白永軍， 張令霖， 連新福， 劉東生， 蔣玉倩

（1.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院腦病內(nèi)科，廣東珠海 519015；2.南方科技大學(xué)醫(yī)院，廣東深圳 518019）

腦梗死又稱缺血性卒中，是臨床最常見的腦血管疾病之一。研究[1]表明，我國腦卒中（腦缺血性或腦出血性疾?。┌l(fā)生率處于較高的水平，并且仍在以每年8.7%的速度持續(xù)上升，而腦梗死占全部腦卒中類型的69.6%～70.8%，嚴(yán)重威害人類健康。Benjamin E J 等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者發(fā)病后30 d 內(nèi)的病死率為2.3%～3.2%，而1年內(nèi)的病死率則高達14.4%～15.4%。國內(nèi)急性腦缺血性腦卒中診治指南[3]認為，介入治療和靜脈溶栓仍然是腦梗死早期治療的關(guān)鍵，但由于受到相關(guān)禁忌癥以及時間窗的限制，對于錯過急性期治療時間患者，探尋切實有效的替代療法是非常有必要的。目前，中成藥和西藥的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)在各類心腦血管疾病的臨床治療中得到推廣。培元通腦膠囊即為此類中成藥之一，是主要針對缺血性中風(fēng)恢復(fù)期腎元不足而瘀血痹阻絡(luò)脈證患者的純中藥制劑，由何首烏、熟地黃、龜甲、鹿茸、肉蓯蓉、赤芍、全蝎、水蛭、地龍等十余味中藥組成，具有益腎填精、活血通絡(luò)的功效[4]。近年來，有關(guān)培元通腦膠囊治療腦血管疾病的臨床研究和試驗研究開展得較多，但由于大部分研究為單一中心的小樣本研究，其臨床療效尚待有效的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證實。本研究對近年來發(fā)表的培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的隨機對照試驗（RCTs）文獻進行系統(tǒng)評價和Meta 分析，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，收集培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥治療腦梗死的RCTs 文獻。采用干預(yù)措施檢索詞與疾病檢索詞組合的方式進行檢索。中文檢索詞采用“培元通腦膠囊”“腦梗死”“缺血性中風(fēng)”“腦卒中”，英文檢索詞采用“Peiyuan TongnaoCapsules”“cerebral infarction”“ischemic stroke”“stroke”。檢索時間范圍為從各數(shù)據(jù)庫建庫到2021年3月。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型為RCTs。②研究對象為依據(jù)《各類腦血管疾病診斷要點》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為腦梗死的患者，不論性別、年齡、民族等。③干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)西藥治療；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用培元通腦膠囊治療（口服，3粒/次，3次/d）。④結(jié)局指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]；次要結(jié)局指標(biāo)包括反映神經(jīng)功能缺損程度的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、反映日常生活活動能力的Barthel 指數(shù)（BI）評分、反映殘障程度的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①基礎(chǔ)研究、綜述、個案報告、個人經(jīng)驗總結(jié)等文獻；②未設(shè)置對照組的文獻；③診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評判標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范的文獻；④重復(fù)發(fā)表或者內(nèi)容重復(fù)的文獻；⑤數(shù)據(jù)不完整且無法聯(lián)系到原作者的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取由2 名研究人員嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立檢索并篩選文獻，期間若遇分歧，由第3 名研究人員協(xié)助決定是否納入。資料的提取主要包括以下內(nèi)容：①第一作者及發(fā)表年份；②樣本量；③干預(yù)措施；④用藥療程；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具和標(biāo)準(zhǔn)[6]對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價內(nèi)容主要包括隨機序列的產(chǎn)生方式、是否實施分配隱藏、是否實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、有無選擇性報告結(jié)果以及其他偏倚等，每項內(nèi)容根據(jù)實際情況可判定為低偏倚風(fēng)險、中偏倚風(fēng)險以及高偏倚風(fēng)險3 個類別。

1.6 文獻數(shù)據(jù)分析運用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進行Meta 分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應(yīng)量，所有效應(yīng)量均給出點估值以及95%置信區(qū)間（CI）。研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，同時結(jié)合I2判定異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1 且I2≤50%時，表明研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，此時采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1且I2＞50%時，表明研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，此時采用隨機效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖判斷發(fā)表性偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及納入文獻基本情況通過全面檢索共獲得文獻248 篇，嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)依次篩選文獻后，最終納入文獻12篇[7-18]。文獻篩選流程見圖1。所有納入文獻均為中文文獻，共涉及患者1420例，其中對照組707例，觀察組713例。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入的培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死的文獻基本情況Table 1 General data of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

圖1 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價納入的12項研究均提及了隨機分組，6項研究說明了具體的隨機序列產(chǎn)生方式，其中4 項研究[11-13，16]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[15]采用信封法，1項研究[10]采用擲骰子法。1項研究[17]實施了盲法；所有研究均報告了完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；所有研究均不清楚是否存在選擇性報告研究結(jié)果以及是否存在其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死文獻的總體質(zhì)量評價Figure 2 Overall quality assessment of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 有8 項研究[7-12，17-18]報道了兩組患者的總有效率情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.27，I2=20%），故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的臨床總有效率明顯高于常規(guī)西藥治療[RR=1.18，95%CI（1.11，1.25）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見圖3。

圖3 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥治療腦梗死的總有效率森林圖Figure 3 Forest plot of the total effective rate of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.2 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分 有10項研究[7-16]報道了兩組患者的NIHSS評分情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=98%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：經(jīng)培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療后腦梗死患者的NIHSS評分明顯低于常規(guī)西藥治療[MD=-3.46，95%CI（-5.09，-1.83）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）。結(jié)果見圖4。

圖4 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥治療腦梗死的NIHSS評分森林圖Figure 4 Forest plot of the NIHSS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.3 Barthel 指數(shù)（BI）評分 有4 項研究[9，11-12，15]報道了兩組患者的BI 評分情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：經(jīng)培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療后腦梗死患者的BI評分明顯高于常規(guī)西藥治療[MD=9.18，95%CI（7.06，11.29）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見圖5。

圖5 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥治療腦梗死的BI 評分森林圖Figure 5 Forest plot of the BI scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.4 改良Rankin 量表（mRS）評分 有3 項研究[7，13，15]報道了兩組患者的mRS 評分情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P= 0.0005，I2= 87%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：經(jīng)培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療后腦梗死患者的mRS 評分明顯低于常規(guī)西藥治療[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.66）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見圖6。

圖6 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥治療腦梗死的mRS評分森林圖Figure 6 Forest plot of the mRS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.4 敏感性分析針對總有效率和BI評分，依次剔除不同研究后，對剩余研究進行分析，所得結(jié)果與總的合并值無明顯差異，且隨機和固定效應(yīng)模型分析結(jié)果基本一致，表明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。針對NIHSS 評分和mRS 評分，依次剔除單個研究后，研究間的異質(zhì)性無明顯變化，所得結(jié)果與總的合并值無明顯差異，故可認為研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

2.5 用藥安全性分析所納入的研究中有4 項研究[7-10]報道了用藥后患者的不良反應(yīng)情況，其中有2項[7，10]研究的觀察組和對照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)病例；其余2項研究[8-9]中，觀察組均出現(xiàn)5例，而對照組分別出現(xiàn)4例和18例不良反應(yīng)病例，不良反應(yīng)癥狀主要以惡心、嗜睡、嘔吐、注射部位局部紅腫、皮疹、肝功能異常、尿酸升高為主。對出現(xiàn)不良反應(yīng)的兩項研究進行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P= 0.05，I2=73%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的不良反應(yīng)與常規(guī)西藥治療比較無顯著性差異[RR=0.55，95%CI（0.13，2.40），P=0.43]。結(jié)果見圖7。

圖7 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥治療腦梗死的不良反應(yīng)率森林圖Figure 7 Forest plot of the adverse reaction incidence in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.6 發(fā)表性偏倚分析以主要指標(biāo)臨床總有效率為對象繪制倒漏斗圖，分析發(fā)表偏倚情況，結(jié)果見圖8。由圖8 可知，所有研究散點均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，且左右基本對稱，說明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖8 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死文獻的發(fā)表性偏倚分析Figure 8 Analysis of the publication bias of the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

3 討論

腦梗死具發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的三大特點。積極加強腦梗死患者恢復(fù)期治療以降低致殘率及死亡率，改善患者癥狀，提高生活自理能力是臨床治療的關(guān)鍵[19]。中醫(yī)學(xué)認為，中風(fēng)的病機主要為本虛標(biāo)實，腎陰不足、氣血虧虛為其本，痰濕壅盛、瘀血阻滯為其標(biāo)[20]。培元通腦膠囊原方由五虎追風(fēng)散和地黃飲子兩個經(jīng)典方劑通過加減變化而成，具有填精益髓、通絡(luò)活血的功效，主要針對腎陰不足而瘀血阻竅的缺血性中風(fēng)患者。臨床試驗證實，培元通腦膠囊能降低腦梗死患者血液黏度，抗血小板聚集，同時可降低血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等炎癥細胞因子的水平，改善腦血管血流，促進患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[12]。Bai J等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，培元通腦膠囊能上調(diào)谷氨酸及其受體的表達，從而具有提高腦缺血大鼠記憶水平、改善腦血流循環(huán)、保護神經(jīng)細胞的作用。

本Meta 分析結(jié)果顯示，根據(jù)現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)，培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥與單純常規(guī)西藥相比，可提高腦梗死患者的臨床總體有效率，同時在改善反映神經(jīng)功能缺損程度的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、反映日常生活活動能力的Barthel 指數(shù)（BI）評分、反映殘障程度的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分等方面也更有優(yōu)勢，且未明顯增加不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用價值值得肯定。值得注意的是，雖然本研究嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選文獻及統(tǒng)計分析，但仍存在一定的不足，如納入的文獻大部分為單一中心的小樣本研究，方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；部分指標(biāo)納入分析的研究數(shù)量較少，這在一定程度上影響了結(jié)果的代表性和普適性；在NIHSS 評分、mRS評分的分析過程中，各研究之間存在一定的異質(zhì)性，這可能與研究群體、干預(yù)措施、用藥療程差異等因素有關(guān)；僅有4 項研究報道了不良反應(yīng)情況，說明大部分的研究對藥物治療的安全性問題不太重視。因此，今后仍需開展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本雙盲隨機對照試驗，以期為培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的有效性和安全性提供高等級的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。