黃賢會，國琦，鄭慶，劉松巖

腦炎是指由病毒、細菌或其他病原體感染腦實質(zhì)所引起的神經(jīng)功能障礙性疾病的統(tǒng)稱，其中以病毒、細菌感染最為多見，自身免疫性因素也是其病因之一。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎首次被發(fā)現(xiàn)以來[1]，自身免疫性腦炎(AE)一直是一個火熱的話題，并逐漸成為神經(jīng)系統(tǒng)常見病。2010年AE約占所有腦炎的4%，截止目前這個數(shù)字已經(jīng)增加到10%～20%，其中抗NMDAR腦炎約占AE的50%[2],為許多不明原因的癲癇發(fā)作，認知功能障礙，精神行為異常等癥狀的診斷開拓了新的方向。隨著神經(jīng)免疫學(xué)的發(fā)展和抗神經(jīng)元抗體檢測技術(shù)的提高，越來越多的自身免疫性抗體被發(fā)現(xiàn)，在這些抗體中，最常見的仍是抗NMDAR抗體。隨著越來越多的抗NMDAR腦炎病例被報道，對于這個疾病的認識也在不斷的加深及改變。以往認為抗NMDAR腦炎是一種副腫瘤綜合征，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎不同于經(jīng)典的副腫瘤綜合征，是有別于經(jīng)典副腫瘤綜合征的獨立的自身免疫相關(guān)的疾病之一?，F(xiàn)針對抗NMDAR腦炎的最近研究進展綜述如下。

1 NMDAR結(jié)構(gòu)及功能

NMDAR是一種廣泛分布于CNS神經(jīng)細胞細胞膜表面的離子型谷氨酸受體，通過鈣離子介導(dǎo)谷氨酸的快速興奮作用。NMDAR亞基由3個家族的亞基組成，即NR1，一個NR2亞基家族(NR2A，-2B，-2C和-2D)和一對NR3亞基(NR3A和NR3B)，亞基之間的組合形成不同的NMDAR受體，具有不同的轉(zhuǎn)運特性及功能，為突觸提供不同的信號和可塑性特征。由于這種排列組合的多樣性，可能的NMDAR亞型的數(shù)量是巨大的，NMDAR功能的多樣性也得到了很好的解釋。目前已有學(xué)者[3]開始研究針對NMDAR的激動劑/抑制劑所導(dǎo)致的受體結(jié)構(gòu)的改變，并發(fā)現(xiàn)這種改變是通過控制配體結(jié)合域和GluN2亞基跨膜離子通道之間連接劑的張力所發(fā)生的,對NMDAR結(jié)構(gòu)及功能轉(zhuǎn)化的進一步研究有利于揭示不同疾病及藥物的不同作用機制。針對不同的亞基產(chǎn)生的抗體導(dǎo)致的臨床癥狀也有所不同，抗NMDAR腦炎主要針對GluN1，針對GluN2B 導(dǎo)致Rasmussen腦炎，GluA1、GluA2則是邊緣葉腦炎， GluA3受累則主要引起額顳葉癡呆。

NMDAR在大腦中大量表達，參與哺乳動物大腦神經(jīng)元的發(fā)育、突觸可塑性以及神經(jīng)細胞的存活，在CNS發(fā)育、學(xué)習(xí)、記憶和情緒的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。前扣帶皮質(zhì)NMDAR被證實參與慢性疼痛的調(diào)節(jié)[4]；NMDAR在心動過速中發(fā)揮了作用，通過抑制循環(huán)加壓素釋放參與了失血性休克的調(diào)節(jié)[5]；NMDAR與抑郁癥相關(guān)，可作為抗抑郁藥物的作用靶點[6]；NMDAR在卒中后相關(guān)再灌注損傷機制中也發(fā)揮著重要的作用[7]；動物實驗[8]也證實了抗NMDAR抗體可誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。正是因為NMDAR如此多的功能，抗NMDAR腦炎臨床癥狀具有多樣性，可導(dǎo)致精神癥狀，認知障礙，癲癇發(fā)作，運動障礙，自主神經(jīng)功能紊亂等諸多癥狀。

2 發(fā)病機制

目前免疫機制已經(jīng)得到認同，抗NMDAR抗體交聯(lián)NMDAR，破壞NMDAR-ephb2相互作用，并導(dǎo)致NMDAR內(nèi)化，以致NMDAR功能減退，由此產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。但關(guān)于自身抗體的來源，目前仍有諸多疑點?；チ鰞?nèi)神經(jīng)組織可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗神經(jīng)組織抗體，病毒感染尤其是單純皰疹病毒感染后可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生自身抗體。體內(nèi)主動免疫模型[9]，體內(nèi)被動免疫模型[10]，體外模型[11]均已證明抗NMDAR抗體會通過交聯(lián)NMDAR由此引起一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致記憶力下降、癲癇發(fā)作等癥狀。部分被動免疫模型證明小鼠長期暴露于含抗NMDAR抗體的CSF中可以誘發(fā)癲癇發(fā)作，對于抗NMDAR腦炎癲癇發(fā)作機制目前比較認可的是NMDAR功能減弱，導(dǎo)致癲癇發(fā)作閾值下降，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作[12]，而非顱內(nèi)病灶直接引起癲癇發(fā)作。但目前對于其致病機制仍有較多疑問。諸如：(1)畸胎瘤內(nèi)神經(jīng)組織誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體是如何通過血-腦屏障進入中樞的？(2)NMDAR功能低下具體是如何導(dǎo)致癲癇發(fā)作、認知功能障礙、精神行為異常的？(3)無畸胎瘤和皰疹病毒感染的患者的致病機制是怎樣的?諸多機制仍待進一步研究以揭示該病的發(fā)生過程。

3 臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎多以急性/亞急性起病，約半數(shù)患者發(fā)病前2周內(nèi)有頭痛、發(fā)熱、咳嗽、乏力、惡心嘔吐、腹瀉等前驅(qū)癥狀，并非抗NMDAR腦炎特異性癥狀，在病毒性腦炎、結(jié)核性腦膜炎等也可見。臨床癥狀據(jù)報道[13]以精神行為異常最為常見(82.7%)，其次為癲癇發(fā)作(80.9%)，認知障礙，意識改變，自主神經(jīng)功能障礙等；以下分別介紹各臨床癥狀的特征，以便于識別。

3.1 精神行為異常 年輕人更易出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為陽性癥狀，包括緊張癥、焦慮、幻覺、被害妄想、譫妄、躁狂等，陰性癥狀也常見報道，通常表現(xiàn)為情緒低落、情緒退縮和運動遲滯、抑郁等。精神癥狀通常出現(xiàn)在癲癇發(fā)作、意識改變等之前，甚至可能是疾病過程中的唯一癥狀，且部分基層醫(yī)生對這一疾病沒有充分的認知或是受限于檢查手段，大部分患者極易誤診為功能性精神行為異常、精神分裂癥、抑郁癥等[14]。

3.2 認知障礙 急性期由于癥狀較重，認知功能的評估通常是在恢復(fù)期進行的，由此可能導(dǎo)致一定的偏差，抗NMDAR腦炎急性期認知障礙以記憶力受損為主，而慢性期則以執(zhí)行功能障礙為主[15]，語言功能、行為改變亦比較突出[16]，注意力、視覺空間處理和社會認知也受到不同程度的影響。

3.3 癲癇發(fā)作 癲癇發(fā)作通常出現(xiàn)在腦炎的急性期，這也是促使患者就診的主要原因。癲癇發(fā)作類型多樣，可表現(xiàn)為部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、甚至是癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇發(fā)作常導(dǎo)致患者需長時間呼吸支持，影響意識水平，急性期癇性發(fā)作被認為是腦炎的癥狀，慢性期的癲癇發(fā)作被稱為自身免疫性癲癇，通常認為是繼發(fā)于最初的炎癥導(dǎo)致的腦損傷。自主神經(jīng)功能障礙：常見的有心動過速、尿便障礙、呼吸急促、出汗或高血壓，瞳孔改變、中樞性呼吸暫停等。自主神經(jīng)功能障礙往往使病情變得復(fù)雜，存在自主神經(jīng)功能障礙的患者更易發(fā)生癲癇，預(yù)后更差[17]。

3.4 特殊癥狀 部分患者可出現(xiàn)睡眠障礙，在此病中尤為常見[18]，可表現(xiàn)為失眠，睡眠片段化，異態(tài)睡眠等。急性期因不如癲癇發(fā)作、意識障礙等危及生命，臨床醫(yī)生通常關(guān)注較少，但在疾病的康復(fù)階段，往往嚴重影響患者的生活質(zhì)量。除以上常見癥狀外，也有患者表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)[19]，甚至有患者以聽力下降[20]，眼肌麻痹等非常見癥狀為首發(fā)癥狀。

腦炎的不同時期所出現(xiàn)的臨床癥狀有所不同，前驅(qū)期通常以非特異性的病毒感染癥狀如發(fā)熱、乏力為主，急性期(1～2周)通常以精神行為異常為主要表現(xiàn)，這一時期常伴有癲癇發(fā)作，數(shù)周到數(shù)月后急性癥狀大多恢復(fù)，可遺留運動障礙、癲癇發(fā)作等，而睡眠障礙，認知功能缺損癥狀可持續(xù)數(shù)年[21]。

4 抗NMDAR腦炎與畸胎瘤

畸胎瘤是常見的抗NMDAR腦炎觸發(fā)器之一，在抗NMDAR腦炎患者里，20%～40%發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中90%為卵巢畸胎瘤。畸胎瘤細胞中含有表達NR2受體的神經(jīng)組織成分，機體產(chǎn)生針對性抗體，抗體附著在杏仁核和海馬體的神經(jīng)細胞上，因此致病。幾乎所有抗NMDAR腦炎患者的畸胎瘤中都存在神經(jīng)組織(96%)，而在無抗NMDAR腦炎患者的畸胎瘤中只有38%含有神經(jīng)組織[22]。對于懷疑該病的女性患者應(yīng)常規(guī)進行腫瘤篩查，通常經(jīng)陰道超聲可作為首選，超聲具有快速、方便、成本低等優(yōu)點，可發(fā)現(xiàn)大部分畸胎瘤，但敏感性和特異性較CT和MRI差，MRI壓脂序列對于畸胎瘤中的脂肪組織具有較高的敏感性。盡管如此，仍有部分患者術(shù)后或行腹腔鏡檢查方能發(fā)現(xiàn)隱匿性畸胎瘤。

5 輔助檢查

5.1 CSF CSF白細胞可輕度增加，糖、氯可輕度增加或正常，蛋白可輕度增加，45.4%的患者有鞘內(nèi)寡克隆帶[23]，寡克隆帶的存在意義目前未明?？偟膩碚f，CSF表現(xiàn)類似病毒感染，但無特異性。

5.2 抗體檢測 診斷NMDAR腦炎必要條件就是血清和(或)CSF抗體陽性，其中以CSF抗體陽性意義大于血清抗體。目前抗體檢測方法主要有：內(nèi)部免疫化學(xué)(IHC)，基于細胞的以細胞為檢測基質(zhì)檢測法(CBA)和以組織切片為檢測基質(zhì)檢測法(TBA)，推薦以TBA法作為檢測方法。

5.3 影像學(xué)檢查 常規(guī)MRI可表現(xiàn)為長T1，長T2的不對稱性病灶，F(xiàn)lair呈高信號，DWI可呈高信號，可有強化或不強化，病變可累及額葉、顳葉、海馬、頂葉，范圍廣泛且不固定，皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、深部灰質(zhì)核團均可受累，MRI陰性并不能除外此病。PET-CT陽性率較高，可表現(xiàn)為糖代謝增高或減低[24]；近些年功能MRI(fMRI)被用于相關(guān)腦炎的研究，靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患者雙側(cè)扣帶回后回、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)低頻振幅(ALFF)值降低，左側(cè)扣帶回與右楔之間、右側(cè)扣帶回與左楔之間的功能連接(FC)強度增加，且均與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)記憶評分呈正相關(guān)[25]；患者的腦血流灌注也發(fā)生了改變，有可能對疾病的早期診斷、預(yù)后等存在提示意義[26]；對腦體積的定量分析顯示,64%的患者出現(xiàn)腦萎縮，而其中以顳葉萎縮最常見[27]。影像學(xué)的改變和疾病的嚴重程度、預(yù)后等不存在明顯的相關(guān)性，MRI陰性的患者可能臨床表現(xiàn)較重，而多病灶的影像學(xué)改變可能僅表現(xiàn)為輕微的臨床癥狀。這一特點與常規(guī)細菌、病毒等所導(dǎo)致的腦炎有所區(qū)別。

5.4 EEG 幾乎所有患者均可出現(xiàn)EEG的異常改變，主要表現(xiàn)為廣泛性的慢波，以顳葉為主，慢波程度輕度至中等左右，部分患者可出現(xiàn)背景α節(jié)律解體，甚至可監(jiān)測到臨床下電發(fā)作。但是EEG改變的嚴重程度和臨床病情似乎并不匹配[28]?？筃MDAR腦炎較為特征性的EEG改變表現(xiàn)為δ刷狀波，δ刷的出現(xiàn)通常預(yù)示著患者病情更重，病程更長。δ刷雖然為特征性的表現(xiàn)，但其出現(xiàn)率并不高。EEG檢查可與某些疾病如克雅氏病(EEG出現(xiàn)三相波)相鑒別，EEG檢測也利于發(fā)現(xiàn)某些電持續(xù)狀態(tài)或臨床下電發(fā)作。

6 診斷及治療

目前診斷抗NMDAR腦炎主要根據(jù)臨床癥狀、CSF和(或)血清抗體陽性，結(jié)合EEG及影像學(xué)檢查即可診斷。診斷標準可參考2016年發(fā)表的診斷指南[29]。值得注意的是，由于抗體檢測的滯后性，臨床不應(yīng)過分依賴抗體結(jié)果，以免延誤治療。治療主要針對免疫功能進行免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制，同時給予對癥支持治療。治療過程中實行個體化治療。

6.1 免疫治療 免疫治療是抗NMDAR腦炎治療核心，包括一線免疫治療及二線免疫治療。一線免疫治療包括靜脈注射糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法[30]。具體用法用量及常見不良反應(yīng)如下(表1)。糖皮質(zhì)激素通常作為首選治療，提倡緩慢減量，減量過程中注意病情有無復(fù)發(fā)或加重，若病情反復(fù)，則應(yīng)恢復(fù)減量前的劑量或重新沖擊治療。輕癥患者可直接口服糖皮質(zhì)激素，但仍推薦急性期小劑量靜脈治療。免疫球蛋白相對來說不良反應(yīng)較小，缺點是價格昂貴，推薦足劑量足療程使用。血漿置換可有效降低血清抗體滴度，可能有利于患者的恢復(fù)。由于血漿置換會清除丙種球蛋白,因此不推薦丙種球蛋白之后續(xù)接血漿置換。免疫吸附可選擇性的從血漿中除去目標抗體，目前已有研究[31]將其應(yīng)用于血漿置換、糖皮質(zhì)激素沖擊反應(yīng)欠佳的難治性抗NMDAR腦炎，可明顯改善患者臨床癥狀，但其有效性及安全性仍需進一步大樣本評估。

表1 抗NMDAR腦炎一線免疫治療藥物名稱用法用量不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素1 g/d 靜脈滴注 3～5 d隨后劑量每3 d減半減至60 mg或視病情長期口服維持過度興奮、失眠、應(yīng)激性潰瘍、庫欣綜合征、血糖血壓升高、痤瘡、白內(nèi)障、感染和骨質(zhì)疏松等免疫球蛋白0.4 g/(kg·d) 連續(xù)5 d可與激素進行橋接治療過敏反應(yīng)、腎功能衰竭、血栓栓塞事件、溶血性貧血、無菌性腦膜炎等 血漿置換每個周期5～7次,每個周期間隔 10～14 d低血壓、電解質(zhì)失衡、感染、出血、血栓形成、氣胸等免疫吸附同血漿置換,待進一步臨床實驗低血壓、心律失常、感染、惡心、嘔吐等

二線免疫治療主要用于一線免疫治療效果欠佳或存在禁忌證以及復(fù)發(fā)的患者，主要以免疫抑制為主，包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯(表2)。二線免疫治療藥物不良反應(yīng)較多，但對于一線免疫治療反應(yīng)欠佳或失敗的重癥抗NMDAR腦炎的患者通常能起到很好的作用。對于何時啟動二線治療的時機目前仍無定論，經(jīng)驗認為在足劑量一線免疫治療10～14 d后若癥狀無明顯改善，可考慮給予二線藥物治療。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，通過消耗漿細胞起到治療作用，是目前唯一被批準用于AE的蛋白酶體抑制劑，多項研究已證實硼替佐米在抗NMDAR腦炎中的作用，在一線及二線治療失敗后使用硼替佐米仍可取得較好的治療效果[32-34]。

表2 抗NMDAR腦炎二線免疫治療藥物名稱用法用量不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺每月靜脈注射500～800 mg /m2至癥狀改善或口服 1～2 mg/(kg·d)持續(xù) 3～6 m出血性膀胱炎、脫發(fā)、白血病、肺纖維化、胃腸道癥狀、黏膜炎、卵巢衰竭、感染等硫唑嘌呤初始劑量: 1.5 mg/(kg·d) 目標劑量: 2.5～ 3 mg/(kg·d)胃腸道癥狀、超過敏反應(yīng)、脫發(fā)、疲勞、淋巴細胞減少、肝毒性、機會性感染等利妥昔單抗靜脈注射 1000 mg/周,持續(xù) 2周或 375 mg/m2 持續(xù) 4周感染、中性粒/白細胞減少、血管性水腫、皮疹、周圍神經(jīng)病、頭痛、失眠、低磷酸鹽血癥等嗎替麥考酚酯起始劑量 500 mg×2次/d,1 周后加量至1000 mg×2次/d厭食、腹瀉、食管炎、胃腸道出血、干咳、呼吸困難、偶見血小板減少、巨細胞病毒感染硼替佐米1.3 mg/m2 第1、4、14和25 d 皮下注射惡心、嘔吐、口腔黏膜炎、腹痛、貧血、發(fā)熱、乏力、體重降低、腎功能損害等

6.3 合并畸胎瘤的治療 腦炎合并畸胎瘤的患者，不管是否處于急性期，建立馬上手術(shù)治療[38]。但部分患者切除畸胎瘤后癥狀未見改善，切除卵巢后方有改善，說明可能存在常規(guī)檢查未能發(fā)現(xiàn)的腫瘤，對于這部分患者如果切除腫瘤后癥狀仍持續(xù)不緩解，可權(quán)衡下行卵巢切除。由于大多數(shù)患者需接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制以及手術(shù)治療，因此如何保留生育能力也成為一大難題。對于育齡期女性通常只切除患側(cè)附件從而保留生育能力。對于接受免疫治療及手術(shù)治療的患者，如患者有需求，可通過成熟卵母細胞冷凍、卵巢組織冷凍、胚胎冷凍等技術(shù)予以保存生育能力[39]。

6.4 特殊治療 抗NMDAR腦炎是一類自身免疫性疾病，那是否存在針對特異性GluN1抗體的單抗體免疫療法這一觀點引起思考。目前相關(guān)研究熱點主要集中于此類藥物如何通過血-腦屏障，是否可抵消或抑制抗NMDAR自身抗體導(dǎo)致的一系列臨床癥狀?？紤]NMDAR在神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛分布，此類藥物是否會影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能仍不明確。諸多問題等待進一步的深入研究。

7 總結(jié)與展望

目前抗NMDAR腦炎已成為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一，對于急性/亞急性起病的不明原因的癲癇發(fā)作，精神行為異常，認知功能障礙等應(yīng)考慮此病的可能，行抗體檢測、影像學(xué)、EEG等檢查有助于與其他疾病的鑒別。目前診斷主要依賴于抗體檢測，但受限于抗體檢查的時效性及普及性，過度依賴于抗體結(jié)果將會延誤疾病的治療。最新的國際指南提出在懷疑抗NMDAR腦炎時，如果符合診斷標準，可不拘泥于抗體檢測即給予免疫治療，避免延誤病情，同時常規(guī)進行腫瘤和病毒性腦炎的篩查?？筃MDAR腦炎的診斷、治療等已趨于成熟，但仍有許多未解之謎等待進一步探索。

抗NMDAR腦炎是一種自身免疫性疾病，部分繼發(fā)于單純皰疹病毒感染，部分可發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，對于這兩種常見誘因所致的抗NMDAR腦炎的異質(zhì)性目前仍無大樣本研究，不同誘因之間的進一步研究將有助于深入挖掘其致病機制。對于單純皰疹病毒腦炎的患者是否預(yù)防性的使用免疫治療以預(yù)防性治療是否有效目前任無定論?；チ鍪菋D科常見腫瘤之一，無臨床癥狀的畸胎瘤患者是否給予手術(shù)治療以及免疫治療，如給予手術(shù)治療是否存在過度治療的風(fēng)險也是必須考慮的因素之一。對于一線免疫治療的治療時長目前更多依賴于醫(yī)生的個人經(jīng)驗，一線治療失敗的患者何時更換為二線治療仍無定論，對于復(fù)發(fā)患者的治療仍無更多的臨床數(shù)據(jù)支持。大部分患者經(jīng)治療后均能好轉(zhuǎn)，也有部分患者發(fā)展成為難治性腦炎，且影像學(xué)、抗體滴度水平和臨床癥狀通常不匹配，對于難治性腦炎的相關(guān)危險因素及預(yù)警目前仍沒有統(tǒng)一的定論，若能早期預(yù)測和干預(yù)疾病的進展，必將大大降低此病的死亡率。