于旭紅，金海蓉，李巍，徐巧玲

中國人民解放軍第三○五醫(yī)院，a 藥局,b 心內(nèi)科，北京 100017

抗菌藥物超敏反應(yīng)主要發(fā)生在青霉素和頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類藥物，然而隨著非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用量增加，其超敏反應(yīng)發(fā)生率也在增加[1-2]。喹諾酮類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類以及林可霉素類藥物被廣泛使用于住院和門診患者的感染性疾病中，這些藥物的超敏反應(yīng)在臨床中應(yīng)引起足夠的重視，尤其是氨基糖苷類、林可霉素類過敏反應(yīng)報道相對較少這兩類藥物。我們通過Pubmed、Up to date、FDA等網(wǎng)站檢索近2012—2021年，喹諾酮類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類、克林霉素等藥物超敏反應(yīng)的相關(guān)文獻，本文旨在綜述非β-內(nèi)酰胺類藥物超敏反應(yīng)特點，為臨床安全合理選用抗菌藥物提供幫助。

1 喹諾酮類抗菌藥物

1.1 速發(fā)型反應(yīng) 喹諾酮類也可引起致命性速發(fā)型過敏反應(yīng)，且全身性過敏反應(yīng)發(fā)生率與β-內(nèi)酰胺類藥物相近。喹諾酮類藥物最常見的速發(fā)型反應(yīng)癥狀：皮疹、蕁麻疹、惡心/嘔吐、腫脹、瘙癢和過敏[3]。喹諾酮誘導(dǎo)的速發(fā)型過敏包括：過敏反應(yīng)(62.5%～64.3%)，蕁麻疹(30.4%～35.7%)和血管性水腫(7.1%)[1]。在首次接觸喹諾酮即發(fā)生過敏反應(yīng)立即停藥，癥狀提示全身性過敏反應(yīng)時，應(yīng)給予腎上腺素、靜脈補液復(fù)蘇以及使用抗組胺藥等。對1種喹諾酮類藥物有速發(fā)型過敏反應(yīng)的患者，建議避免使用該類藥物。

1.2 遲發(fā)型反應(yīng) 各種喹諾酮類藥物均可引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)，但是使用1種喹諾酮類藥物后出現(xiàn)皮疹，不一定預(yù)示其他喹諾酮類也引起遲發(fā)皮疹。遲發(fā)皮疹具有自限性包括：蕁麻疹、血管性水腫、固定性藥疹或斑丘疹等[4]。喹諾酮類藥物是引起嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀即藥物超敏反應(yīng)(DRESS)的第三大常用抗菌藥物[5]。喹諾酮類遲發(fā)型過敏反應(yīng)還包括：史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、對稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹、白細(xì)胞破碎性血管炎等[6]。遲發(fā)型超敏反應(yīng)發(fā)生時應(yīng)停用誘發(fā)反應(yīng)的藥物，啟動替代治療和支持性治療(根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度制定相應(yīng)的治療方案：抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、補液等)。

2 糖肽類抗菌藥物

2.1 速發(fā)型反應(yīng) 萬古霉素給藥后的全身性過敏反應(yīng)較罕見，其癥狀包括：蕁麻疹、血管性水腫、全身性瘙癢、心動過速、低血壓、惡心嘔吐和頭暈?zāi)垦7]。在兒童和成人人群中需要區(qū)分的是“萬古霉素輸注反應(yīng)”，是一種與輸注速率有關(guān)的輸注反應(yīng)而不屬于過敏反應(yīng)，其不涉及藥物特異性抗體與變態(tài)反應(yīng)不同，常發(fā)生在萬古霉素首次給藥時，是由輸注速率依賴性的直接肥大細(xì)胞脫顆粒介導(dǎo)，導(dǎo)致血漿組胺水平升高，并出現(xiàn)皮膚發(fā)紅、瘙癢和(或)紅斑皮疹的癥狀，常發(fā)生在面部、頸部和上半身,伴血管性水腫、胸痛、呼吸困難、支氣管痙攣和低血壓[8-10]。臨床表現(xiàn)區(qū)分全身性過敏反應(yīng)與重度萬古霉素潮紅綜合征有一定困難，也有報道口服萬古霉素和腹腔注射萬古霉素也會發(fā)生上述癥狀[11]。如果懷疑全身性過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注萬古霉素，醫(yī)生判定后必要的情況下給予腎上腺素治療。

2.2 遲發(fā)型反應(yīng) 皮疹是萬古霉素最常見的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)并不常見，大約占遲發(fā)型超敏反應(yīng)的3.5%[8]。相關(guān)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)主要是伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的全身癥狀，即藥物超敏反應(yīng)綜合征，通常發(fā)生在使用萬古霉素3周左右，也有從12 d到4周不等,往往會伴隨腎臟損傷的發(fā)生[5，12]。萬古霉素誘導(dǎo)線性IgA大皰性皮膚病，大約發(fā)生在用藥后7～10 d，老年男性發(fā)生率高于女性[13-14]。史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥中位發(fā)病時間大約是開始使用萬古霉素后9 d[12]。遲發(fā)型超敏反應(yīng)還包括：急性間質(zhì)性腎炎、固定性藥疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、藥物熱等[5,8,12]，特別是對于腎臟功能受損的患者，即使在給予萬古霉素最后1次劑量幾周后也可能發(fā)生上述遲發(fā)反應(yīng)?？诜f古霉素也可以引起斑丘疹等遲發(fā)的超敏反應(yīng)[15]。

3 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物

與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、磺胺類抗菌藥物相比，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引起的過敏較少見,美國的一項研究提示大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)的過敏反應(yīng)患病率為每10 000名患者發(fā)生3.8例，其中紅霉素占大多數(shù)。自我報告的大環(huán)內(nèi)酯類藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生在門診[16]。急性蕁麻疹是大環(huán)內(nèi)酯類藥物最常見藥物超敏反應(yīng)，其次是蕁麻疹/血管性水腫[17]。任何大環(huán)內(nèi)酯類藥物都有可能引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，但發(fā)生率非常低，最常見的遲發(fā)反應(yīng)是斑丘疹或皮疹[17]。更嚴(yán)重的遲發(fā)型反應(yīng)包括：全身性過敏反應(yīng)、史蒂文斯-約翰遜綜合征、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀、假膜性結(jié)腸炎、大皰性皮膚反應(yīng)以及重癥肌無力加劇[18-20]。對1種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物產(chǎn)生超敏反應(yīng)的患者可以耐受其他大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物之間幾乎沒有交叉過敏反應(yīng)。1項研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素引起的超敏反應(yīng)包括：蕁麻疹(62%)、血管性水腫(18%)和斑丘疹(19%)[21]。HlA-A*02:07等位基因與中國漢族人群克拉霉素皮膚不良反應(yīng)相關(guān)，可能是遺傳危險因素[22]。

4 四環(huán)素類抗菌藥物

4.1 速發(fā)型反應(yīng) 雖然四環(huán)素類藥物速發(fā)過敏不常見，但米諾環(huán)素、四環(huán)素和多西環(huán)素的過敏反應(yīng)已被報道，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在藥物攝入后1 h內(nèi)，包括蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難、氣喘、心動過速和(或)低血壓[23]。

4.2 遲發(fā)型反應(yīng) 四環(huán)素遲發(fā)型超敏反應(yīng)大多數(shù)是非免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的，米諾環(huán)素較其他四環(huán)素類抗菌藥物引起的超敏反應(yīng)要多，包括：藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀的藥物性超敏反應(yīng)綜合征、血清病樣反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、中毒性表皮壞死松解癥等。米諾環(huán)素是唯一引起藥物性狼瘡的四環(huán)素類抗菌藥物。發(fā)熱是四環(huán)素類超敏反應(yīng)的顯著癥狀，少部分病例中可伴非蕁麻疹性皮疹或其他器官受累。如果患者對某種四環(huán)素類過敏，則應(yīng)考慮其對所有這類藥物都可能過敏以及光敏反應(yīng)，日光暴露部位癥狀輕則出現(xiàn)紅疹，重則出現(xiàn)水皰[24]。在四環(huán)素中，米諾環(huán)素的藥物性超敏反應(yīng)綜合征風(fēng)險最高，除肝臟和腎臟受累外，還可以表現(xiàn)為肺炎和心肌炎[25]。米諾環(huán)素誘導(dǎo)的藥物性超敏反應(yīng)綜合征可能有一個長期緩慢的過程，尤其是深色皮膚的患者[26]。

5 氨基糖苷類抗菌藥物

氨基糖苷類在臨床上廣泛使用很少引起過敏，僅在慶大霉素、新霉素局部用藥時可能引起變應(yīng)性接觸性皮炎[27]。在所有類型的超敏反應(yīng)中，氨基糖苷類抗菌藥物間交叉過敏反應(yīng)較廣泛，對1種氨基糖苷抗菌藥物過敏的患者應(yīng)避免使用這一類藥物。雖然沒有明確證據(jù)表明IgE介導(dǎo)的氨基糖苷類有速發(fā)型過敏反應(yīng)，但也有一些患者在靜脈注射氨基糖苷類后立即出現(xiàn)全身皮疹[28]。2例吸入妥布霉素的患者，曾在靜脈注射妥布霉素后發(fā)生廣泛性蕁麻疹反應(yīng)，停用后皮疹消失，但隨后吸入妥布霉素時立即復(fù)發(fā)。另1例發(fā)熱患者，在反復(fù)吸入妥布霉素后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多和嚴(yán)重的持續(xù)性支氣管痙攣，該患者在隨后靜脈注射妥布霉素時也有類似的癥狀。有研究報道1例患者在骨水泥中接觸慶大霉素，再次靜脈注射慶大霉素幾分鐘后出現(xiàn)低血壓、全身紅斑和血管性水腫[29]。

6 林克霉素類抗菌藥物

克林霉素屬于林可霉素類抗菌藥物，常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)。在接受克林霉素治療的患者中，多達(dá)10%出現(xiàn)了皮膚斑丘疹和瘙癢。不常見的過敏反應(yīng)有：藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、多形紅斑、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身性癥狀的藥疹以及蕁麻疹。遲發(fā)性斑丘疹，通常發(fā)生在用藥物后7～10 d[30]，各種病例中報告了克林霉素所致斑丘疹性皮疹[31-33]。IgE介導(dǎo)的克林霉素過敏反應(yīng)在文獻中很少見[34]。其他過敏反應(yīng)包括：固定性藥物疹、藥物超敏反應(yīng)綜合征、對稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹、急性全身性發(fā)疹性膿皰病等[35-36]。急性全身性發(fā)疹性膿皰病大多是藥物誘導(dǎo)的，通常與抗菌藥物如β-內(nèi)酰胺類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物有關(guān)。以往報道的急性全身性發(fā)疹性膿皰病與自身免疫性和炎癥性疾病、惡性腫瘤、或藥物誘導(dǎo)相關(guān)，很少與克林霉素相關(guān)。但最近的文獻中，克林霉素的病例報告越來越多[35-36]。

7 小結(jié)

全身性過敏反應(yīng)是一種起病迅速并可致死的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其相比兒童或青少年，成人更常發(fā)生全身性過敏反應(yīng)[37]。臨床對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷、交叉反應(yīng)等問題一直以來高度重視，但是對其他發(fā)生率低的抗菌藥物的超敏反應(yīng)認(rèn)識和判定還存在不足。作為臨床藥師應(yīng)做好兩方面工作：一是加強β-內(nèi)酰胺抗菌藥物以外其他抗菌藥物超敏反應(yīng)的宣傳，改善臨床醫(yī)護人員對本文所述這些抗菌藥物的超敏反應(yīng)認(rèn)識現(xiàn)狀，保證抗感染治療方案安全合理；協(xié)助臨床做好可疑藥物的識別：建立一個開始用藥和停藥的時間表、記錄癥狀的出現(xiàn)和消退、重點記錄發(fā)熱或相關(guān)實驗室異常。協(xié)助臨床做好易發(fā)生超敏反應(yīng)但又必須使用的抗菌藥物的分級激發(fā)試驗、脫敏治療等工作。二是做好患者的安全用藥管理工作。分析患者藥物過敏反應(yīng)原因，包括基因或代謝異常、頻繁和反復(fù)藥物暴露以及與免疫功能障礙相關(guān)的某些疾病狀態(tài)等。加強患者用藥教育，并給患者列安全用藥清單，包括致敏藥物以及可能存在交叉反應(yīng)的藥物的通用名和商品名，讓其避免使用那些藥物，為老年患者制作隨身攜帶的藥物過敏信息聯(lián)絡(luò)卡。