尹巧香，徐珊，張偉，靳英，段景琪，曹艷杰

空軍特色醫(yī)學(xué)中心(原空軍總醫(yī)院)老年醫(yī)學(xué)科，北京 100142

急性心力衰竭(AHF)是65歲以上老年人住院的主要原因之一，且6個(gè)月內(nèi)再住院率約為50%，5年病死率高達(dá)60%[1]。老年AHF患者預(yù)后較差，與老年患者合并癥多，如合并慢性腎功能不全或慢性肺病相關(guān)[2]。大多數(shù)AHF患者住院是由于液體潴留肺淤血嚴(yán)重而出現(xiàn)的呼吸困難等癥狀，而袢利尿劑通常是改善充血癥狀的首選用藥。然而，服用袢利尿劑有其不良反應(yīng)。除電解質(zhì)紊亂外，更困擾醫(yī)生的是利尿劑抵抗和腎功能惡化(WRF)[3]。托伐普坦是一種選擇性血管升壓素V2受體拮抗劑，促進(jìn)腎臟自由水地排泄而不導(dǎo)致低鈉血癥，不激活神經(jīng)-體液反應(yīng)而不改變腎血流動(dòng)力學(xué)[4]。治療時(shí)間的早晚直接影響心力衰竭患者的預(yù)后[5]。研究表明，早期口服托伐普坦可改善急性心力衰竭患者的癥狀和體征，且無(wú)嚴(yán)重事件發(fā)生[6]。然而，目前少有研究評(píng)估老年AHF患者早期應(yīng)用托伐普坦的有效性和安全性，特別是老年AHF患者普遍合并慢性腎功能不全(CKD)的情況下。因此，本研究旨在評(píng)估早期使用托伐普坦治療對(duì)伴有慢性腎功能不全的老年AHF患者的有效性和安全性，明確早期使用托伐普坦是否能有效保護(hù)患者的腎功能。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年7月至2021年7月住空軍特色醫(yī)學(xué)中心(原空軍總醫(yī)院)的102例AHF合并CKD的老年患者資料,并且在住院期間使用托伐普坦超過(guò)2 d。其中，男80例，女22例；年齡(84.6±7.4)歲；根據(jù)使用托伐普坦治療時(shí)間的早晚分為住院6 h內(nèi)使用托伐普坦(治療組，49例)，和住院48 h后使用托伐普坦(對(duì)照組，53例)。2組患者的年齡、性別、體重指數(shù)及共患疾病如高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)AHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]，AHF診斷至少包含以下2種臨床體征：呼吸困難、端坐呼吸、肺部濕性啰音、下肢水腫或頸靜脈擴(kuò)張；(3)腎功能不全采用改良簡(jiǎn)化MDRD方程的估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的評(píng)估公式[7]，腎功能不全被定義為eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受血液透析和腹膜透析的患者；低血容量；高鈉血癥(血清鈉>145 mmol/L)；急性冠脈綜合征及任何生命支持治療的患者。

1.3 治療方法 根據(jù)心力衰竭治療指南，2組患者均進(jìn)行了規(guī)范化治療，包括使用袢利尿劑(呋塞米或者托拉塞米)、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑等。使用托伐普坦的初始劑量通常為3.75 mg/d 或7.5 mg/d，由主管醫(yī)生綜合患者臨床癥狀和生化指標(biāo)增減利尿劑。

1.4 觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)是2組患者住院期間WRF的發(fā)生率、全因死亡率和住院時(shí)間。觀察的次要終點(diǎn)是使用托伐普坦治療1周后體重的變化以及使用托伐普坦的劑量。此外，還比較了2組患者使用托伐普坦治療1周后的每日平均尿量、血壓、血清鈉、B型鈉尿肽(BNP)、血肌酐(SCr)等。WRF被定義為SCr在初次檢測(cè)的水平上增加超過(guò)26.5 μmol/L或SCr在初次檢測(cè)的基線(xiàn)水平上增加超過(guò)25%[1]。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線(xiàn)資料 2組患者均使用袢利尿劑(呋塞米或者托拉塞米)，平均劑量是20～40 mg/d；將近一半的患者使用醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯20 mg/d；78%的患者使用ACEI或者ARB藥物。2組患者在心力衰竭的藥物治療方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組42例(85.71%)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA) Ⅲ、NYHA Ⅳ級(jí)，對(duì)照組39例(73.58%)NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ級(jí)，2組患者心功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 托伐普坦治療1周后臨床結(jié)果 2組患者均達(dá)到體重減輕、尿量增加的臨床效果。與對(duì)照組比較，治療組體重明顯減輕[(3.31±1.80)kg，(2.46±1.92)kg，t=-2.302,P=0.023]，尿量明顯增加[(2 965.00±1 022.00)mL/d，(2 428.20±1 078.00)mL/d，t=-2.576,P=0.012]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。2組患者血壓、血清鈉、 BNP、SCr等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 老年AHF合并CKD患者使用托伐普坦治療1周后臨床情況

2.3 使用托伐普坦治療的主要臨床終點(diǎn) 與對(duì)照組比較，治療組WRF發(fā)生率顯著減少[2例(4.08%)，14例(26.42%)，χ2=9.602,P=0.002];全因死亡率顯著減少[4例(8.16%)，12例(22.64%)，χ2=4.035,P=0.045]。見(jiàn)表2。

表2 老年AHF合并CKD患者使用托伐普坦治療主要臨床終點(diǎn)

3 討論

本研究結(jié)果表明，早期使用托伐普坦治療可減少伴有慢性腎功能不全的老年AHF患者WRF的發(fā)生率，從而有效保護(hù)腎功能，降低全因死亡率。與有關(guān)研究結(jié)果一致[8-9]。雖然托伐普坦良好利尿作用的病理生理機(jī)制推測(cè)可能是由于泮利尿劑和托伐普坦在利尿機(jī)制上的不同。首先，研究表明泮利尿劑可出現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性的利尿劑抵抗[10]；長(zhǎng)期服用泮利尿劑的患者，其有效性隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸減弱；第二，泮利尿劑必須與血漿白蛋白結(jié)合并輸送到腎臟近端小管以發(fā)揮利尿作用，老年AHF患者常見(jiàn)的低白蛋白血癥可能導(dǎo)致泮利尿劑的利尿反應(yīng)不良。第三，通過(guò)有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泮利尿劑進(jìn)入腔內(nèi)是它們發(fā)揮作用所必需的，然而轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可被內(nèi)源性有機(jī)陰離子所抑制。與呋塞米相比，托伐普坦通過(guò)抑制精氨酸加壓素對(duì)血管升壓素-2受體的激活，阻斷V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收，可能是腎功能受損的AHF患者服用托伐普坦后利尿反應(yīng)改善的原因之一。

然而，一個(gè)需要進(jìn)一步考慮的問(wèn)題是，臨床治療老年心力衰竭患者困難可能與老年人特有的臨床特征相關(guān)。以往的研究報(bào)道，老年患者更容易罹患慢性腎病、貧血、心房顫動(dòng)和阻塞性肺病等[2]。此外，由于合并腎功能不全、認(rèn)知功能障礙等導(dǎo)致的藥物依從性不良，可能與指南推薦的β-受體拮抗劑、ACEI或ARB藥物、他汀類(lèi)藥物用量不足有關(guān)[11]。這些因素可能增加患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)或延長(zhǎng)住院時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)，患者入院后早期使用托伐普坦，并與常規(guī)的泮利尿劑相結(jié)合，可以相對(duì)縮短患者住院時(shí)間。

本研究發(fā)現(xiàn)，老年AHF患者早期使用托伐普坦不會(huì)引起電解質(zhì)異常、低血壓，也不會(huì)增加WRF發(fā)生率，即使在合并慢性腎功能不全的情況下。在本研究中，WRF的發(fā)生率在研究組和對(duì)照組患者中分別為4.08%和26.42%。有研究[12]顯示，在90歲高齡患者中使用托伐普坦是安全有效的。早期使用托伐普坦降低WRF發(fā)生率的可能原因：首先，在本研究中，使用低劑量(平均7.5 mg)和短時(shí)間(平均7 d)的托伐普坦可能對(duì)腎功能沒(méi)有影響。先前的研究表明，較高劑量的泮利尿劑增加了利尿劑抵抗[9-11]。因此，早期聯(lián)合托伐普坦和泮利尿劑意味著泮利尿劑的量不需要增加。其次，最近提出腎淤血是WRF發(fā)展的主要決定因素，并提出腎灌注受損理論[13]。在治療急性心力衰竭的過(guò)程中，使靜脈淤血盡快消除而不發(fā)生血管內(nèi)脫水是預(yù)防WRF的關(guān)鍵。理想情況下，托伐普坦同時(shí)減少細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)液體，以排除游離水。因此，它在保持血管體積的同時(shí)去除游離水，通過(guò)減少血管內(nèi)脫水和過(guò)度低血壓的發(fā)生來(lái)最小化WRF的發(fā)展。

綜上所述，早期使用托伐普坦治療老年急性心力衰竭患者是安全有效的，即使在合并慢性腎功能不全的情況下，也能顯著減少患者腎功能惡化發(fā)生率，降低全因死亡。