。靜脈的回流不良有可能降低動靜脈壓力梯度，從而減少了腦的總灌注，因此，卒中研究人員在考慮患者的治療和實驗研究時需要注意腦小靜脈和靜脈的回流情況[115]。相應地，Yu等[116]報道稱，在大面積腦梗死后，靜脈竇發(fā)育不全或閉塞的患者更易發(fā)生惡性腦水腫和死亡。在急性前循環(huán)大血管閉塞患者中，橫竇發(fā)育不良或者未發(fā)育者其顱內(nèi)循環(huán)時間延長，除了梗死面積外，同側顱靜脈引流的發(fā)育不全或閉塞與大腦中動脈梗死的早期致死性水腫有關[116]。

此外，腦靜脈病變還是部分類型腦出血的危險因素，少數(shù)腦靜脈血栓(cerebral venous thrombosis，CVT) 患者表現(xiàn)為非動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血[117-119]，一項回顧性研究[120]顯示其在CVT急性期的發(fā)病率約為2.2%。自發(fā)性腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(convexal subarachnoid hemorrhage, cSAH)是蛛網(wǎng)膜下腔出血的少見亞型，其特點是出血局限在1個或幾個大腦半球凸面皮質(zhì)溝內(nèi)，不累及鄰近的腦實質(zhì)、大腦縱裂、基底池或腦室，易漏診或誤診。一項針對233例CVT患者的研究[118]顯示，有 10 例患者出現(xiàn)凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血，且均由于上矢狀竇血栓形成所致。

3.2 腦靜脈與特發(fā)性顱高壓

腦靜脈竇狹窄(cerebral venous sinus stenosis, CVSS)是一種因顱腦外傷[121]、顱內(nèi)腫瘤[122-123]、蛛網(wǎng)膜顆粒[124]、血栓[125]甚至顱高壓等因素造成的腦靜脈竇狹窄，以腦靜脈竇回流受阻為特征的腦血管病。靜脈竇狹窄所造成的靜脈回流受阻會引起狹窄遠端的靜脈竇內(nèi)壓力增高，進而引起腦脊液的吸收障礙及顱內(nèi)壓升高[126]。磁共振成像[63]顯示，IIH患者中高達93%的患者存在靜脈竇狹窄，因此，靜脈竇狹窄被認為是IIH的病因之一。一項針對143例特發(fā)性顱高壓合并靜脈竇狹窄的支架治療研究[127]顯示，術后88%的患者頭痛有改善，97%的患者視盤水腫有改善或消退，87%的患者視覺癥狀有改善或消退，93%的患者搏動性耳鳴消退。

3.3 腦靜脈與視聽功能障礙

腦靜脈病變一般導致遠端靜脈竇內(nèi)壓力增加、靜脈擴張，相對腦灌注壓降低[128]。腦靜脈充血和功能不全不僅會影響局部血液循環(huán)，還會影響腦脊液的循環(huán)，以及大腦整體的代謝和功能活動[129-130]。研究表明，腦內(nèi)靜脈血液回流障礙可導致腦血流動力學障礙[131]、腦脊液動力學改變[132-133]、腦靜脈血液瘀滯[133]、腦靜脈壓力增高以及腦灌注的減低[42, 134]、腦白質(zhì)疏松樣改變[135-136]、視網(wǎng)膜血管直徑增寬[137]等。這些改變與諸多神經(jīng)科癥狀體征相關，現(xiàn)已證實一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如短暫性全面性遺忘癥[138-141]、短暫性單眼失明[142]、原發(fā)性勞動性頭痛[143-146]被報道與頸內(nèi)靜脈回流障礙密切相關。常見臨床表現(xiàn)：睡眠障礙、頭鳴、耳鳴、頭暈、頭痛、視力障礙、聽力障礙、認知能力下降和頸部不適甚至自主神經(jīng)功能障礙[147]，其中視聽功能癥狀(耳鳴、腦鳴、視力障礙、聽覺異常)尤為常見[136, 148-150]。耳鳴常為“搏動性”，也稱為血管搏動性耳鳴(vascular pulsatile tinnitus, PT),與腦靜脈異常側枝所致的渦流有關[151-153]。研究[154]顯示，66%的PT患者存在橫竇狹窄。新近的研究[155]顯示，82%的PT患者存在內(nèi)源性橫竇狹窄，原因可能是狹窄引起的噴射狀血流更易直接沖擊到鄰近乙狀竇及其骨壁，從而引起乙狀竇周骨壁缺失(sigmoid sinus wall dehiscence, SSWD)和乙狀竇憩室 (sigmoid sinus diverticulum, SSD)，通過支架成形術解除橫竇狹窄后，PT幾乎可以完全消失[156-158]。此外，頸靜脈球高位(high jugular bulb，HJB)和乙狀竇壁異常，包括SSWD和/或SSD，也被報道與PT 密切相關[159]。隨著顱內(nèi)壓的下降，頭痛和耳鳴癥狀可以改善，但研究[136, 160]顯示，橫竇、乙狀竇狹窄的患者的顱內(nèi)壓常比頭頸其他部位靜脈狹窄的患者的顱內(nèi)壓升高更嚴重而持久，由于視網(wǎng)膜細胞長期水腫，大量視網(wǎng)膜細胞凋亡會導致永久性視力下降甚至失明[160]。一項納入 43 名患者的回顧性研究[161]顯示，100%的腦靜脈竇狹窄的患者存在頭痛，65%的患者出現(xiàn)視盤水腫，88.4%的患者出現(xiàn)視力受損，37.2%的患者出現(xiàn)視野變化。

3.4 腦靜脈與神經(jīng)變性病

既往對阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)發(fā)病機制的研究主要集中在動脈血管壁上的β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積。然而，越來越多的證據(jù)[162]表明，當靜脈和小靜脈也受到Aβ積聚的影響時會加劇與AD相關的微血管病變。Joo等[163]證明了Aβ沉積并不是小動脈獨有的，也可以在小靜脈中發(fā)現(xiàn)沉積。一項對 16 名AD患者尸檢的研究[164]顯示，軟腦膜和皮質(zhì)靜脈中均存在Aβ沉積，因此認為小靜脈淀粉樣蛋白沉積可能是AD發(fā)病機制的一個組成部分。Keith等[165]報道AD患者的腦室周圍靜脈膠原增生的同時合并靜脈狹窄，這兩者都與白質(zhì)高信號呈正相關并預測其嚴重程度，靜脈膠原病會因AD 相關病理而加重，并且會損害腦血管結構，導致靜脈功能不全，增加血管源性水腫, 并阻塞血流[166]。此外，腦血管Aβ沉積與AD中血管搏動和阻力的損傷直接相關[167]。靜脈系統(tǒng)中的小靜脈淀粉樣蛋白沉積和相關功能障礙，包括靜脈膠原病、高搏動和阻力指數(shù)，會損害間質(zhì)液和 Aβ從大腦的流出，加劇 Aβ沉積和血管功能障礙，加速疾病進程[162]。

特發(fā)性帕金森病 (idiopathic Parkinson’s disease，IPD) 是僅次于AD的第二大常見神經(jīng)退行性疾病。有研究[168]表明，IPD 患者腦白質(zhì)病變的風險增加。腦室周圍小靜脈膠原病引起的缺血和靜脈功能不全可導致腦白質(zhì)病變的發(fā)生[166]。Manju等[169]利用MRI對23 名IPD患者進行了腦結構掃描、顱內(nèi)外血管造影以及血管的血流定量檢查，發(fā)現(xiàn)57%的IPD患者存在腦靜脈解剖結構和血流的異常，并且血流異常程度似乎與白質(zhì)高信號體積相關。

4 總結和展望

靜脈系統(tǒng)在維持腦灌注的穩(wěn)態(tài)、血-腦脊液屏障的構成、調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、免疫監(jiān)視、清除代謝廢物和影響腦膜淋巴管的功能等生理功能中發(fā)揮著復雜的作用。隨著對靜脈系統(tǒng)的深入的研究，腦靜脈系統(tǒng)在維持腦功能穩(wěn)態(tài)方面的病理生理作用正在一步步地揭開。腦靜脈系統(tǒng)作為新的研究領域，在各種急慢性腦疾病的病理生理機制方面還需要深入研究，有望成為探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病因的新的方向，甚至可為多種疾病的治療及藥物研發(fā)提供借鑒，值得深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明周一帆、姜慧敏：設計文章架構，撰寫論文；吉訓明、周陳：提出研究思路，設計文章架構，總體把關，審定論文；衛(wèi)慧敏、谷雨航、胡文伯、劉璐：調(diào)研整理文獻，審定論文。